Рождение ребенка после применения программы вспомогательных репродуктивных технологий у пациентки с метаболическим синдромом, неудачными программами ЭКО и привычным выкидышем в анамнезе. Краевая Е.Е., Смольникова В.Ю., Макарова Н.П. и соавт.

Рождение ребенка после применения программы вспомогательных репродуктивных технологий у пациентки с метаболическим синдромом, неудачными программами ЭКО и привычным выкидышем в анамнезе

UDC 616-089.888.11

DOI: 10.64831/2619-0001.2025.4.321215

Е.Е. Краевая, к.м.н., В.Ю. Смольникова, д.м.н., профессор, Н.П. Макарова, д.б.н., в.н.с., Е.А. Калинина, д.м.н., профессор

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, Россия

РЕЗЮМЕ. Актуальность исследования — пациентки с избыточной массой тела (ИзбМТ) и ожирением чаще страдают нарушениями менструального цикла, ановуляцией, невынашиванием беременности, имеют повышенные риски акушерской патологии. При проведении программ ВРТ чаще наблюдается меньшее количество и худшее качество ооцитов, эмбрионов, ниже частота наступления беременности (ЧНБ). В статье представлено описание клинического наблюдения. В отделение вспомогательных технологий в лечении бесплодия имени Б.В. Леонова НМИЦ АГП имени академика В.И. Кулакова обратилась пациентка 35 лет с ИМТ 31 кг/м2, сопутствующими метаболическими нарушениями и отягощенным репродуктивным анамнезом: четыре программы ЭКО/ИКСИ и две ПЭ в стимулированных циклах, шесть криопротоколов, два выкидыша. Через один год, после снижения массы тела до ИМТ 28 кг/м2, индивидуально подобранной преконцепционной подготовки и проведенных программ ВРТ удалось добиться рождения живого здорового ребенка. Своевременное и полноценное обследование, назначение адекватной комплексной терапии женщинам с метаболическим синдромом, ожирением, множественными неудачными программами ВРТ, привычным выкидышем может повысить эффективность лечения методами ВРТ и улучшить репродуктивные исходы пациенток.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ РЕПРОДУКТИВНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ (ВРТ), ОЖИРЕНИЕ, МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ / FOR CITATION: Краевая Е.Е., Смольникова В.Ю., Макарова Н.П., Калинина Е.А. Рождение ребенка после применения программы вспомогательных репродуктивных технологий у пациентки с метаболическим синдромом, неудачными программами ЭКО и привычным выкидышем в анамнезе. Медицинский оппонент. 2025; 4 (32): 12–15. [Kraeva ya E.E., Smolnikova V.Y., Makarova N.P., Kalinina E.A. Birth of a child as a result of invitro fertilization program in a patient with metabolic syndrome, unsuccessful IVF programs and a history of recurrent implantation failure. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent. 2025; 4 (32): 12–15. (In Russ.)].

UDC 616-089.888.11

DOI: 10.64831/2619-0001.2025.4.321215

Birth of a Child as a Result of Invitro Fertilization Program in a Patient with Metabolic Syndrome, Unsuccessful IVF Programs and a History of Recurrent Implantation Failure

Е.Е. Краевауа, V.Y. Smolnikova, N.P. Makarova, E.A. Kalinina

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia

SUMMARY. Relevance — overweight and obese patients often suffer from menstrual cycle disorders, anovulation, miscarriage, and have increased risks of obstetric pathology. When conducting ART programs, a worse result often occurs — a smaller number of oocytes, embryos as a result of ovarian stimulation, and a lower pregnancy rate (PR). Description of clinical observation — a 35-year-old patient with obesity and concomitant metabolic disorders, as well as a complicated reproductive history, sought help from the B.V. Leonov Department of Assisted Technologies in Infertility Treatment at the Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology. A patient with a history of reproductive problems: 14 IVF /ICSI programs and 2 PE in stimulated cycles, 6 cryoprotocols, 2 miscarriages, was referred to the Department of Assisted Technologies in Infertility Treatment. As a result of preconception preparation and the ART programs, it was possible to achieve the birth of a live, full-term child. Timely and comprehensive examination, prescription of adequate complex therapy for women with metabolic obesity, multiple unsuccessful IVF programs and recurrent miscarriage allows to increase the effectiveness of treatment with ART methods and improve reproductive outcomes of patients.

KEYWORDS IN VITRO FERTILIZATION (IVF), OBESITY, METABOLIC SYNDROME

Введение

Ожирение — хроническое мультифакторное гетерогенное заболевание, характеризующееся широкой распространенностью, прогрессирующим ростом заболеваемости, высоким кардиометаболическим риском [1–3].

Около 60% населения экономически развитых стран в настоящее время имеет избыточную массу тела, 25–30% — ожирение, причем ежегодно этот показатель увеличивается [1, 2]. Ожирение повышает риски сердечно-сосудистых, эндокринных, онкологических заболеваний, патологии опорно-двигательного аппарата [3]; у женщин с избыточной массой тела (ИзбМТ) и ожирением чаще отмечаются нарушения менструального цикла, СПКЯ, бесплодие, гиперпластические заболевания органов репродуктивной системы [4–6].

Среди женщин репродуктивного возраста более половины страдают избыточной массой тела, а четверть из них — ожирением [1, 2]. Частота встречаемости и степень тяжести коморбидных ожирению состояний прямо пропорциональна ИМТ [3]. Надо отметить при этом, что даже у женщин без визуально очевидного ожирения могут быть значительные метаболические нарушения в виде инсулинорезистентности, нарушения липидного обмена при наличии избыточного количества висцерального жира у пациенток с абдоминальным типом ожирения, что можно определить при измерении окружности талии (ОТ), которая в норме не превышает 80 см [7, 8]. В то же время у женщин с феморальным типом ожирения возможны не столь выраженные метаболические отклонения и, как следствие, более сохранная репродуктивная функция [9].

Пациенток с высоким ИМТ (более 25 кг/м2) — от более 80 см репродуктологом на этапе первичного консультирования целесообразно оценить индивидуальные метаболические риски перед проведением программы ВРТ. При ожирении 3-й и более степени (ИМТ более 40 кг/м2) или ожирении меньшей степени и имеющихся коморбидных состояний пациентка должна быть проконсультирована эндокринологом для оценки риска декомпенсации соматических заболеваний при предстоящем гормональном и хирургическом лечении в программе ВРТ и, самое главное, наступлении беременности.

В статье описан клинический случай, демонстрирующий негативное влияние метаболического синдрома на репродуктивную функцию, проведение программы ВРТ, вынашивание беременности, и подчеркивающий необходимость индивидуального подхода и, возможно, подготовительного этапа при планировании лечения методами ВРТ у данной категории пациенток.

Описание клинического случая

Пациентка К., 35 лет, обратилась в отделение вспомогательных технологий в лечении бесплодия имени профессора Б.В. Леонова НМИЦ АГП имени академика В.И. Кулакова в 2024 г. с жалобами на отсутствие наступления беременности естественным путем в течение 5 лет, неэффективность программ ВРТ, невынашивание беременности — два выкидыша на ранних сроках беременности.

Из анамнеза: менструации с 13 лет, по 4–5 дней, через 28–90 дней. С менархе цикл был регулярным, далее пациентка прибавила 15 кг за 3 года — со слов, переедание на фоне стресса, начались задержки менструации до 60–90 дней. По мере набора веса прогрессировали и нарушения менструальной функции — продолжительность задержек менструации увеличивалась, выделения стали более скудными; в итоге был назначен Дидрогестерон в циклическом режиме для формирования цикла.

Можно было бы предположить наличие СПКЯ, но регулярный менструальный цикл, уровень андрогенов в пределах референсных значений, нормальная картина яичников по данным УЗИ до формирования ожирения по абдоминальному типу позволяют предположить, что мультифолликулярность явилась вторичной по отношению к ожирению и, вероятно, может регрессировать при снижении массы тела.

Было установлено при обследовании пары по поводу бесплодия, что сперма партнера фертильна, маточные трубы проходимы, эндометрий без патологии, кариотипы нормальные. По данным фолликулометрии выявлена мультифолликулярная картина яичников, в течение 8 месяцев отмечалась высокая частота ановуляторных циклов. Было проведено три попытки индукции овуляции с отрицательным эффектом — овуляция не наступала. В итоге пациентка была направлена на проведение программы ЭКО и ПЭ.

В результате первой программы ЭКО и ПЭ по протоколу с антГнРг было получено шесть ооцитов, перенос двух эмбрионов закончился выкидышем на сроке 4–5 недель беременности по неустановленной причине.

Вторая программа ЭКО и ПЭ по протоколу с антГнРг закончилась получением 29 ооцитов и криоконсервацией шести эмбрионов, которые впоследствии были перенесены посредством шести криопротоколов. После второго неудачного криопротокола была проведена гистероскопия, которая не выявила какой-либо патологии полости матки.

Третья программа ЭКО и ПЭ по протоколу с антГнРг закончилась получением 25 ооцитов, шесть из которых оказались зрелыми, и одного эмбриона, не прошедшего проверку ПГТ.

Четвертая программа ЭКО и ПЭ по протоколу с антГнРг закончилась получением 26 ооцитов, семь из которых оказались зрелыми, и одного эмбриона, оказавшимся зуплоидным по данным ПГТ. Этот эмбрион был перенесен в криопротоколе на фоне ЗГТ, наступила беременность, которая прервалась на сроке 7–8 недель по неясным причинам.

Все программы ВРТ проводились с интервалом 2–3 месяца, в качестве прегравидарной подготовки назначался Инозитол в дозировке 2000 мг на срок 2 месяца перед овариальной стимуляцией. Была дана рекомендация эндокринологом по снижению веса, и за счет снижения калоража питания, увеличения физической активности пациентка похудела на 4 кг перед четвертой программой ЭКО.

В 2023 г. в наше отделение пациентка обратилась для проведения 11 программы ВРТ, предстояла пятая овариальная стимуляция. На момент первичного обращения пациентка при росте 164 см весила 84 кг, ИМТ был равен 31 кг/м2; ОТ составляла 92 см. При клинико-лабораторном обследовании были диагностированы эпизоды бессимптомного повышения АД до 140/85 мм рт. ст. при рабочем 120/80 мм рт. ст., гиперхолестеринемия (общий холестерин — 5,7 ммоль/л, холестерин ЛПНП — 3,6 ммоль/л), нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза натощак — 5,8 ммоль/л, через 2 ч после нагрузки — 8 ммоль/л), клинико-лабораторные признаки изменений печени по типу неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).

Учитывая «пограничный» возраст, выраженный овариальный резерв, анамнез — получение большого количества незрелых ооцитов, неожиданно «плохой» эмбриологический этап, невынашивание беременности, ожирение по абдоминальному типу с формированием метаболического синдрома, было принято решение о предварительной прегравидарной подготовке: снижении массы тела не менее на 7% — т.е. 6 кг за 3 месяца.

Было рекомендовано пациентке ограничение суточного калоража на 700 ккал от суточного рациона, прием белка в каждый прием пищи суммно не менее 90 г/сут, физическая активность — аэробная нагрузка по 50 мин три раза в неделю или 10 000 шагов в день ежедневно, силовые тренировки три раза в неделю, работа с психотерапевтом — когнитивно-поведенческая терапия, учитывая хронический стресс как основной пусковой фактор переедания в конкретном случае. Пациентка получала адаптоген для коррекции стрессового состояния, комплекс витаминов (фолиевая кислота, витамин D в профилактической дозе, ПНЖК), Инозитол — 4000 мг/сут, Метформин — 1500 мг/сут, Орлистат — по 60 мг при употреблении жирной пищи. В итоге за два месяца пациентка снизила вес на 8 кг — 9,5% от исходного, ОТ уменьшилась до 87 см.

Для стабилизации гормонального статуса на фоне снижения веса, адаптации организма к изменениям метаболического фона далее был сделан перерыв на два месяца. Точная продолжительность адаптивного периода индивидуальна, зависит от степени и динамики снижения веса, различных особенностей организма; в среднем 2–4 месяца — вполне достаточный период.

Пациентке была проведена пятая овариальная стимуляция по протоколу с антГнРг, использовался рФСГ в стартовой дозе 125 МЕ с добавлением ЧМГТ при достижении фолликулов размеров 14 мм, в качестве триггера использовался аГнРг. Было получено 12 ооцитов — 10 зрелых, семь эмбрионов, четыре из них эуплоидные по данным ПГТ-А. Был проведен криопротокол в естественном цикле с добавлением гестагенов после произошедшей овуляции. Был выбран именно естественный цикл для переноса, поскольку наличие желтого тела обеспечивает выработку БАВ, таких как релаксин, обеспечивающих более физиологичное протекание беременности и снижающих риски весьма вероятных у данной пациентки ГСД, преэклампсии и вытекающих акушерских последствий. В результате проведенного криопротокола наступила беременность, которая сопровождалась прибавкой веса на 9 кг, отмечались эпизоды повышения давления до 140/90 мм рт. ст., в связи с чем терапевтом назначен гипотензивный препарат для регулярного приема. В третьем триместре у пациентки развился ГСД, который был успешно скорректирован диетой и регулярной физической нагрузкой. В 38 недель произошли своевременные самопроизвольные роды, родился живой доношенный мальчик в нормовесной категории.

Через несколько месяцев после родов за счет сформированных привычек здорового питания и спортивных занятий пациентка восстановила физическую форму, уровни глюкозы натощак и с нагрузкой были в норме, что крайне важно для профилактики развития СД 2-го типа, показатели липидного обмена, кроме незначительно повышенного уровня общего холестерина, также не выходили за пределы референсных значений.

Заключение

Масса тела, углеводный и липидный гомеостаз — важнейшие факторы регуляции репродуктивной функции [4–6]. Основу патогенеза ожирения составляют слабовыраженное системное воспаление и инсулинорезистентность, которые приводят к нарушению коррективной работы оси яичники — гипофиз — гипоталамус, гиперандрогении, гиперкортизолемии [16, 17], прямо повреждающему действию на ооциты [11, 12] и эндометрий [18], что клинически проявляется нарушениями менструального цикла, ановуляцией, бесплодием; в программах ВРТ — снижением количества и ухудшением качества ооцитов и эмбрионов, снижением частоты наступления беременности [10–12].

Проблема ИзбМТ и ожирения в репродуктивной медицине крайне актуальна, поскольку количество женщин репродуктивного возраста с лишним весом растет от года к году, и необходимо на этапе первичного консультирования фокусировать внимание пациенток из группы риска на данной проблеме, а на этапе планирования программ ВРТ индивидуально подходить к необходимости снижения веса и проведению соответствующей прегравидарной подготовки [19, 20].

Перед планируемыми программами ВРТ и наступлением беременности предварительное снижение веса должно быть рекомендовано пациенткам до 35 лет, с сохраненным овариальным резервом, ИМТ — более 40 кг/м2 или при меньшем ИМТ и наличии коморбидных заболеваний, при мотивированности и готовности женщины к существенному изменению образа жизни, корректировке режима питания и физической активности.

Снижение веса, даже небольшое, благоприятно влияет на репродуктивные результаты: увеличивается количество ооцитов, улучшается рост эмбрионов, повышается вероятность зачатия. Однако, по данным многих исследований, частота живорожденных статистически значимо не повышается [13–15].

Учитывая значимость и масштабность проблемы, связанных с ожирением, требуется постоянное внимание врачей всех специализаций, в том числе репродуктологов, по данной проблеме, а также социально-общественная работа, направленная на информированность и вовлеченность населения в формирование культуры здорового образа жизни.

Литература / References

1. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in 1. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in 2. Lancet. 2024; 403 (10431): 1070–1090. DOI: 10.1016/S0140–6736 (23) 02750–2.
2. GBD 2019 Risk Factors Collaborators. Global burden of 87 risk 2. GBD 2019 Risk Factors Collaborators. Global burden of 87 risk factors in 204 countries and territories, 1990–2019. The Lancet. 2020; 396 (10258): 1223–1249. DOI: 10.1016/S0140–6736 (20) 30752–2.
3. Pi-Sunyer X. The medical risks of obesity // Postgraduate Medicine. 2019; 131 (7): 702–716. DOI: 10.1080/00325481.2019.1689898.
4. Legro R.S., Arslanian S.A., Ehrmann D.A. et al. Diagnosis and 4. Legro R.S., Arslanian S.A., Ehrmann D.A.et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society
5. Ramlau-Hansen C.H. et al. Obesity and female reproductive health: an updated overview. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2023; 93: 102–118. DOI: 10.1016/j.bpobgyn. 2023.02.002.
6. Mills E.G. et al. Metabolic health and female reproduction. Nature Reviews Endocrinology. 2021; 17 (9): 561–575. DOI: 10.1038/s41574-021-00517-3.
7. Yumuk V. et al. EASO Clinical Practice Guidelines for the 7. Yumuk V. et al. EASO Clinical Practice Guidelines for the management of obesity in adults. Obesity Facts. 2023;16 (5): 385–415. DOI: 10.1159/000532253.
8. Ross R. et al. Waist circumference as a vital sign in clinical 8. Ross R. et al. Waist circumference as a vital sign in clinical practice: a Consensus Statement from the IAS and ICCR. Nature Reviews Endocrinology. 2020; 16 (3): 177–189. DOI: 10.1038/s41574-019-0310-7.
9. Manolopoulos K.N., Karpe F., Frayn K.N. Gluteofemoral body fat as 9. Manolopoulos K.N., Karpe F., Frayn K.N. Glutefemoral body fat as a determinant of metabolic health. Nature Reviews Endocrinology. 2019; 15 (1): 13–30. DOI: 10.1038/s41574-018-0126-7.
10. Sermondade N. et al. Female obesity is negatively associated 10. Sermondade N. et al. Female obesity is negatively associated with live birth rate following IVF: a systematic review and meta-analysis. Human Reproduction Update. 2019; 25 (4): 439–451. DOI: 10.1093/humupd/dmz003.
11. Provost M.P., Acharya K.S., Acharya C.R. et al. Maternal body mass 11. Provost M.P., Acharya K.S., Acharya C.R. etal. Maternal body mass index, embryo quality and IVF outcomes: a contemporary analysis. Reproductive BioMedicine Online. 2021; 42 (1): 165–174. DOI: 10.1016/j.rbmo. 2020.09.025.
12. Best D., Bhattacharya S. Obesity and IVF outcomes: where are we 12. Best D., Bhattacharya S. Obesity and IVF outcomes: where are we now? Seminars in Reproductive Medicine. 2020; 38 (3–4): 229–237. DOI: 10.1055/s-0040–1710028.
13. Jeong H.G. et al. Effect of weight loss before IVF in women with overweight/obesity: meta-analysis. Scientific Reports. 2024; 14: 56818. DOI: 10.1038/s41598-024-56818-4.
14. Legro R.S. et al. Preconception lifestyle intervention and infertility treatment in women with obesity: randomized evidence. Annals of Internal Medicine. 2024; 177 (7): 943–952. DOI: 10.7326/ANNALS-24–01025.
15. Moran L.J. et al. Lifestyle intervention in women with infertility: systematic review and meta-analysis. Human Reproduction Update. 2022; 28 (3): 385–403. DOI: 10.1093/humupd/dmac001.
16. Wensveen F.M., Valentic S., Šestan M. et al. The immunometabolic interface of obesity and reproduction // Endocrine Reviews. 2021; 42 (6): 675–706. DOI: 10.1210/endrev/bnab019.
17. Escobar-Morreale H.F. The continuum of androgen excess in women and its links to obesity and insulin resistance. Nature Reviews Endocrinology. 2022; 18 (2): 91–106. DOI: 10.1038/s41574-021-00580-w.
18. Bellver J. et al. Obesity and the endometrium: from pathophysiology to implantation. Fertility and Sterility. 2021; 116 (3): 711–726. DOI: 10.1016/j.fertnstert. 2021.05.092.
19. Ходжаева З.С., Гусейнова Г.Э., Горина К.А. Преждевременные 19. Ходжаева З.С., Гусейнова Г.Э., Горina К.А. Преждевременные роды: актуальные вопросы акушерского менеджмента. Медицинский оппонент. 2018; 2 (2): 70–76. [Khodzhaeva Z.S., Guseynova G.E., Gorina K.A. Preterm birth: Updated obstetrics management. Meditsinskij opponent=Medical opponent. 2018; 2 (2): 70–76. (In Russ.)]. — https://proffopponent.ru/sample-page/zhurnal-2-2018/
20. Городнова Е.А., Волкова А.Г. Клинические исследования в ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ. Медицинский оппонент. 2019; 3 (7): 93–96. [Gorodnova E.A., Volkova A.G. Clinical Trials at the National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov of the Ministry of Healthcare of Russian Federation. Meditsinskij opponent=Medical opponent. 2019; 3 (7): 93–96. (In Russ.)]. — https://proffopponent.ru/meditsinskie-publikacii/3–2019/

Вклад авторов. Все авторы участвовали в разработке концепции, анализе и интерпретации данных и окончательно утвердили рукопись для публикации.
Authors contributions. All authors contributed to the conception, analysis and interpretation of data and gave final approval to the manuscript for publication.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 10.07.2025. Принята к публикации: 11.08.2025.
Article received: 10.07.2025. Accepted for publication: 11.08.2025.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Краевая Елизавета Евгеньевна, к.м.н., научный сотрудник отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия имени Б.В. Леонова.
Смольникова Вероника Юрьевна, д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия имени Б.В. Леонова.
Макарова Наталья Петровна, д.б.н., ведущий научный сотрудник отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия имени проф. Б.В. Леонова.
Калинина Елена Анатольевна, д.м.н., профессор, зав. отделением вспомогательных технологий в лечении бесплодия имени проф. Б.В. Леонова.

*Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Адрес:117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Тел. +7 (495) 531-44-44. E-mail: secretariat@oparina4.ru

AUTHORS INFORMATION

Kraevaуа Elizaveta Evgenevna, Ph. D., researcher of department of assisted reproductive technology in treating sterility.
Smolnikova Veronika Yurevna, D. Sci. (Med.), Prof., leading researcher of assisted reproductive technology in treating sterility.
Makarova Natalia Petrovna, D. Sci. (Biol.), leading researcher of department of assisted reproductive technology in treating sterility.
Kalinina Elena Anatolevna, D. Sci. (Med.), Prof., Chief of department of assisted reproductive technology in treating sterility.

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. Address: 117997, Russia, Moscow, 4, Akademika Oparina St.Tel.: +7 (495) 531-44-44. E-mail: secretariat@oparina4.ru