Липидное профилирование фолликулярной жидкости при эндометриоидных кистах яичников: новые возможности в оценке компетентности ооцитов

В.А. Варданян, В.Ю. Смольникова, д.м.н., в.н.с., профессор, В.В. Чаговец, к.ф.-м.н., Н.П. Макарова, д.б.н., в.н.с., Е.А. Калинина, д.м.н., профессор

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, Россия

УДК 618.11-006.2
DOI: 10.64831/2619-0001.2026.1.334247

---

РЕЗЮМЕ

Эндометриоидные кисты яичников (ЭКЯ) могут оказывать негативное влияние на процессы фолликуло-, оогенеза, что приводит к снижению качества ооцитов и эффективности реализации программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Однако патофизиологические механизмы недостаточно исследованы, что делает актуальным изучение особенностей метаболомного состава фолликулярной жидкости (ФЖ), отражающих влияние ЭКЯ на качество ооцитов. Цель исследования — изучить особенности липидного профиля ФЖ у пациенток с ЭКЯ и бесплодием и определить липиды, значимые для оценки компетентности ооцитов. Проведено проспективное когортное исследование с участием 41 пациентки с ЭКЯ и 30 пациенток с трубно-перитонеальным фактором (ТПФ) бесплодия. Анализ липидного профиля образцов ФЖ, полученных в день пункции яичников, проводился методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ–МС). Сравнение липидных профилей между исследуемыми группами осуществляли с помощью дискриминантного анализа ортогональных проекций на скрытые структуры (OPLS-DA), а корреляцию с показателями компетентности ооцитов — методом Спирмена. Установлены дифференциальные липидные профили ФЖ пациенток с ЭКЯ и пациенток с ТПФ бесплодия, с ключевой ролью фосфатидилхолинов, лизофосфатидилхолинов, холестериновых эфиров и сфинголипидов. Выявлена отрицательная корреляция между уровнями липидов РС 16:0_18:2, РС 16:0_20:5, MGDG 10:0_26:2, СЕ 20:4 и компетентностью ооцитов, что может свидетельствовать о патофизиологическом влиянии ЭКЯ на процессы фолликуло- и оогенеза.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ЭНДОМЕТРИОИДНАЯ КИСТА ЯИЧНИКА, ФОЛЛИКУЛЯРНАЯ ЖИДКОСТЬ, ЛИПИДНЫЙ ПРОФИЛЬ, КОМПЕТЕНТНОСТЬ ООЦИТА, ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ РЕПРОДУКТИВНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ

ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ: Варданян В.А., Смольникова В.Ю., Чаговец В.В. и соавт. Липидное профилирование фолликулярной жидкости при эндометриоидных кистах яичников: новые возможности в оценке компетентности ооцитов. Медицинский оппонент. 2026; 1 (33): 42–47.

---

ABSTRACT

Lipid Profiling of Follicular Fluid in Ovarian Endometrioma: Novel Opportunities for Assessing Oocyte Competence

V.A. Vardanyan, V. Yu. Smolnikova, V.V. Chagovets, N.P. Makarova, E.A. Kalinina

National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia

SUMMARY. Ovarian endometrioma (OMA) can negatively impact folliculogenesis and oogenesis, leading to reduced oocyte quality and lower success rates in assisted reproductive technology (ART) programs. The aim of this study was to investigate the lipid profile of follicular fluid (FF) in patients with OMA-related infertility and identify lipids relevant for assessing oocyte competence. A prospective cohort study included 41 patients with OMA and 30 patients with tubal-peritoneal factor infertility. FF samples collected on the day of oocyte retrieval were analyzed using high-performance liquid chromatography coupled with mass spectrometry (HPLC–MS). Group comparisons were performed using orthogonal projections to latent structures discriminant analysis (OPLS-DA), and correlations with oocyte competence parameters were assessed by Spearman’s rank correlation. Differential lipid profiles were identified in EOC patients, with phosphatidylcholines, lysophosphatidylcholines, cholesterol esters, and sphingolipids being most discriminative. Negative correlations were observed between levels of PC 16:0_18:2, PC 16:0_20:5, MGDG 10:0_26:2, CE 20:4, and oocyte competence. These findings support the hypothesis that OMA alters FF lipid composition, reflecting reduced oocyte competence.

KEYWORDS: ENDOMETRIOTIC OVARIAN CYST, FOLLICULAR FLUID, LIPID PROFILE, OOCYTE COMPETENCE, ASSISTED REPRODUCTIVE TECHNOLOGIES

---

ВВЕДЕНИЕ

Эндометриоз — многофакторное заболевание, которое оказывает плейотропное негативное воздействие на репродуктивную функцию. Частота выявления наружного генитального эндометриоза (НГЭ) у инфертильных женщин, согласно данным ESHRE, достигает 35–50% [1].

Эндометриоидные кисты яичников (ЭКЯ) диагностируются у 17–44% женщин с НГЭ [2]. Многие исследования показали, что ЭКЯ оказывают гонадотоксический эффект, клинически проявляющийся снижением показателя ежемесячной фертильности и эффективности реализации программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [3–5].

Важную роль в бесплодии, ассоциированном с НГЭ, отводят «ооцитарному фактору», что было подтверждено результатами недавних крупных когортных исследований, продемонстрировавших повышение частоты родов живым плодом у женщин с НГЭ при проведении программ ВРТ с донорскими ооцитами по сравнению с аутологичными [6, 7].

Оценка качества ооцита традиционно основана на изучении его морфологии. Функциональные свойства ооцита определяются показателями частоты оплодотворения и формирования бластоцист [8]. В настоящее время ведется поиск молекулярных биомаркеров компетентности ооцитов [9]. Фолликулярная жидкость (ФЖ) обеспечивает микроокружение для созревания ооцита, а ее метаболомный состав отражает метаболический статус и качество ооцита, а также жизнеспособность развившегося в результате оплодотворения эмбриона и его способность к имплантации [10].

Исходя из вышеизложенного, исследование липидного профиля ФЖ при ЭКЯ — актуальное направление, позволяющее установить механизмы, лежащие в основе нарушения процесса оогенеза и раннего эмбриогенеза, а также прогнозировать исходы программ ВРТ у данной группы пациенток.

Авторами ранее были получены данные, подтвердившие гипотезу о роли липидного профиля ФЖ в прогнозировании исходов программ ВРТ у пациенток ЭКЯ [11].

Цель данного исследования — изучение липидного профиля ФЖ у пациенток с ЭКЯ и бесплодием и определение липидов, имеющих наибольшее значение для оценки компетентности ооцита.

---

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проводилось на базе отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия имени профессора Б.В. Леонова (руководитель — профессор, д.м.н. Е.А. Калинина), а также в лаборатории метаболомики и биоинформатики ФГБУ «НМИЦ АГП имени В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (руководитель — к.ф.-м.н. В.В. Чаговец).

Пациентки попадали в исследование после получения письменного информированного согласия на участие с учетом критериев включения: возраст — от 20 до 37 лет, индекс массы тела (ИМТ) — < 25 кг/м², ЭКЯ — размером до 3 см по данным УЗИ.

К критериям исключения из исследования относились общие противопоказания согласно Приказу Минздрава России № 803н от 31 июля 2020 г. «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению», а также наличие эндометриоидных кист, размером более 3 см, подозрение на малигнизацию по данным УЗИ органов малого таза, уровни онкомаркеров СА 125, СА 19–9 выше референсных значений; синдром поликистозных яичников (СПЯ); преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ); патология эндометрия; интерстициальная и/или субсерозная миома матки более 4 см, субмукозная миома, деформирующая полость матки; пороки развития половых органов; программа ВРТ с донорскими ооцитами; аномалии кариотипа у женщины и мужчины; выраженный мужской фактор и получение сперматозоидов из биоптата яичка; ИМТ более 30 кг/м².

Основную группу I составили пациентки с ЭКЯ (n=41) на момент проведения ЭКО, группу II (сравнения) — пациентки с трубно-перитонеальным фактором (ТПФ) бесплодия (n=30).

Овариальная стимуляция (ОС) проводилась в раннюю фолликулярную фазу препаратами рекомбинантных или высокоочищенных мочевых гонадотропинов (Гн), которые вводились ежедневно. Стартовую дозу препаратов Гн определяли индивидуально в зависимости от возраста, овариального резерва, ИМТ, анамнестических данных (при наличии овариальной стимуляции в анамнезе). Для предотвращения преждевременной овуляции при диаметре фолликулов 13–14 мм начиналось введение препарата антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона (антГнРг) до достижения доминантным фолликулом диаметра 17–18 мм и введения триггера финального созревания ооцитов (препарат ХГЧ в стандартной дозе 10000 МЕ внутримышечно за 35 ч до трансвагинальной пункции фолликулов яичников (ТВП)). Ооциты оплодотворяли методом интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) в ооцит. Со дня ТВП назначали терапию, направленную на обеспечение адекватной секреторной трансформации эндометрия, переносили эмбрион пятых суток развития на стадии бластоцисты. Качества эмбрионов оценивали по классификации Гарднера. Основными критериями отличия бластоцист отличного качества от бластоцист хорошего качества являлись степень экспансии бластоцисты, а также морфология внутренней клеточной массы и трофэктодермы. Посттрансферный период поддерживали препаратами гестагенов по стандартному протоколу.

Беременность диагностировали через 12–14 суток после переноса эмбриона в полость матки по уровню β-субъединицы хорионического гонадотропина (β-ХГЧ) в крови. Диагноз клинической беременности устанавливали при визуализации плодного яйца в полости матки через 21 день после переноса эмбриона.

Лабораторный этап

С помощью модифицированного метода Фолча [12] из ФЖ, полученной в день ТВП, экстрагировали липиды. Молекулярный состав образцов определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ–МС) на жидкостном хроматографе Dionex UltiMate 3000 (Thermo Scientific, Германия), соединенном с масс-анализатором Maxis Impact qTOF (Bruker Daltonics, Германия). Липиды идентифицировали по точной массе и характеристическим фрагментам. Номенклатура липидов приводится в сокращенной форме в соответствии с рекомендациями Lipid Maps [13].

Статистический анализ

Сбор данных, их последующая коррекция, систематизация исходной информации и визуализация полученных результатов осуществлялись в электронных таблицах Microsoft Office Excel (2016). Статистическая обработка результатов проводилась средствами языка программирования Python (v. 3.12, Python Software Foundation).

Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению, для чего использовался критерий Шапиро-Уилка. Проверка на нормальность распределения показала, что данные в исследовании не имеют нормального распределения. Поэтому в дальнейшем расчеты проводились методами непараметрической статистики.

В случае описания количественных показателей, имеющих распределение, отличное от нормального, в качестве центра распределения была определена медиана, а в качестве показателей вариации — квартили (Ме [Q1; Q3]). Для сравнения двух несвязанных выборок использовался U-критерий Манна-Уитни.

Результаты качественных признаков выражены в абсолютных числах с указанием долей (%). Номинальные данные в группах сравнивали при помощи критерия χ2 Пирсона. В тех случаях, когда число ожидаемых наблюдений в любой из ячеек четырехпольной таблицы было менее 10, для оценки уровня значимости различий использовался точный критерий Фишера. Различия считались статистически значимыми при p ≤ 0,05, использовали двусторонний p-уровень значимости.

Дискриминантный анализ данных липидного профиля осуществлялся с помощью ортогональных проекций на скрытые структуры (Orthogonal Partial Least Squares Discriminant Analysis, OPLS-DA) и применялся для классификации пациенток, согласно критерию наличия или отсутствия ЭКЯ [14]. В качестве независимых переменных в моделях рассматривали идентифицированные липиды. В качестве зависимой переменной выступала принадлежность пациентки к группе с ЭКЯ. При использовании OPLS-DA были выявлены наиболее значимые для классификации липиды путем анализа влияния переменной на проекцию (Variable Influence on Projection, VIP). К потенциальным липидам-маркерам, имеющим наибольшее значение в разделении образцов по принадлежности к сравниваемым группам, были отнесены липиды, у которых VIP > 1 [15].

---

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Все пациентки были сопоставимы по возрасту, антропометрическим данным, параметрам менструального цикла и возрасту менархе. Средний возраст женщин в группе I составил 31 год, в группе II — 30 лет. Гинекологические и соматические заболевания не имели значимых межгрупповых различий.

В группе I, по данным акушерского анамнеза, преобладали женщины с первичным бесплодием (54%), в группе II — со вторичным бесплодием (57%). Среди пациенток группы I длительность бесплодия составила в среднем 3 года, в группе II — 4 года (p=0,083).

При оценке состояния овариального резерва (ОР) было выявлено, что уровень АМГ в сыворотке крови пациенток группы I был статистически значимо ниже, чем у пациенток группы II (1,7 [1,0; 2,67] и 2,55 [1,73; 3,82], соответственно, p=0,009), уровень ФСГ находился в пределах нормы (7,0 [5,39; 8,98] и 6,94 [5,3; 8,36], соответственно, p=0,425). Количество антральных фолликулов (КАФ) было статистически значимо меньше у пациенток группы I (8,0 [5,0; 11,0]) по сравнению с женщинами с ТПФ бесплодия (12,5 [9,0; 16,0], p=0,005). У пациенток группы I средний размер ЭКЯ составил 21,5 мм.

Согласно данным у пациенток группы I было выявлено снижение активности процессов фолликуло-, оогенеза в ответ на проводимую ОС, что проявлялось статистически значимо меньшим количеством фолликулов в день назначения триггера, числом полученных ооцит-кумулюсных комплексов (ОКК) и «зрелых» ооцитов (МII) по сравнению с пациентками группы II.

В данном исследовании компетентность ооцитов оценивалась по показателю частоты получения «зрелых» ооцитов (МII), определяемому как отношение числа «зрелых ооцитов» к числу ОКК, а также по частоте оплодотворения и формирования бластоцист. При сравнении данных показателей между пациентками групп I и II не было выявлено статистически значимых различий, что, наиболее вероятно, обусловлено малым размером выборки.

Частота наступления клинической беременности в исходе лечебного цикла ЭКО составила 39% (16/41) в группе I и 46,6% (14/30) в группе II.

Данные об уровнях липидов в образцах ФЖ пациенток сравниваемых групп были использованы для построения OPLS-DA модели, позволяющей определить принадлежность образца к той или иной группе.

В качестве независимых переменных при построении OPLS-модели выступали уровни липидов в ФЖ, в качестве зависимой переменной — наличие или отсутствие ЭКЯ. Полученная OPLS-DA модель демонстрирует отчетливую тенденцию разделения липидных профилей ФЖ пациенток с групп I и II.

На рисунке представлен график сравнения уровней липидов, дающих наибольший вклад в построение данной модели. Среди идентифицированных молекул липидов с VIP> 1 были отмечены: CE 18:2_20:4, CerP d14:0_26:0, LPC 18:2, MGDG 10:0_26:2, MGDG 14:0_24:4, MGDG 8:0_26:0, PC 16:0_18:2, PC 18:0_18:1, PC 16:0_20:5, PC 16:0_22:6 и SM d18:1_16:0, SM 18:1_24:0. Данные липиды относятся к различным классам сложных липидов, а именно: холестериновые эфиры, сфинголипиды, фосфатидилхолины, лизофосфатидилхолины, церамиды, диглицериды.

На следующем этапе был применен метод ранговой корреляции Спирмена для оценки зависимости между уровнями липидов ФЖ и клиническими параметрами, отражающими компетентность ооцитов (см. таблицу).

Была установлена положительная корреляция уровней липидов SM d18:1_16:0, CerP d14:0_26:0, PC 16:0_22:6 и LPC 18:2 с клиническими параметрами, отражающими компетентность ооцитов (частота получения «зрелых» ооцитов МII, частота оплодотворения, частота формирования бластоцист отличного качества). Установлена отрицательная корреляция между уровнями липидов PC 16:0_18:2, PC 16:0_20:5, MGDG 10:0_26:2, CE 20:4 и показателями компетентности ооцитов. Выявлена отрицательная корреляция между концентрацией липида LPC 18:2 (r = — 0,28, p = 0,0101) и показателем частоты ооцитарных дисморфизмов.

Результаты данного исследования подтверждают гипотезу об изменении липидного профиля ФЖ при ЭКЯ.

Известно, что липиды играют важную роль в процессе фолликуло-, оогенеза: обеспечивают ооцит энергией, необходимой для созревания и оплодотворения, являются предшественниками стероидных гормонов, а также участвуют в регуляции мейоза II в ооцитах [16].

Предполагается, что в условиях оксидативного стресса, избыточного накопления железа, нарушения стероидогенеза, характерных для НГЭ, происходит «метаболическое перепрограммирование» клеток, проявляющееся в изменении метаболомного профиля ФЖ [17].

---

Таблица. Зависимость между уровнями липидов в образцах фолликулярной жидкости и клиническими параметрами, отражающими компетентность ооцитов

Table. Relationship between lipid levels in follicular fluid samples and clinical parameters reflecting oocyte competence

---

Данные настоящего исследования согласуются с результатами международных исследований. В исследовании, проведенном Zarezadeh R. et al., установлено, что уровни триглицеридов в ФЖ, в состав которых входят ненасыщенные жирные кислоты (олеиновая и арахидоновая), положительно коррелируют с количеством полученных «зрелых» ооцитов МII и частотой формирования бластоцист [18, 22, 23].

По данным Valckx S. et al., высокое содержание стеариновой, пальмитиновой, а также олеиновой кислот в ФЖ ассоциировано со снижением компетентности ооцитов [19].

В исследовании, проведенном Wei Y. et al., была установлена отрицательная корреляция между уровнем фосфолипидов LPC 20:1, LPC 36:3 в ФЖ и числом полученных «зрелых» ооцитов и эмбрионов, пригодных для переноса [9].

В работе Wallace M. et al. было показано, что повышение уровня липопротеинов высокой плотности в ФЖ приводило к нарушению дробления зиготы [20].

Dai Y. et al. сообщают о дисрегуляции липидного обмена в интрафолликулярной среде пациенток с НГЭ: значительное повышение уровня фосфатидилинозитола (PI 16:0/18:2) в сочетании со снижением уровня лизофосфатидилинозитола (LPI 18:2, 20:2, 18:1, 20:3 и 18:3) по сравнению с контрольной группой. Повышенные уровни PI и пониженные уровни LPI коррелировали с количеством полученных «зрелых» ооцитов, что согласуется с полученными нами результатами. Транскриптомный анализ выявил участие LPI в регуляции сигнального пути MAPK-ERK1/2, который ингибирован в гранулезных клетках в условиях оксидативного стресса при НГЭ. Авторы исследования делают вывод о том, что добавление LPI in vitro после получения ОКК в лечебном цикле ЭКО позволяет нейтрализовать оксидативный стресс и восстановить нормальное микроокружение ооцитов у пациенток с ЭКЯ [21].

---

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате настоящего исследования выявлены значимые изменения липидного профиля ФЖ пациенток с ЭКЯ по сравнению с женщинами с ТПФ бесплодия. Определен ряд липидов — (фосфатидилхолины, лизофосфатидилхолины, холестериновые эфиры, сфинголипиды, церамиды и диглицериды) — ассоциированных с компетентностью ооцитов. Полученные данные позволяют предположить, что валидизация предложенной панели липидов на более крупной когорте пациенток позволит в будущем более персонифицированно подходить к ведению пациенток с ЭКЯ и учитывать липидный профиль ФЖ при отборе наиболее компетентных ооцитов.

---

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Becker C.M., Bokor A., Heikinheimo O. et al. ESHRE guideline: endometriosis. Hum Reprod Open. 2022; 2022 (2). DOI: 10.1093/hropen/hoac009.

2. Chapron C., Pietin-Vialle C., Borghese B. et al. Associated ovarian endometrioma is a marker for greater severity of deeply infiltrating endometriosis. Fertil Steril. 2009; 92 (2): 453–7. DOI:10.1016/j.fertnstert.2008.06.003.

3. Адамян Л.В. Репродуктивная функция у больных эндометриоидными кистами яичников до и после лечения: автореф. дис. канд. мед наук. 1977.

4. Alson S., Henic E., Jokubkiene L., Sladkevicius P. Endometriosis diagnosed by ultrasound is associated with lower live birth rates in women undergoing their first in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection treatment. Fertil Steril. 2024; 121 (5): 832–841. DOI:10.1016/j.fertnstert.2024.01.023.

5. Özcan P., Varlı B., Sando E., Gan°, Oral E., Mabrouk M., et al. Mechanisms of Endometrioma-Mediated Ovarian Damage: Myths and Facts. J Clin Med 2025. 2025; 14: 2147. DOI:10.3390/jcm14072147.

6. Maignien C., Hachem R. El, Bourdon M. et al. Oocyte donation outcomes in endometriosis patients with multiple IVF failures. Reprod Biomed Online. 2023; 47 (2). DOI:10.1016/j.rbmo.2023.05.008.

7. Paffoni A., Casalechi M., De Ziegler D. et al. Live Birth After Oocyte Donation In Vitro Fertilization Cycles in Women With Endometriosis A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Netw Open. 2024; 7 (1): E2354249. DOI:10.1001/jamanetworkopen.2023.54249.

8. Gayete-Lafuente S., Vil Famada A., Albayrak N. et al. Indirect markers of oocyte quality in patients with ovarian endometriosis undergoing IVF/ICSI: a systematic review and meta-analysis. 2024; 49 (3): 104075. DOI:10.1016/j.

9. Wei Y., Zhang Z., Zhang Y. et al. Nontargeted metabolomics analysis of follicular fluid in patients with endometriosis provides a new direction for the study of oocyte quality. MedComm (Beijing). 2023; 30; 4 (3): e302. DOI:10.1002/mco2.302.

10. Wallace M., Cottell E., Gibney M.J. et al. An investigation into the relationship between the metabolic profile of follicular fluid, oocyte developmental potential, and implantation outcome. Fertil Steril. 2012; 97 (5). DOI:10.1016/j.fertnstert.2012.01.122.

11. Варданян В.А., Смольникова В.Ю., Чаговец В.В. и соавт. Липидный профиль фолликулярной жидкости у пациенток с эндометриоидными кистами яичников и его роль в прогнозировании исходов программ вспомогательных репродуктивных технологий. 2025; 10: 98–106. DOI:10.18565/aig.2025.209.

12. Folch J L M. S. S.GH. A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues. J Biol Chem. 1957; 226 (1):497-509.

13. Sud M., Fahy E., Cotter D. et al. LMSD: LIPID MAPS structure database. Nucleic Acids Res. 2007; 35 (Database): D527-32. DOI:10.1093/nar/gkl838.

14. Trygg J., Wold S. Orthogonal projections to latent structures (0-PLS). J Chemom. 2002; 16 (3): 119-28. DOI:10.1002/cem.695.

15. Wold S., Sjostrom M., Eriksson L. PLS-regression: a basic tool of chemometrics. Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems. 2001; 58 (2): 109-30. DOI:10.1016/S0169-7439(01)00155-1.

16. Mostafa S., Nader N., Machaca K. Lipid Signaling During Gamete Maturation. Vol. 10, Frontiers in Cell and Developmental Biology. Frontiers Media S.A. 2022; 10: 814876. DOI:10.3389/fcell.2022.814876.

17. Kurdi C., Hesszenberger D., Csabai D. et al. Follicular Fluid Amino Acid Alterations in Endometriosis: Evidence for Oxidative Stress and Metabolic Dysregulation. 2025; 13: 2634. DOI:10.3390/biomedicines13112634.