УДК 616-007.74
DOI 10.64831/2619-0001.2021.4.167680
Н.А. Харитонова, к.м.н., М.А. Басаргина, к.м.н., М.Д. Митиш, д.м.н., О.П. Жарова, М.Ю. Кокина
ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения РФ, г. Москва, Россия
РЕЗЮМЕ. Синдром Костелло — редкое генетическое заболевание, относящееся к группе RAS-патий, в основе которых лежит нарушение внутриклеточного проведения сигнала с поверхности клетки в ядро по пути RAS / MAPK. Развитие патологии связано с наличием специфических мутаций гена HRAS, расположенного на коротком плече 11-й хромосомы (11p15.5). Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу, но примерно в 30% случаев повреждение носит спонтанный характер. Несмотря на крайнюю редкость патологии, выявлена связь между генотипом и фенотипом. В статье описаны особенности клинической картины, молекулярно-генетической диагностики, течения и прогноза данного заболевания.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: НОВОРОЖДЕННЫЙ, СИНДРОМ КОСТЕЛЛО, RAS-ПАТИИ, НАРУШЕНИЯ РИТМА СЕРДЦА
ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ: Харитонова Н.А., Басаргина М.А., Митиш М.Д. и соавторы. Синдром Костелло в практике неонатолога. Клинический случай. Медицинский оппонент 2021; 4 (16): 76—80.
UDC 616-007.74
Costello Syndrome in the Practice of a Neonatologist. A Clinical Case
National Medical Research Center for Children’s Health of Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
SUMMARY. Costello syndrome is a rare genetic disease belonging to the group of RASopathies, which are based on the violation of intracellular signal transduction from the cell surface to the nucleus along the RAS/MAPK pathway. The development of the disease is associated with the presence of specific mutations in the HRAS gene located on the short arm of chromosome 11 (11p15.5). It is autosomal disorder, but in about 30% of cases the damage is spontaneous. Despite the extreme rarity of the pathology, a relationship between genotype and phenotype has been revealed. The article describes the features of the clinical picture, molecular genetic diagnosis, course and prognosis of this disease.
KEYWORDS: NEWBORN, COSTELLO SYNDROME, RASOPATHY, ARRHYTHMIAS
FOR CITATION: Kharitonova N.A., Basargina M.A., Mitish M.D. et al. Costello syndrome in the practice of a neonatologist. A clinical case. Meditsinskiiy opponent = Medical Opponent 2021; 4 (16): 76—80.
RAS-патии (retrovirus associated DNA sequences) — группа наследственных генетических синдромов, в основе которых лежит нарушение внутриклеточного проведения пролиферативного сигнала с поверхности клетки через цитоплазму в ядро по пути RAS/MAPK (mitogen-activated protein kinase; митоген-активируемая протеинкиназа) [1, 2]. Этот механизм имеет решающее значение в развитии как самой клетки, так и организма в целом [2], поскольку к его функциям относится регуляция клеточного цикла, включающая дифференцировку, транскрипцию, пролиферацию, подвижность и апоптоз клетки. В связи с чем нарушение данного пути приводит к мультисистемным поражениям [2, 3].
К RAS-патиям относят синдром Костелло, нейрофиброматоз 1-го типа, синдром Нунан в том числе со множественными лентиго (ранее — синдром LEOPARD), Нунан-подобный синдром с потерей анагена, кардиофасциально-кожный синдром, синдром капиллярной и артериовенозной мальформации (синдром CM-AVM), синдром Легиуса, умственную отсталость, связанную с SYNGAP1 [3]. Хотя по отдельности каждое из вышеуказанных состояний наблюдается крайне редко, вместе RAS-патии представляют собой группу синдромов с частотой встречаемости 1:1 000 [3].
Целью исследования является описание особенностей течения синдрома Костелло у новорожденного ребенка.
Девочка Б. поступила в отделение патологии новорожденных детей на 19-е сутки жизни из перинатального центра с направляющим диагнозом «другие случаи недоношенности (недоношенность — 36 недель)». Постконцептуальный возраст — 38 недель. Ишемия мозга. Кефалогематома левой теменной кости. Врожденная недостаточность лактазы.
Из анамнеза: ребенок от второй беременности (первая — замершая на сроке 7 недель), протекавшей с токсикозом и гипотиреозом в первом триместре (принимала йодомарин на всем протяжении беременности), с подозрением на трисомию по 21-й хромосоме во втором триместре (не подтвердилось), с угрозой прерывания в 30 недель (прием угрожестана до родов). Многоводие. Роды преждевременные на 36-й неделе гестации. Женщина в возрасте 32 лет страдает пиелонефритом, нарушением жирового обмена, гипотиреозом. Вес при рождении — 3 260 г. Рост при рождении — 48 см. Окружность головы — 33 сантиметров. Оценка по шкале Апгар — 7/8 баллов. В родильном зале проводилась респираторная поддержка в виде nCPAP, для дальнейшего лечения переведена в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных. В связи с нарастанием дыхательной недостаточности (с первых часов жизни) начато проведение ИВЛ, введен сурфактант. Длительность ИВЛ составила 55 часов, далее — CPAP в течение суток. Гемодинамика стабильная, в кардиотонической поддержке не нуждалась. На 7-е сутки жизни ребенок переведен на второй этап выхаживания. При поступлении — состояние средней степени тяжести, обусловленное умеренными проявлениями синдрома угнетения ЦНС. Фенотип: относительно крупная голова, короткая шея, повышенная складчатость кожи головы, короткие конечности, увеличение объема живота. По центильным таблицам — нормосомия. По шкале Баллард соответствует сроку гестации. Нормальный женский кариотип, 46, XX. Отмечались эпизоды повышения уровня аммиака в крови: максимально до 136 ммоль/л, с нормализацией к 19-м суткам жизни. При обследовании на TORCH-инфекции результат отрицательный. Во время УЗИ органов брюшной полости отмечались признаки гепатомегалии. Эхокардиография (ЭхоКГ): ООО — 3 мм. Нейросонография: картина повышения эхогенности перивентрикулярных тканей, незрелость структур головного мозга. Аудиологический скрининг пройден с обеих сторон. МРТ головного мозга: кефалогематома теменного отдела слева. Диффузное ишемическое поражение вещества головного мозга. Атрофия передних височных отделов. Арахноидальное кровоизлияние в области задней черепной ямки, в теменно-затылочных отделах. Остаточная полость прозрачной перегородки.
Для дальнейшего обследования и лечения ребенок переведен в отделение патологии новорожденных детей ФГАУ «НМИЦ здоровья детей». При поступлении: состояние средней тяжести, обусловленное неврологическими нарушениями. Вес — 3 156 г. Рост — 47 см. Физическое развитие — ниже среднего, гармоничное. Состояние питания — удовлетворительное. Большой родничок — 2,0 х 2,0 см, малый — 1,0 х 1,0 см. Кефалогематома левой теменной области — 4,0 х 4,0 см. Кожные покровы субиктеричные, «мраморные». Зев не гиперемирован. Дыхание пуэрильное, проводится равномерно, хрипов нет. Тоны сердца громкие, ритмичные, выслушивается систолический шум с p. max в области верхушки, без иррадиации. ЧСС — 145–160 ударов в минуту. Язык большой, диспластичный, тонус мышц языка и щек повышен. Вскармливается из бутылочки, сосет прерывисто, быстро устает, при попадании большого количества жидкости поперхивается. Необходимый объем пищи получает дробно, в несколько подходов, однократно может высосать не более 20–25 мл жидкости. Во время приема пищи беспокоен. Живот мягкий, увеличен в размере, «распластан», доступен поверхностной и глубокой пальпации. Печень +4,0 см из-под реберного края реберной дуги, край острый, мягкой эластической консистенции. Пальпируется край селезенки. Стул желто-зеленого цвета, кашицеобразный (на фоне приема лактазы). Диурез адекватный. В неврологическом статусе превалирует синдром угнетения, мышечный тонус дистоничен с тенденцией к гипотонусу в дистальных отделах, D = S. Рефлексы орального автоматизма — живые, спинального — угнетены. Спонтанная двигательная активность умеренно снижена. Глоточный рефлекс повышен. Тремор подбородка на фоне физической нагрузки.
Обращают на себя внимание фенотипические особенности ребенка: скошенный лоб, избыточная складчатость кожи (особенно в области головы), антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм, диспластичные низко посаженные ушные раковины, широкая переносица, длинный фильтр, короткая шея, нарушение дерматоглифики кистей (глубокие ладонные складки, фетальные подушечки), короткие конечности, мышечная гипотония.
На 21-е сутки жизни у ребенка развился приступ тахиаритмии (до 250 ударов в минуту), купированный внутривенным введением амиодарона из расчета 20 мг/кг/сут.
При обследовании: в общем анализе крови — проявления анемии, с целью коррекции которой в терапию добавлен препарат железа. УЗИ органов брюшной полости: картина умеренных диффузных паренхиматозных изменений печени и поджелудочной железы. УЗИ почек — без патологических изменений. Нейросонография: УЗ-картина умеренных постгипоксических изменений. Ликворная система не расширена. Тонус мозговых сосудов оценить затруднительно — выраженная аритмия. Венозный отток не нарушен. МРТ головного мозга: МР-картина последствий перенесенного субарахноидального кровоизлияния, кефалогематомы левой теменной области. МР-данных об объемном поражении вещества головного мозга не получено. Электроэнцефалография (ЭЭГ): паттерны бодрствования и сна дифференцируются слабо, в основном за счет уменьшения выраженности миографических и двигательных артефактов.
Фоновая активность в состоянии сна соответствует перинатальному электроэнцефалографическому паттерну (40 недель гестации). За время длительного наблюдения эпилептиформной активности, эпилептических приступов, их ЭЭГ-паттернов зарегистрировано не было.
ЭхоКГ: выраженная тахиаритмия (122–180 ударов в минуту во сне), что затрудняет оценку параметров гемодинамики. Клапанных стенозов нет, полости сердца не расширены, стенки не утолщены, перегородки интактны, клапаны и крупные сосуды не изменены. Данных о врожденном пороке сердца нет; выраженная аритмия.
ЭКГ: отклонение ЭОС вправо, ритм — 136–273 удара в минуту, PQ 0,13, 0,16, P 0,05, 0,06; амплитуда — до 3–4 мм, частота — 240–462 удара в минуту, QRS 0,05, 0,06, QT — 220–230 мс, QTc — 400–440 мс. Регистрируется политопная суправентрикулярная тахикардия, периодически с постепенным удлинением интервала PQ (130–160 мс), эпизодами АВ-диссоциации, нельзя исключить короткие эпизоды фибрилляции предсердий с частотой сокращения до 462 ударов в минуту. Признаки перегрузки обоих предсердий. Повышение электрической активности миокарда правого желудочка; эпизоды альтернации QRS; некоторое нарушение проведения по правой ножке пучка Гиса.
Назначено суточное холтеровское мониторирование (ХМ ЭКГ): постоянно регистрируется политопная суправентрикулярная тахикардия, преимущественно с проведением 1:1 с частотой сокращения желудочков до 273 ударов в минуту, периодически с постепенным замедлением АВ-проведения (до 170 мс) и выпадением желудочкового комплекса. Отмечаются эпизоды с проведением 3:1 4:1 с ЧСП до 440 ударов в минуту. Нельзя исключить эпизоды фибрилляции предсердий. На этом фоне регистрируются редкие синусовые сокращения (от 1 до 3) с частотой до 140 ударов в минуту.
Девочка консультирована кардиологом, выставлен диагноз «нарушение ритма сердца, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия, фибрилляция предсердий; НК 0–1 ст.». Рекомендовано начать внутривенную инфузию амиодарона в дозе 10 мг / кг. В терапию показано добавить калия и магния аспарагината.
Учитывая сохраняющиеся приступы суправентрикулярной тахикардии, изменения на ЭКГ, отсутствие эффективности от проводимого лечения, в терапию добавлен пропафенон — с постепенным повышением дозы до 15 мг/кг/сут. Доза амиодарона увеличена до 20 мг/кг, а затем — до 30 мг/кг/сут.
Для верификации диагноза ребенок консультирован генетиком. Рекомендовано проведение молекулярно-генетического анализа для исключения синдрома Костелло, (ОМІМ 218040). Поиск мутаций в кодонах 12, 13 гена HRAS6.
Молекулярно-генетический анализ: выявлен патогенный вариант NM_005343.3: с. 34 G>A (NP_005334.1: p. G12S; p. Gly12Ser) в гетерозиготном состоянии.
На основании клинических данных и данных молекулярно-генетического анализа выставлен диагноз «синдром Костелло».
Для дальнейшего титрования антиаритмических препаратов и подбора терапии ребенок переведен в кардиологическое отделение. По данным ЭКГ: короткие (до 5 комплексов) эпизоды политопной суправентрикулярной тахикардии, с эпизодами АВ-диссоциации. Нельзя исключить короткие эпизоды фибрилляции предсердий. ЭхоКГ: данных о ремоделировании полости левого желудочка и снижении сократительной способности миокарда не получено.
Принимая во внимание сохраняющиеся нарушения ритма сердца, доза пропафенона увеличена до 20 мг/кг/сут, доза амиодарона остается прежней — 30 мг/кг/сут. С учетом высокой вероятности развития аритмогенной дисфункции миокарда и с целью уменьшения пред- и постнагрузки в терапию добавлен иАПФ (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента) — каптоприл. Для профилактики электролитных нарушений на фоне приема амиодарона продолжено применение калия и магния аспарагината. Для предупреждения тромботических осложнений пациентке показан прием ацетилсалициловой кислоты в качестве антиагреганта.
На фоне коррекции терапии тоны сердца преимущественно ритмичные, в течение суток доминирует синусовый ритм (по данным контроля ХМ ЭКГ), отмечаются эпизоды миграции водителя ритма. Среднесуточная ЧСС — в пределах нормы. Регистрировались эпизоды ускорения синусового ритма с ЧСС свыше 145–150 ударов в минуту с «наползанием» э. Р на э. Т, чаще с плавным началом и окончанием, иногда с окончанием через экстрасистолу (все эпизоды выявлялись на фоне бодрствования и беспокойства ребенка). Также наблюдалась суправентрикулярная активность, плохо фиксируемая программой в виде одиночных, парных, а также пробежек политопной суправентрикулярной тахикардии (от 3 до 6 комплексов) с ЧСС 150–226 ударов в минуту. Помимо этого, зафиксированы блокированные и аберрантные экстрасистолы.
Ребенок выписан домой под наблюдение участкового педиатра и кардиолога. Рекомендации следующие:
продолжить проводимую терапию;
контроль ЭКГ, ЭхоКГ, ХМ ЭКГ через 1–1,5 месяца;
плановая госпитализация в кардиологическое отделение в 3 месяца;
молекулярно-генетическое обследование родителей методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру.
Информированные согласия от законного представителя на применение препаратов off label получены.
Синдром Костелло — редкое генетическое заболевание, первые упоминания о котором встречаются в литературе в 1971 и 1977 годах при описании детей с характерными чертами лица и строением черепа, задержкой физического развития (с нормальной массой тела при рождении) и папилломами. Этот диагноз (МКБ-10: Q87.8, ОМІМ 214080) вошел в употребление после того, как был описан третий подобный клинический случай у пациента со схожим фенотипом [3].
Частота встречаемости патологии составляет от 1:300 000 до 1:24 000 000 (по различным данным) [3, 4, 5]. Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу. Примерно в 30% случаев повреждение носит спонтанный характер, однако в литературе встречаются упоминания о выявлении заболевания у близких родственников пробанда (братьев и сестер), что, вероятнее всего, предполагает наличие гонадного мозаицизма. Большинство мутаций описано у детей, когда имеет место отцовство в пожилом возрасте.
Специфические мутации гена HRAS (расположен на коротком плече 11-й хромосомы, 11p15.5), связанные с синдромом Костелло, вызывают активацию белка RAS либо более сложные нарушения пути RAS/MAPK.
Возможна пренатальная диагностика заболевания. Так, при ультразвуковом исследовании у плода в 70–90% случаев выявляется многоводие, а также брахицефалия, макроцефалия, вентрикуломегалия, укорочение плечевых и бедренных костей, локтевая девиация кисти, пиелоктазия, гипертрофическая кардиомиопатия и тахикардия [6]. Причем тахиаритмия плода является специфичным признаком для этого синдрома.
Несмотря на крайне редкое диагностирование данного заболевания, имеются сообщения о существовании некой закономерности между генотипом и фенотипом. 95% мутаций гена связаны с аминокислотой (глицином) в положении 12 и 13 кодонов гена HRAS.
Тяжелые неонатальные изменения (возникновение кардиомиопатии и врожденных пороков развития легких, сопровождающиеся плевральным и перикардиальным выпотами) описаны у пациентов с мутациями p. G12D, p. G12C и p. G12E. Изменения p. G12V характеризуются кардиомиопатией и тахикардией, а также респираторным дистресс-синдромом, приводящим к ранней смерти. Мутация p. G13C меньше изменяет фенотип, характеризуется более высоким ростом, чем у других пациентов с синдромом Костелло, отсутствием локтевой девиации кисти и низким риском развития злокачественных опухолей или папиллом [7, 8]. К менее распространенным мутациям HRAS относится p. E63_D69dup, также вызывающая изменение фенотипа (но в меньшей степени), более легкую степень умственной отсталости, низкий риск развития опухолей и меньше проблем с кормлением [9, 10]. У людей с редкими точечными мутациями HRAS (p. T58I, p. K117R, p. A146V и p. A146P) черты лица, как правило, менее грубые, а у пациентов с HRAS p. A146T отмечаются незначительные поражения кожи и суставов и менее выраженные задержки роста.
Новорожденные с синдромом Костелло имеют следующие особенности фенотипа: макроцефалию, опущенные внешние углы глаз, эпикант, большой рот, толстые губы, широкие ноздри, низко расположенные ротированные назад уши с большим козелком и толстыми мочками, чрезмерную складчатость кожи, широкую переносицу, большой лоб.
В 95% случаев у них отмечается дисфагия, которая может потребовать постановки как назогастрального зонда, так и гастростомы (в более тяжелых случаях). Другими желудочно-кишечными проявлениями являются нарушение моторики кишечника и частые запоры.
К частым признакам также можно отнести глубокую складчатость кожи (в области ладоней и стоп), наличие ладонно-подошвенного кератоза, гиперпигментацию кожных покровов (в области естественных складок, белой линии живота и ареол сосков), образование папиллом около рта, носа и ануса (в 72% случаев). Примерно половина детей имеет грыжи.
С возрастом у этих пациентов отмечаются задержка психомоторного развития, появление беспокойства и раздражительности. Наблюдаются выраженная гипотония и гиперподвижность суставов. Также описаны случаи гидроцефалии и эпилепсии.
До 85% пациентов имеют врожденные пороки сердца, гипертрофию миокарда и нарушения ритма. Это также характерно для других RAS-патий [11, 12].
Среди врожденных пороков сердца наиболее часто диагностируется стеноз легочной артерии, реже встречаются септальные дефекты, патология митрального и аортального клапанов [13]. Гипертрофическая кардиомиопатия выявляется более чем у половины детей [13].
Анализ историй болезни 94 пациентов с синдромом Костелло показал, что нарушения сердечного ритма зафиксированы более чем у 1/3 (33%) [13]. Как правило, их диагностируют в течение первого года жизни. В основном встречаются различные формы суправентрикулярных тахикардий (часто мультифокальных). Также возможны фибрилляция и трепетание предсердий, в то время как желудочковые аритмии развиваются реже [13].
Поражение сердца ухудшает прогноз пациентов с синдромом Костелло. Так, у 12 из 13 умерших детей в исследовании A.E. Lin и соавторов была выявлена патология сердечно-сосудистой системы [13]. Она является основной причиной смерти в детском возрасте при данном заболевании.
Поэтому всем детям необходимо регулярное (каждые 6–12 месяцев) проведение кардиологического обследования, включающего ЭКГ, ЭхоКГ, с обязательной оценкой толщины миокарда, клапанных структур, суточного мониторирования ЭКГ.
Дифференциальный диагноз проводится с другими RAS-патиями, синдромами Беквита — Видемана, Симпсона — Галаби, Вильямса.
Лечение новорожденных детей преимущественно подразумевает налаживание адекватного питания, а также проведение медикаментозной коррекции имеющихся аритмий. В более старшем возрасте описаны случаи эпизодов гипогликемии, требующие наблюдения эндокринолога.
Качество жизни у взрослых обычно не страдает. С годами черты лица становятся грубее, волосы истончаются и выпадают, нарастают кифоз, деформация стоп, другие ортопедические нарушения, появляется тревожное расстройство. Наблюдаются задержки/расстройства полового созревания (такие пациенты обычно бесплодны). У 45% больных выявляется ишемическая болезнь сердца. Высок риск развития злокачественных заболеваний, таких как рабдомиосаркома (в том числе эмбриональная), нейробластома и карцинома (чаще всего мочевого пузыря).
На сегодняшний день в литературе встречается описание всего около 400 детей с синдромом Костелло. Таким образом, приведенный случай является достаточно уникальным, представляющим определенный интерес как для неонатологов, так и для врачей других специальностей.
Мазуренко Н.Н., Гуляева Л.Ф., Кушлинский Н.Е. Генетические маркеры и мишени таргетной терапии меланомы. Клиническая лабораторная диагностика 2017; 6 (62): 363–371. [Mazurenko N.N., Gulyaeva L.F., Kushlinsky N.E. Genetic markers and targets of targeted melanoma therapy. Clinical Laboratory Diagnostics 2017; 6 (62): 363–371. (In Russ.)].
Фаасен М.В. RAS-патии: синдром Нунан и другие родственные заболевания. Обзор литературы. Проблемы эндокринологии 2014; 6: 45–52. [Faasen M.V. RASopathy: Noonan syndrome and other related diseases. Literature review. Endocrinology Problems 2014; 6: 45–52. (In Russ.)].
Gripp K.W., Morse L.A., Axelrad M. et al. Costello syndrome: Clinical phenotype, genotype, and management guidelines. Am. J. Med. Genet. 2019: 1–20.
Васюна Т.Н., Зубцова Т.Н., Ставцева С.Н. и др. Клиническая диагностика редкого наследственного заболевания — синдрома Костелло. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2010; 5: 27–30. [Vasina T.N., Zubtsova T.I., Stavtseva S.N. et al. Clinical diagnosis of a rare hereditary disease — Costello’s syndrome. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics 2010; 5: 27–30. (In Russ.)].
Vurallia D., Kosukcu C., Taskiranb E. et al. Hyperinsulinemic hypoglycemia in a patient with Costello syndrome: an etiology to consider in hypoglycemia. Mol. Syndromol. 2020; 11: 207–216.
Воеводин С.М., Кузин В.Ф., Черепенко О.В., Мартыненко П.Г. Опыт применения малогабаритного доплеровского анализатора сердечной деятельности матери и плода АДМП-02 БЗБИ в условиях перинатального центра. Медицинский оппонент 2021; 3 (15): 43–48. [Voevodin S.M., Kuzin V.F., Cherepenko O.V., Martynenko P.G. Experience of using the small-sized Doppler analyzer of maternal and fetal cardiac activity ADMP-02 BABY in the perinatal center. Meditsinskih opponent = Medical Opponent 2021; 3 (15): 43–48. (In Russ.)].
Рюмина И.И. Международные стандарты оценки роста новорожденного INTERGROWTH-21. Медицинский оппонент 2019; 4 (8): 25–29. [Ryumina I.I. INTERGROWTH-21 International newborn growth standards. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent 2019; 4 (8): 25–29. (In Russ.)].
Lorenz S., Liszewski C., Simsek-Kiper P.O. et al. Functional analysis of a duplication (p. E63_D69dup) in the switch II region of HRAS: New aspects of the molecular pathogenesis underlying Costello syndrome. Human Molecular Genetics 2013; 22 (8): 1643–1653.
Gripp K.W., Hopkins E., Sol-Church K. et al. Phenotypic analysis of individuals with Costello syndrome due to HRAS p. G13C. American Journal of Medical Genetics 2011; Part A, 155A (4): 706–716.
Xu F., Wang H.J., Lin Z. et al. Recurrent duplication mutation in HRAS causing mild Costello syndrome in a Chinese patient. Clinical and Experimental Dermatology 2015; 40 (4): 404–407.
Hakim K., Boussaada R., Hamdi I. et al. Cardiac events in Costello syndrome: one case and a review of the literature. J. Saudi Heart Assoc. 2014; 26 (2): 105–9.
Бережанская С.Б., Афонин А.А., Созаева Д.И. и др. Типы центральной гемодинамики и морфофункционального состояния миокарда у новорожденных из группы перинатального риска. Медицинский оппонент 2021; 1 (13): 30–35. [Berezhanskaya S.B., Afonin A.A., Sozaeva D.I. et al. Types of central hemodynamics and morphofunctional state of the myocardium in newborns from the perinatal risk group. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent 2021; 1 (13): 30–35. (In Russ.)].
Lin A.E., Grossfeld P.D., Hamilton R.M. et al. Further delineation of cardiac abnormalities in Costello syndrome. Am. J. Med. Genet. 2002; 111 (2): 115–29.
Вклад авторов. Н.А. Харитонова: концепция и дизайн исследования; Н.А. Харитонова, М.Д. Митиш, М.Ю. Кокина: сбор и обработка материала; Н.А. Харитонова, М.Ю. Кокина: статистическая обработка; Н.А. Харитонова: написание текста; Н.А. Харитонова, М.Д. Митиш, М.А. Басаргина: редактирование; все авторы: утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.
Authors contributions. N.A. Kharitonova: concept and design of the study; N.A. Kharitonova, M.D. Mitish, M.Yu. Kokina: collection and processing of material; N.A. Kharitonova: statistical processing; N.A. Kharitonova, M.Yu. Kokina: writing the text; N.A. Kharitonova, M.D. Mitish, M.A. Basargina: editing; all co-authors: approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 19.10.2021. Принята к публикации: 05.11.2021.
Article received: 19.10.2021. Accepted for publication: 05.11.2021.
Харитонова Наталия Александровна, к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории неонатологии и проблем здоровья раннего детского возраста ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения РФ. ORCID: 0000-0002-6912-1471.
Басаргина Милана Александровна, к.м.н., заведующая отделением патологии новорожденных детей ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения РФ. ORCID: 0000-0003-2075-6668.
Митиш Мария Дмитриевна, д.м.н., ведущий научный сотрудник ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения РФ. ORCID: 0000-0001-6448-9843.
Жарова Ольга Павловна, врач — детский кардиолог, младший научный сотрудник ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения РФ. ORCID: 0000-0003-4221-8406.
Кокина Мария Юрьевна, палатная медицинская сестра ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения РФ*. ORCID: 0000-0002-3466-2868.
Адрес: 119991, г. Москва, Ломоносовский пр., 2, стр. 1. Телефон: +7 (495) 967-14-20. E-mail: info@nczd.ru.
Kharitonova Nataliya Alexandrovna, PhD, Senior Researcher of the Neonatology and Early childhood laboratory National Medical Research Center for Children’s Health of Ministry of Health of the Russian Federation. ORCID: 0000-0002-6912-1471.
Basargina Milana Alexandrovna, PhD, Head of the Department of Pathology of Newborns National Medical Research Center for Children’s Health of Ministry of Health of the Russian Federation. ORCID: 0000-0003-2075-6668.
Mitish Maria Dmitrievna, MD, Leading Researcher National Medical Research Center for Children’s Health of Ministry of Health of the Russian Federation. ORCID: 0000-0001-6448-9843.
Zharova Olga Pavlovna, pediatric cardiologist, Junior Researcher National Medical Research Center for Children’s Health of Ministry of Health of the Russian Federation. ORCID: 0000-0003-4221-8406.
Kokina Maria Yuryevna, ward nurse National Medical Research Center for Children’s Health of Ministry of Health of the Russian Federation*. ORCID: 0000-0002-3466-2868.
Address: 119991, Moscow, Lomonosovsky prospect, 2, bldg. 1. Phone: +7 (495) 967-14-20. E-mail: info@nczd.ru.