Эффективность применения цитокинотерапии в комплексном лечении пациенток с хроническим рецидивирующим циститом. Саидова А.С., Аполихина И.А., Ганковская Л.В. и соавт.

Эффективность применения цитокинотерапии в комплексном лечении пациенток с хроническим рецидивирующим циститом

УДК 616.62-002.2:615.25

DOI 10.64831/2619-0001.2021.2.145969

А.С. Саидова¹, к.м.н., И.А. Аполихина¹,², д.м.н., профессор, Л.В. Ганковская³, д.м.н., профессор, Т.А. Тетерина¹, к.м.н., Д.А. Малышкина¹, Е.Ю. Сазонова¹

¹ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ, г. Москва, Россия
² ФГАОУ ВО «Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения РФ (Сеченовский университет), г. Москва, Россия
³ ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения РФ, г. Москва, Россия

РЕЗЮМЕ. Рецидивирующий характер хронического цистита существенно ухудшает качество жизни пациенток и увеличивает количество случаев временной нетрудоспособности. Все это обусловливает социально-экономическую значимость данного заболевания. В представленном исследовании была оценена эффективность комплексного лечения пациенток с рецидивирующим хроническим циститом с помощью топической цитокинотерапии в сочетании с антибактериальной терапией.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ХРОНИЧЕСКИЙ РЕЦИДИВИРУЮЩИЙ ЦИСТИТ, ДИЗУРИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА, ИММУНОТЕРАПИЯ, ЦИТОКИНОТЕРАПИЯ, КАЧЕСТВО ЖИЗНИ

ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ: Саидова А.С., Аполихина И.А., Ганковская Л.В. и соавторы. Эффективность применения цитокинотерапии в комплексном лечении пациенток с хроническим рецидивирующим циститом. Медицинский оппонент 2021; 2 (14): 59–69.

The Effectiveness of the Use of Cytokine Therapy in the Complex Treatment of Patients with Chronic Recurrent Cystitis

UDC 616.62-002.2:615.25

A.S. Saidova¹, I.A. Apolikhina¹,², L.V. Gankovskaya³, T.A. Teterina¹, D.A. Malyshkina¹, E.Y. Sazonova¹

¹ FSI «National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov», Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
² First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Moscow, Russia
³ Pirogov Russian National Research Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia

SUMMARY. The recurrent nature of chronic cystitis significantly worsens the patients’ quality of life and increases the number of cases of temporary disability. All this determines the socio-economic significance of this disease. In the presented study, the effectiveness of the complex treatment of patients with recurrent chronic cystitis using topical cytokine therapy in combination with antibiotic therapy was assessed.

KEYWORDS: CHRONIC RECURRENT CYSTITIS, IMMUNOTHERAPY, CYTOKINE THERAPY, QUALITY OF LIFE

FOR CITATION: Saidova A.S., Apolikhina I.A., Gankovskaya L.V. et al. The effectiveness of the use of cytokine therapy in the complex treatment of patients with chronic recurrent cystitis. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent 2021; 2 (14): 59–69.

Введение

Каждый год в России регистрируют до 36 миллионов случаев инфекционных заболеваний мочевыводящих путей. Чаще всего они наблюдаются в возрасте от 25 до 30 лет, а также у женщин в постменопаузе — старше 55 лет. Особенностью воспалительных заболеваний мочевыводящих путей является тенденция к рецидивирующему течению: так, по данным литературы, обострение цистита в течение 6 месяцев после возникновения первичного эпизода возникает примерно у одной трети пациенток. У 10% оно переходит в хроническую рецидивирующую форму. Частые клинически выраженные рецидивы хронического цистита существенно ухудшают качество жизни женщин и обусловливают значительное увеличение количества случаев временной нетрудоспособности, что доказывает социально-экономическую значимость данного заболевания [1, 2, 3].

Бактерии являются основным этиологическим фактором хронического цистита. Чаще всего у женщин встречается восходящий путь проникновения инфекции в мочевой пузырь (МП), значительно реже — гематогенный, лимфогенный и нисходящий.

В патогенезе хронического рецидивирующего цистита ключевую роль играют механизмы местного иммунитета слизистых оболочек и системные иммунологические реакции.

Уротелий — слизистая оболочка, выстилающая нижние отделы мочевыводящих путей. Это один из важнейших факторов резистентности, который является защитным слоем со значительной фагоцитарной активностью и способностью к синтезу и секреции специфических мукополисахаридов [4]. Слизистой оболочке мочевого пузыря также присущи бактериостатические свойства и антиадгезивное действие. Кроме того, уротелий вырабатывает секреторный IgA и ингибиторы роста бактерий. Стоит отметить и защитные физико-химические свойства мочи — низкое значение рН и высокую концентрацию мочевины при нормальной уродинамике [5].

Несостоятельность врожденного иммунитета слизистых оболочек мочевыводящих путей приводит к активации инфекции и развитию острого воспалительного процесса, который сопровождается вазодилатацией, повышением проницаемости сосудистой стенки, хемотаксисом лейкоцитов в первичный очаг воспаления. Это запускает каскад биохимических реакций с участием цитокинов: гистамина, кининов, факторов системы комплемента, оксида азота, протеазы и т. д. [6, 7, 8].

Известно, что инфекционно-воспалительный процесс в уротелии вызывает усиление синтеза провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6) и, напротив, снижение противовоспалительных цитокинов (IL-4, TGF, ИФН-γ) [9, 10]. Толл-подобные рецепторы относятся к семейству паттерн-распознающих рецепторов врожденного иммунитета и играют важную роль в развитии воспаления. Лигандами для TLR являются сигналы опасности, которые считаются продуктами клеточного стресса и распада собственного организма или имеют микробное или вирусное происхождение. После лиганд-рецепторного взаимодействия сигнал передается на молекулы внутриклеточного каскада, что в конечном итоге приводит к активации транскрипционных факторов, индукции синтеза цитокинов, хемокинов и противомикробных пептидов [11]. Показано, что рецепторы TLR4 и TLR2 экспрессируются на клетках уротелия и опосредуют развитие воспаления при инфекциях урогенитального тракта и мочевого пузыря [12]. Лигандом для TLR4 является липополисахарид. TLR2 активируется при ответе на бактериальные липопептиды при колонизации бактериями уретры и мочеполового тракта, что вызывает развитие цистита. Не менее важная роль в патогенезе этого заболевания принадлежит тучным клеткам, которые усиленно мигрируют в очаг воспаления и продуцируют фактор некроза опухоли α (TNF-α), замыкая таким образом circulus vitiosus между повреждением эпителия и высвобождением провоспалительных цитокинов.

Длительный инфекционно-воспалительный процесс стенки мочевого пузыря может вызывать развитие гипоксии и ишемии уротелия с последующим нарушением проницаемости слизистой МП. Кроме того, бактериальная флора часто представлена резистентными к проводимой антибактериальной терапии микроорганизмами, что приводит к неэффективности традиционных методов лечения. Таким образом, все указанные процессы обусловливают хроническое рецидивирующее течение цистита.

В связи с этим поиск эффективных комплексных методов лечения данного заболевания является актуальной проблемой современной урогинекологии.

Цель исследования — оценить эффективность комплексного лечения пациенток с рецидивирующим хроническим циститом с помощью топической цитокинотерапии (суперлимф, 25 ЕД) в сочетании с антибактериальной терапией.

Пациенты и методы

На базе отделения эстетической гинекологии и реабилитации ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ проведено проспективное рандомизированное клиническое исследование в параллельных группах среди женщин с хроническим рецидивирующим циститом.

Критериями включения явились:

1. возраст от 18 до 50 лет;

2. диагноз «хронический рецидивирующий неосложненный цистит», при появлении острого приступа сопровождающийся двумя (или более) симптомами (боли в нижнем отделе живота при мочеиспускании, учащенное мочеиспускание, ложные позывы, недержание мочи, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, жжение при мочеиспускании) и лейкоцитурией (по данным общего анализа мочи);

3. два эпизода приступа хронического рецидивирующего цистита в течение последних 6 месяцев или три — в течение 1 года;

4. подписанное информированное добровольное согласие на участие пациентки в клиническом исследовании;

5. отрицательный результат теста на беременность и согласие на использование механической барьерной контрацепции (презерватив) на протяжении всего исследовательского процесса;

6. готовность пациентки соблюдать все условия протокола исследования.

Критериями исключения стали:

1. анатомо-функциональные нарушения мочевых путей в анамнезе и/или по данным ультразвукового исследования (гидронефроз, цистоцеле, опущение матки, парауретральная киста);

2. непереносимость или повышенная индивидуальная чувствительность к любому компоненту исследуемого препарата, в том числе к белкам свиного происхождения;

3. дефицит сахарозы/изомальтозы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция по данным анамнеза;

4. хроническая болезнь почек в анамнезе (в том числе по данным скорости клубочковой фильтрации);

5. температура тела выше 38 °С;

6. тяжелое органическое поражение печени (в том числе повышение АСТ, АЛТ или ЩФ более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы, или увеличение общего билирубина более чем в 2 раза относительно верхней границы нормы, или развитие желтухи);

7. любые заболевания желудочно-кишечного тракта в фазе обострения;

8. локальные проявления инфекции половых органов, выявление возбудителей инфекций, передаваемых половым путем (ИППП; Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum);

9. беременность и период лактации;

10. применение суперлимфа (25 ЕД) в анамнезе без достижения терапевтического эффекта.

В исследование было включено 60 женщин, средний возраст которых составил 34,7 (±15,7) года. После этапа скрининга пациентки были рандомизированы в две равные группы. В первой (n = 30) проводилось лечение с применением комплексной терапии (антибактериальная + суперлимф, 25 ЕД); во второй (n = 30) — с применением монотерапии (только антибактериальная). Контрольную группу составили 10 здоровых женщин (средний возраст — 29,8 (±9,3) года). В ходе исследования были исключены две пациентки в связи с наступлением беременности. Общая продолжительность лечения составила 10 суток.

Суперлимф (25 ЕД) — препарат, представляющий собой стандартизированный комплекс цитокинов, среди которых определена активность интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6), фактора некроза опухоли α (ФНО-α), ингибирующего миграцию фагоцитов (МИФ), трансформирующего фактора роста (ТФРβ). Стимулирует функциональную активность клеток фагоцитарного ряда (моноцитов и нейтрофилов). То есть активирует фагоцитоз, выработку цитокинов (ИЛ-1, ФНО), индуцирует противоопухолевую цитотоксичность макрофагов, способствует гибели внутриклеточных паразитов, регулирует миграцию клеток в очаг воспаления, увеличивает активность естественных киллеров.

Суперлимф обладает иммуномодулирующим, противовирусным и противомикробным действием, снижает развитие воспалительных реакций, стимулирует регенерацию и эпителизацию раневых дефектов.

Пациентки из группы 1 данный препарат применяли ректально по 1 суппозиторию 1 раз в сутки. В качестве антибактериального средства в обеих группах использовался фосфомицина трометамол (монурал) по 3 г однократно на ночь.

В ходе исследования пациентки делали четыре запланированных визита. Было несколько этапов, в том числе первичный скрининг, терапия и период наблюдения. Также протоколом предусматривались незапланированные визиты и визит досрочного завершения исследования (при рецидиве). Визит 1 — 1–2-й день исследования; визит 2 — 11-й день после начала терапии (±1 день); визит 3 — 40-й день после завершения терапии (±7 дней); визит 4 — 90-й день после окончания терапии (±7 дней).

На этапе скрининга женщинам проводились сбор жалоб, анамнеза, физикальное обследование, общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, расчет СКФ по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), ЭКГ, бактериологическое исследование мочи с определением чувствительности к антибиотикам, мазок из уретры и цервикального канала методом ПЦР для выявления возбудителей ИППП (Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum), исследование крови на антитела к ВИЧ, гепатит В и С, сифилис, УЗИ органов малого таза, органов брюшной полости и почек, исследование микробиоты уретры, цервикального канала, заднего свода влагалища, щеки и носа.

Также каждая пациентка заполняла дневник мочеиспусканий, а во время визитов 1 и 4 — шкалу симптомов острого цистита (ACSS, прил. 1). Кроме того, во время исследования определялся уровень экспрессии генов TLR2, TLR4, TNFa, HBD1.

При статистическом анализе использовали русифицированную версию Statistica 13.3, рассчитывали среднее значение и среднеквадратическое отклонение (M±s). Для сравнения средних величин применялись непараметрические методы (тест Уайта проведен вручную при помощи калькулятора и таблиц значений F).

Результаты исследования

Основные клинико-анамнестические показатели женщин на момент включения в исследование представлены в табл. 1.

Таблица 1. Основные клинико-анамнестические показатели женщин / Table 1. The main clinical and anamnestic indicators of women

Все женщины были опрошены с помощью анкет «Шкала симптомов острого цистита» (The Acute Cystitis Symptom Score, ACSS), которые представлены в прил. 1 и 2. Данные опросников позволяют оценить не только степень выраженности симптомов, но и проанализировать динамику изменения состояния пациенток и эффективность лечения. Анкета состоит из 18 вопросов, которые разделены на четыре категории: 1) о характерных симптомах (1–5); 2) для дифференциального диагноза (7–10); 3) о качестве жизни (11–13); 4) дополнительные вопросы об основном заболевании (14–18). За пороговое значение принимается 6 баллов, которое имеет чувствительность 91,2% и специфичность 86,5% в отношении прогнозирования острого цистита. Результаты анкетирования во время визитов 1 и 4 представлены на рис. 1.

Нарушения мочеиспускания были отмечены у всех пациенток, включенных в исследование. При анализе дневников было выявлено, что средняя частота мочеиспускания за сутки составила 12,8±5,3, при этом дневного — 9,6±4,5, а ночного — 3,5±0,9. Ургентные позывы на мочеиспускание зарегистрированы у 57 (95,0%) пациенток, а у 3 (5,0%) отмечено ургентное недержание мочи.

Легкая степень тяжести симптоматики была диагностирована у 7 (11,7%) женщин, умеренная — у 48 (80,0%), тяжелая — у 5 (8,3%) больных.

Выраженность симптоматики у пациенток обеих исследуемых групп на момент включения в исследование (визит 1) находилась на уровне средней степени тяжести. В динамике была отмечена тенденция к снижению выраженности дизурических расстройств (рис. 1).

Как видно на рис. 1 и 2, пациентки из группы 1, получающие комплексное лечение (антибактериальная терапия + суперлимф, 25 ЕД), отмечали статистически значимое снижение клинической симптоматики и повышение качества жизни в сравнении с женщинами из группы 2, находящимися на монотерапии (p < 0,001). Так, сумма баллов классических признаков (неприятные ощущения при мочеиспускании) в группе 1 уменьшилась в 3,5 раза, в группе 2 — в 1,7 раза, отличительных (боль в поясничной области, гнойные выделения, высокая температура) — в 5,1 и 1,9, дополнительных — в 2,1 и 1,3, а качество жизни — в 3,6 и 1,4 раза соответственно.

Был определен уровень экспрессии генов TLR2, TLR4, TNFa, HBD1 у здоровых женщин, пациенток, получавших суперлимф (25 ЕД), а также у группы, в которой терапия проводилась без применения данного препарата при четырех визитах.

1. Уровень экспрессии гена TLR2 у пациенток с циститом в обеих исследуемых группах статистически значимо повышен по сравнению с контрольной группой в 4 и 3,7 раз соответственно (p = 0,00041 и p = 0,000093). Также было выявлено увеличение экспрессии гена TLR2 у женщин, получавших суперлимф (25 ЕД), в 4,5 раза (p = 0,08), что свидетельствует об усиленном распознавании лигандов и активации защитной функции мукозального иммунитета мочеполового тракта. При изучении динамики уровня экспрессии гена TLR2 у пациенток, принимавших данный препарат, статистически значимых различий не обнаружено. Однако наблюдалась тенденция к снижению экспрессии исследуемого гена к третьему-четвертому визиту (рис. 3).

2. Далее был изучен уровень экспрессии гена TLR4 в клетках слизистой оболочки уретры у здоровых женщин, пациенток, получавших суперлимф (25 ЕД), и в группе, в которой терапия проводилась без применения этого препарата на четырех визитах. При определении уровня экспрессии гена TLR4 в динамике между визитами выявлено статистически значимое снижение экспрессии между показателем экспрессии визитов 1 и 2 в 2 раза (p = 0,0127), а также между визитами 2 и 3 — в 6,5 раза (p = 0,017) (рис. 4).

3. Были определены уровни экспрессии гена провоспалительного цитокина TNFa у женщин, принимавших суперлимф (25 ЕД), пациенток, в терапии которых не использовался этот препарат, и группе здоровых доноров. При изучении экспрессии гена TNFa в динамике от первого к четвертому визиту выявилось снижение уровня этого показателя к третьему визиту. Статистически значимые различия обнаружились между визитами 1 и 3 — в 2 раза (p = 0,035), а также между визитами 2 и 3 — в 3,5 раза (p = 0,01).

4. Для оценки защитной функции слизистой был зафиксирован [уровень экспрессии гена HBD1]; [анализ] этого показателя выявил устойчивую возрастающую динамику от первого к четвертому визиту. Статистически значимо было возрастание экспрессии гена между визитом 1 и 2 в 3 раза (p = 0,04), между визитами 1 и 3 — в 8,2 раза (p = 0,02), а также между визитами 2 и 3 — в 2,8 раза (p = 0,027) (рис. 5).

Повышение уровня HBD1 у пациенток с бактериальным циститом, получавших суперлимф (25 ЕД), свидетельствует об усилении защитных свойств слизистой оболочки уретры. Это говорит об эффективности терапии данным препаратом. Показанное снижение уровня TNFa, TLR2, TLR4 при применении суперлимфа (25 ЕД) к третьему-четвертому визиту демонстрирует уменьшение воспалительной реакции и наступление фазы реконвалесценции, что является показателем иммунорегуляторного действия указанного лекарства.

Для оценки микробиоценоза до (визит 1) и после проведения терапии (визит 4) проводились ПЦР-диагностика мазков цервикального канала, заднего свода влагалища, бактериологический посев мазка зева, носа и из уретры. Микрофлора главным образом была представлена факультативно-анаэробными (аэробными) (Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp., Streptococcus spp.) и облигатно-анаэробными микроорганизмами (Eubacterium spp., Clostridium, Mobiluncus spp., Corynebacterium, Peptostreptococcus spp. и др.). Как показали результаты проведенных изысканий, после терапии в группе 1 значительно уменьшилась доля патогенной и условно-патогенной микрофлоры по сравнению с исходными данными (p < 0,001).

Две пациентки выбыли из исследования во время визита 3 в связи с наступлением беременности на фоне применения суперлимфа (25 ЕД). Женщины имели в анамнезе хронический эндометрит, на фоне которого у одной из них был один выкидыш, у второй — два, что подтверждено данными анамнеза, микроскопии мазков из влагалища, шейки матки и уретры, посевов на условно-патогенную флору и ПЦР-исследованиями отделяемого из цервикального канала и полости матки, трансвагинального ультразвукового обследования органов малого таза, гистологического исследования соскоба из полости матки. Согласно литературным источникам, невынашивание беременности сопровождается не моноинфекцией, а сочетанной урогенитальной инфекцией в субклинической форме. Одним из ключевых моментов в патогенезе отводят дисбалансу в системе цитокинов. Повышение продукции провоспалительных цитокинов приводит к неполноценности имплантации. Избыточное отложение циркулирующих комплексов в тканях порождает иммунопатологические процессы, которые вызывают нарушения в микроциркуляторном русле. Применение суперлимфа (25 ЕД) приводит к снижению уровня провоспалительных цитокинов и тем самым создает благоприятные условия для имплантации плодного яйца [12].

Стоит отметить, что в группе 1 (суперлимф, 25 ЕД + монурал) длительность периода ремиссии составляла в среднем на 40,5±19,7 дня больше в сравнении с группой 2 (монурал).

Применение иммунотропного препарата (суперлимф, 25 ЕД) в составе комплексной терапии показало статистически значимую большую эффективность в сравнении с монотерапией. Благодаря стимуляции функциональной активности клеток фагоцитарного ряда (моноцитов и нейтрофилов), активации фагоцитоза, выработки цитокинов (ИЛ-1, ФНО) он индуцирует противоопухолевую цитотоксичность макрофагов, способствует гибели внутриклеточных микроорганизмов, регулирует миграцию клеток в очаг воспаления, увеличивает активность естественных киллеров, стимулирует регенерацию и эпителизацию раневых дефектов.

Выводы

Хронический рецидивирующий цистит является распространенным, социально значимым заболеванием, увеличивающим количество случаев временной нетрудоспособности и значительно снижающим качество жизни пациенток. В связи с ростом резистентности патогенной флоры к антибактериальным препаратам необходим поиск новых подходов к лечению этой болезни. В ходе исследования мы сравнили комплексную терапию суперлимфом (25 ЕД) с антибактериальными средствами и монотерапию антибиотиками. Полученные результаты показывают, что включение в комплексное лечение хронического рецидивирующего цистита суперлимфа (25 ЕД) позволяет повысить эффективность терапии, удлиняет период ремиссии между обострениями и улучшает качество жизни пациенток. Таким образом, этот препарат может быть рекомендован в качестве дополнения к классическому антибактериальному лечению женщин с таким заболеванием.

Литература / References

1. Борисов В.В. Диагностика и терапия инфекций мочевыводящих путей. О чем следует помнить всегда (клиническая лекция). Часть 1. Урологические ведомости 2017; 3 (7): 52–59. [Borisov V.V. Diagnosis and therapy of urinary tract infections. What should always be remembered (clinical lecture). Part 1. Urological statements 2017; 3 (7): 52–59. (In Russ.)].

2. Курилович Н.В. Рациональная фармакотерапия хронического бактериального цистита в стадии обострения у женщин. Вестник российских университетов 2017; 6. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ratsionalnaya-farmakoterapiya-hronicheskogo-bakterialnogo-tsistita-v-stadii-obostreniya-u-zhenschin (дата обращения: 12.11.2019). [Kurilovich N.V. Rational pharmacotherapy of chronic bacterial cystitis in the acute stage in women. Bulletin of Russian Universities 2017; 6. (In Russ.)].

3. Шолан Р.Ф., Гараев Г.Ш., Насруллаева Г.М. Интерстициальный цистит: синдром болезненного мочевого пузыря. Казанский медицинский журнал 2018; 1 (99): 84–91. [Sholan R.F., Garayev G.Sh., Nasrullaeva G.M. Interstitial cystitis: painful bladder syndrome. Kazan Medical Journal 2018; 1 (99): 84–91. (In Russ.)].

4. Birder L.A., Hanna-Mitchell A.T., Mayer E., Buffington Ch.A. Cystitis, comorbid disorders and associated epithelial dysfunction. Neurourol. Urodyn. 2011; 30 (5): 668–672.

5. Захарова И.Н., Османов И.М., Касьянова А.Н. и др. Протективные факторы слизистой оболочки мочевого пузыря — ключ к новым подходам к терапии инфекции мочевых путей. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2018; 63 (2): 16–21. [Zakharova I.N., Osmanov I.M., Kasianova A.N. et al. Protective factors of the urinary bladder mucosa are the key to new approaches to the treatment of urinary tract infections. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics 2018; 63 (2): 16–21. (In Russ.)].

6. Grover S., Srivastava A., Lee R. et al. Role of inflammation in bladder function and interstitial cystitis. Ther. Adv. Urol. 2011; 3 (1): 19–33.

7. Minardi D., d’Anzeo G., Cantoro D. et al. Urinary tract infections in women: etiology and treatment options. Intern. J. General Med. 2011; 4: 333–334.

8. Persu C., Cauni V., Gutte S. et al. From interstitial cystitis to chronic pelvic pain. J. Med. and Life 2010; 2 (3): 167–174.

9. Lamale L.M., Lutgendorf S.K., Zimmerman M.B., Kreder K.J. Interleukin-6, histamine and methylhistamine as diagnostic markers for interstitial cystitis. Urology 2006; 68: 702–6.

10. Gonzalez E.J., Arms L., Vizzard M.A. The role(s) of cytokines/chemokines in urinary bladder inflammation and dysfunction. BioMed Research International 2014.

11. Локшин К.Л. Как терапия урологических заболеваний влияет на микробиом: стандартные подходы в сравнении с альтернативными (реферат статьи). Consilium Medicum 2018; 20 (7): 69–72. [Lokshin K.L. How urological therapy affects the microbiome: standard versus alternative approaches (abstract). Consilium Medicum 2018; 20 (7): 69–72. (In Russ.)].

12. Доброхотова Ю.Э., Мандрыкина Ж.А., Нариманова М.Р. Несостоявшийся выкидыш. Причины и возможности реабилитации. Российский вестник акушера-гинеколога 2016; 16 (4): 85–90. [Dobrokhotova Yu.E., Mandrykina Zh.A., Narimanova M.R. Missed miscarriage. Reasons and possibilities of rehabilitation. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist 2016; 16 (4): 85–90. (In Russ.)].

Вклад авторов. А.С. Саидова, И.А. Аполихина, Л.В. Ганковская, Т.А. Тетерина, Д.А. Малышкина, Е.Ю. Сазонова: разработка исследования, получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи, статистический анализ полученных данных, написание текста рукописи.

Authors contributions. A.S. Saidova, I.A. Apolikhina, L.V. Gankovskaya, T.A. Teterina, D.A. Malyshkina, E.Y. Sazonova: research development, obtaining data for analysis, reviewing publications on the topic of the article, statistical analysis of the obtained data, article writing.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.

Статья поступила: 05.05.2021 Принята к публикации: 20.05.2021. Article received: 05.05.2021. Accepted for publication: 20.05.2021.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Саидова Айна Салавдиновна, к.м.н., врач — акушер-гинеколог отделения эстетической гинекологии и реабилитации ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ*.

Аполихина Инна Анатольевна, д.м.н., профессор, руководитель отделения эстетической гинекологии и реабилитации ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ; профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства РФ (Сеченовский университет). ORCID: 0000-0002-4581-6295*.

Ганковская Людмила Викторовна, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой иммунологии медико-биологического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения РФ. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: +7 (495) 434-90-00. E-mail: rsmu@rsmu.ru.

Тетерина Татьяна Александровна, к.м.н., врач — акушер-гинеколог отделения эстетической гинекологии и реабилитации ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ*.

Малышкина Дарья Андреевна, аспирант ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ*.

Сазонова Екатерина Юрьевна, ординатор, акушер-гинеколог ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ*.

• Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: +7 (495) 531-44-44. E-mail: secretariat@oparina4.ru.

AUTHORS INFORMATION

Saidova Aina Salavdinovna, PhD, Doctor — Obstetrician-Gynecologist in the Department of Aesthetic Gynecology and Rehabilitation of National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov*.

Apolikhina Inna Anatolievna, PhD, Head of the Department of Aesthetic Gynecology and Rehabilitation of National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov; Professor of the Department of Obstetrics, Gynecology, Perinatology and Reproducology, Institute of Professional Education of the I.M. Sechenov First MSUU of Ministry of Health of Russia (Sechenov University). ORCID: 0000-0002-4581-6295*.

Gankovskaya Lyudmila Viktorovna, PhD, Professor, Head of the Department of Immunology of the Faculty of Medicine and Biology, Pirogov Russian National Research Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation. Address: 117997, Moscow, 1, Ostrovityanova St. Phone: +7 (495) 434-90-00. E-mail: rsmu@rsmu.ru.

Teterina Tatyana Aleksandrovna, PhD, obstetrician-gynecologist of the Department of Aesthetic Gynecology and Rehabilitation of National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov of the Ministry of Health of the Russian Federation*.

Malyshkina Daria Andreevna, postgraduate student of the National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov of the Ministry of Health of the Russian Federation*.

Sazonova Ekaterina Yurievna, resident, obstetrician-gynecologist, National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov of the Ministry of Health of the Russian Federation*.

• Address: 117997, Moscow, 4, Akademika Oparina St. Phone: +7 (495) 531-44-44. E-mail: secretariat@oparina4.ru.