Опыт применения машинного обучения для прогнозирования ответа яичников на овариальную стимуляцию у пациентов в программе ВРТ. Драпкина Ю.С., Макарова Н.П., Кулакова Е.В. и соавт.

Опыт применения машинного обучения для прогнозирования ответа яичников на овариальную стимуляцию у пациентов в программе ВРТ

УДК 618.177

DOI: 10.64831/2619-0001.2024.1.257379

Ю.С. Драпкина, к.м.н., Н.П. Макарова, д.б.н., Е.В. Кулакова, к.м.н., Е.А. Калинина, д.м.н., профессор

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава РФ, г. Москва, Россия

РЕЗЮМЕ. Одним из важнейших этапов программы ВРТ является проведение овариальной стимуляции с целью получения оптимального числа зрелых ооцитов. Предикция ответа яичников на стимуляцию при помощи машинного обучения может быть осуществлена с использованием различных алгоритмов в зависимости от типа данных и поставленной задачи. В исследовании были проанализированы клинико-лабораторные данные пациенток в зависимости от количества зрелых ооцитов, полученных в ходе пункции, при помощи линейной регрессии и решающего дерева. Использование точных прогностических систем с большим объемом выборки, а также дополнительных математических подходов позволит повысить количество ооцитов, получаемых в ходе пункции за счет оптимизации наиболее значимых корригируемых факторов.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ИСКУССТВЕННЫЙ ИНТЕЛЛЕКТ, ВРТ, РЕПРОДУКТИВНАЯ МЕДИЦИНА, МАШИННОЕ ОБУЧЕНИЕ, СИСТЕМА ПОДДЕРЖКИ ПРИНЯТИЯ РЕШЕНИЙ, СЛУЧАЙНЫЙ ЛЕС, ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВРТ, ЗРЕЛЫЕ ООЦИТЫ, ПУНКЦИЯ, СТИМУЛЯЦИЯ

ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ / FOR CITATION: Драпкина Ю.С., Макарова Н.П., Кулакова Е.В. и соавт. Опыт применения машинного обучения для прогнозирования ответа яичников на овариальную стимуляцию у пациентов в программе ВРТ. Медицинский оппонент. 2024; 1 (25): 73–79. [Drapkina Yu.S., Makarova N.P., Kulakova E.V. et al. Experience in using machine learning to predict the consequences of ovarian stimulation in patients in the ART program. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent. 2024; 1 (25): 73–79. (In Russ.)].

UDC 618.177

Experience in Using Machine Learning to Predict the Consequences of Ovarian Stimulation in Patients in the ART Program

Yu.S. Drapkina, N.P. Makarova, E.V. Kulakova, E.A. Kalinina

National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia

SUMMARY. One of the strict stages of the ART program is carrying out ovarian stimulation in order to obtain a signal of the number of mature oocytes. Proposing a response to ovarian stimulation using machine learning can be done using different algorithms depending on the type of data and the task at hand. As a result, clinical and laboratory data of patients were analyzed depending on the number of mature oocytes obtained during the points using linear regression and tree determination. The use of accurate prognostic systems with high selection accuracy, as well as additional mathematical approaches, makes it possible to increase the number of oocytes obtained during the implementation of points to optimize the most significant correctable factors.

KEYWORDS: ARTIFICIAL INTELLIGENCE, ART, REPRODUCTIVE MEDICINE, MACHINE LEARNING, DECISION SUPPORT SYSTEM, RANDOM FOREST, ART EFFECTIVENESS, MATURE OOCYTES, PUNCTURE, STIMULATION

Введение

Одним из важнейших этапов программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) является проведение овариальной стимуляции с целью получения оптимального числа зрелых ооцитов и эмбрионов, так как эффективность лечения бесплодия зависит как от эмбриологического этапа и оптимальных условий для оплодотворения ооцитов и культивирования эмбриона, так и от ответа яичников на контролируемую овариальную стимуляцию (КОС). Качество эмбриона для переноса в полость матки и количество эмбрионов для последующей витрификации в значительной степени определяют ооциты, полученные в ходе трансвагинальной пункции (ТВП) [1]. Также согласно результатам многих исследований, количество полученных ооцитов в значительной степени влияет на частоту живорождения при переносе свежих эмбрионов [2, 3, 4]. Результаты исследований показали, что максимальная эффективность программы ВРТ наступает при получении 15–18 ооцитов в ходе КОС [5]. На сегодняшний день одно из приоритетных направлений исследований посвящено разработке индивидуальных подходов к выбору эффективных и безопасных протоколов стимуляции функции яичников для повышения эффективности программ ВРТ, а также изучению наиболее значимых факторов, определяющих ответ яичников на стимуляцию. Оптимизация КОС может быть достигнута за счет индивидуализации стратегии подготовки к протоколу ВРТ, продолжительности стимуляции яичников, выбора препаратов для стимуляции и дозировки.

Около 30% пациентов, обратившихся за лечением бесплодия методом ВРТ, имели в анамнезе резекции яичников по поводу различных кистозных образований [6]. Хирургическое вмешательство на яичниках приводит к снижению овариального резерва с последующим повышенным риском отмены ТВП или переноса эмбриона в стимулированном цикле. Помимо оперативных вмешательств в анамнезе результаты исследований показали, что исходные клинико-анамнестические данные женщины (возраст, ИМТ, фактор и продолжительность бесплодия, базальный уровень АМГ, ФСГ, количество антральных фолликулов) также напрямую связаны с ответом яичников на КОС [7–13]. В настоящее время основными предикторами овариального ответа на стимуляцию служат такие характеристики, как возраст, АМГ, ФСГ, количество антральных фолликулов и т.д. [14, 15]. Учитывая, что уменьшение одного из показателей может привести к изменению остальных, изучение их значимости в прогнозировании овариального ответа представляется крайне актуальной задачей в клинической практике. Стоит отметить, что врач не всегда может точно прогнозировать овариальный ответ на стимуляцию и чаще всего опирается на возраст пациентки, уровень АМГ и количество антральных фолликулов. При этом точность прогноза сильно зависит от опыта и специализации врача: например, осведомленность акушеров-гинекологов о прогностической роли различных показателей овариального резерва на количество получаемых ооцитов в значительной степени может отличаться.

В последние годы все большее внимание уделяется внедрению в медицинскую практику информационных систем на основе искусственного интеллекта (ИИ) с целью применения технологий интеллектуального анализа для повышения качества оказываемой медицинской помощи, прогнозирования результата лечения, выявления сложной многоуровневой связи между различными входными данными, а также для создания программных продуктов поддержки принятия врачебных решений [16]. Опубликовано большое количество работ, которые посвящены изучению различных методов машинного обучения (МО), в том числе на основании алгоритмов с использованием искусственных нейронных сетей (ИНС), метода опорных векторов (SVM), дерева решений, а также Random Forest, для выбора наиболее перспективного эмбриона, прогнозирования ответа яичников на стимуляцию и эффективности программы ВРТ [17]. В отношении прогнозирования эффективности КОС описаны клинические модели, в большинстве случаев представляющие собой одномерные анализы с распределением значений одной переменной. В данных работах чаще всего представлены результаты исследований в соответствии с простым корреляционным анализом, которые не всегда могут точно и таргетно оценить значимость воздействия изучаемого фактора и его вес в определении конечного результата [18]. Такие модели не всегда учитывают влияние одного фактора на другой, а также могут включать лишние факторы, обладающие незначительным весом в финальном прогнозе. Цель данной работы — определение наиболее значимых клинико-анамнестических факторов, влияющих на количество зрелых ооцитов у пациенток, проходящих овариальную стимуляцию в программе ВРТ, при помощи линейной регрессии и алгоритма решающего дерева.

Материалы и методы

Данное ретроспективное исследование включало 1021 супружескую пару в возрасте от 21 до 40 лет с бесплодием трубно-перитонеального, мужского происхождения, а также бесплодием, обусловленным хронической ановуляцией, овариальная стимуляция по протоколу с антГнРг.

Женщины, включенные в исследование, были разделены на три группы в зависимости от возраста: 21–30 лет (группа 1 — 350 пациенток), 31–34 года (группа 2 — 400 пациенток), 35–40 лет (группа 3 — 271 пациентка).

Пациенткам, включенным в исследование, была проведена овариальная стимуляция по протоколу с препаратом антНрГ с 2-го или 3-го дня менструального цикла с использованием хорионического гонадотропина (ХГ) в качестве триггера финального созревания ооцитов. Для статистического анализа полученных данных использовалась программа Microsoft Excel 15.0. При интерпретации результатов статистического анализа уровень значимости р-value менее 0,05 был принят как критический. В качестве метода МО был выбран алгоритм решающего дерева с использованием критерия Gini [19, 20].

Результаты

Результаты регрессионного анализа представлены в табл. 1.

Проведенный регрессионный анализ подтвердил, что на частоту получения зрелых ооцитов МП влияет возраст женщины, АМГ, наличие/отсутствие беременностей в анамнезе (количество невынашиваний, абортов, родов), продолжительность бесплодия, отсутствие диагноза НГЭ, использование в качестве триггера препарат агНрГ или двойного триггера.

С целью изучения эффективности действия гонадотропинов на количество зрелых ооцитов МП у пациенток разного возраста был проведен дополнительный регрессионный анализ, результаты которого представлены в табл. 2–4. Все пациенты были разделены на три возрастные группы: 21–30 лет, 31–34 года, более 35–40 лет. Количество ооцитов МП было проанализировано в зависимости от используемого гонадотропина (фоллитропин альфа, ЧМГ, корифоллитропин альфа, фоллитропин альфа/лутропин альфа).

Согласно полученным результатам во всех исследуемых возрастных группах наиболее значимым гонадотропином в отношении получения зрелых ооцитов был фоллитропин альфа и корифоллитропин альфа.

На следующем этапе происходило построение алгоритма решающего дерева. Полученные значения позволяют оценить влияние каждого из признаков на прогноз «получение зрелых ооцитов МII». Высокое значение важности отражает более сильное влияние признака на прогноз (табл. 5).

Обращает внимание, что при построении алгоритма решающего дерева были получены следующие признаки, которые в максимальной степени влияют на количество ооцитов МII: триггер аГнРГ, возраст женщины, суммарная доза гонадотропинов, АМГ, продолжительность бесплодия, ФСГ, двойной триггер, ИМТ, длительность менструаций и продолжительность стимуляции. Среди наиболее значимых гонадотропинов для получения зрелых ооцитов МII у данных пациенток является препарат фоллитропин альфа. Кроме этого, на количество зрелых ооцитов оказывало влияние наличие/отсутствие беременностей в анамнезе, также среди факторов бесплодия, наиболее благоприятно влияющих на количество зрелых ооцитов МII, следует выделить трубно-перитонеальный фактор. Курение в анамнезе и наличие НГЭ у пациенток, обратившихся за лечением бесплодия методом ВРТ, оказывали негативное влияние на получение зрелых ооцитов МII.

Анализ различных моделей показал маркеры зрелых яйцеклеток, требующие дополнительных исследований: триггер препарат аГнРГ и двойной триггер, возраст женщины, АМГ, продолжительность бесплодия, использование препарата фоллитропина альфа для овариальной стимуляции у подобных групп пациенток, наличие/отсутствие беременностей в анамнезе (количество невынашиваний беременности, родов), наличие НГЭ.

Обсуждение

Совершенствование процессов организации медицинской помощи за счет внедрения информационных технологий является приоритетным направлением развития здравоохранения России. Одно из направлений применения ИИ — машинное обучение. Основная задача МО заключается в создании алгоритмов, которые могут принимать входные данные и использовать статистический анализ для прогнозирования выходной информации по мере появления новых данных. Для более точной диагностики бесплодия и более эффективного лечения в повседневной клинической практике целесообразно применять программные продукты, созданные на базе технологий искусственного интеллекта [21]. Это позволит своевременно выявлять и изучать потенциальные связи в больших массивах данных, а также создавать достоверные прогнозные модели с использованием методов машинного обучения. Наиболее прогрессивные направления исследований искусственного интеллекта в области репродуктивной медицины — повышение качества оценки биоматериала для проведения экстракорпорального оплодотворения, а также прогнозирование исхода лечения бесплодия методом ВРТ. В контексте предикции результата программы ВРТ следует учитывать количество и качество полученных в ходе трансвагинальной пункции ооцитов. Создание программного продукта, направленного на прогнозирование количества зрелых ооцитов, позволяет лечащему врачу не только ориентировать супружескую пару по потенциальному количеству эмбрионов, полученных в программе ВРТ, но и определять для лечения методом ВРТ наиболее перспективные группы пациентов [16]. В связи с этим при разработке программного продукта задача прогнозирования количества и качества полученных ооцитов становится наиболее приоритетной.

Прогнозирование результативности программы ВРТ при помощи МО может быть осуществлено с использованием различных алгоритмов в зависимости от типа данных и поставленной задачи. Среди основных методов МО, которые используются в репродуктивной медицине, выделяют логистическую регрессию, алгоритм решающего дерева, метод случайного леса (Random Forest) [22].

Среди наиболее широко используемых методов для анализа и решения задач классификации применяется линейная регрессия. Суть метода — в построении линейной модели, которая пытается оценить зависимость между независимыми переменными и целевой бинарной переменной. Линейные модели легко интерпретировать, так как можно оценить влияние каждого признака на целевую переменную с помощью значения коэффициента: абсолютное значение говорит о важности признака, а знак («плюс» / «минус») указывает на характер связи (прямая/обратная). Однако линейная регрессия предполагает линейную зависимость между признаками и целевой переменной, что для точного моделирования сложных отношений может быть недостаточно, также метод чувствителен к выбросам данных [23, 24]. Решающее дерево использует серию «решающих» вопросов, чтобы классифицировать или предсказать целевую переменную. Дерево решений может улавливать нелинейные зависимости в простых случаях их легко интерпретировать, так как структура данных похожа на дерево решений. Тем не менее малые изменения в данных могут привести к существенным изменениям в структуре дерева, что делает модель неустойчивой. Решающие деревья могут склоняться к переобучению, особенно на данных с большим количеством признаков и глубокой структурой [25].

За последние годы результаты ряда работ, полученных в ходе моделирования и разработки программных алгоритмов, показали, что предикция количества ооцитов может быть актуальной и непростой задачей [26]. Во многих работах были использованы биологические маркеры, такие как уровень гормонов и количество антральных фолликулов [27, 28]. В последних работах Barnett-Itzhaki et al. сравниваются две модели машинного обучения (искусственная нейронная сеть и метод опорных векторов) с классическим подходом статистического моделирования (логистической регрессией) для прогнозирования количества ооцитов, получаемых во время ТВП [29]. В исследовании было показано, что алгоритмы машинного обучения, построенные на основании данных возраста, ИМТ и клинических данных, имеют значительные преимущества перед логистической регрессией для прогнозирования результатов ЭКО и могут быть полезны врачам для оптимизации и коррекции лечения. Однако на этапе получения и построения таких моделей необходимы большие массивы качественных данных, и процесс может оказаться более трудоемким по сравнению с более классическими методами математического анализа [30]. Для интерпретации важности каждого показателя в итоговом прогнозе модели в данном исследовании была использована библиотека Шэпли (SHapley Additive exPlanations). Для оценки важности показателей были рассчитаны значения Шэпли, позволяющие выявлять все возможные комбинации и варианты, а проанализировав данные, определить, какие факторы на самом деле важны при выборе. Согласно результатам исследования признаком с самым высоким средним абсолютным значением Шэпли (и, следовательно, самым важным) было количество антральных фолликулов, АМГ и ФСГ. Из других гормональных анализов значимым с точки зрения предикции овариального ответа на стимуляцию выступал базальный уровень ТТГ, ЛГ и тестостерона, при этом исходный уровень ЛГ был наименее важным [31]. Полученные результаты согласуются с результатами настоящего исследования, несмотря на использование различных методов МО.

В исследовании Liu Liu et al. была построена предиктивная модель ответа яичников на овариальную стимуляцию с использованием МО при помощи данных, полученных от 1365 женщин, с последующей обработкой двумя методами машинного обучения: искусственной нейронной сетью и методом опорных векторов. С учетом предложенной модели была определена степень важности каждой характеристики. Данные алгоритмы позволяют оценить количество полученных ооцитов с высокой точностью, составляющей 88,2 и 89,84% соответственно. Среди наиболее значимых признаков, которые влияют на овариальный ответ, наибольшее значение имеет количество антральных фолликулов, за которым следует уровень эстрадиола в день введения триггера, возраст и АМГ. На основе предложенной модели можно прогнозировать реакцию яичников, что обеспечивает поддержку врачебных решений для оптимизации и индивидуализации стратегии проведения КОС и в конечном итоге позволяет достигать лучших результатов ЭКО [31].

Стоит отметить, что результаты данного исследования показали влияние типа бесплодия на количество зрелых ооцитов. У пациенток, у которых наступала беременность в анамнезе, количество получаемых зрелых ооцитов было больше. Вероятно, это связано с тем, что у пациенток с отсутствием беременностей в анамнезе могут быть нарушены сложные регуляторные обменные процессы в ооцитах. Изменение роста и созревания ооцитов у пациентов с первичным бесплодием во время овариальной стимуляции может приводить к сниженному количеству зрелых ооцитов и, как следствие, к более низкой частоте наступления клинической беременности. В исследовании Wadadekar et al. было показано, что у пациенток с вторичным бесплодием частота наступления беременности выше по сравнению с женщинами с первичным бесплодием, что подтверждает необходимость дополнительного изучения качества гамет, полученных от супружеской пары, проходящей лечение бесплодия методом ВРТ [32].

В качестве исходов овариальной стимуляции помимо частоты клинических беременностей и живорождения следует рассматривать параметры фолликуло- и оогенеза, морфологию полученных ооцитов и эмбрионов, а также частоту фертилизации ооцитов. Известно, что на качество ооцитов МП оказывает влияние триггер овуляции. Существуют данные, согласно которым при применении аГнРГ в протоколах стимуляции шансы появления ооцитов с экстратоплазматическими аномалиями увеличиваются [33]. В этом исследовании было показано, что триггер овуляции декапептил и использование двойного триггера приводит к снижению получения зрелых ооцитов. Причины появления незрелых ооцитов в циклах ВРТ не определены, в том числе неизвестно, зависит ли появление незрелых ооцитов от генетических особенностей женщины, наличия у нее гинекологических или метаболических заболеваний или является ятрогенным осложнением овариальной стимуляции. Группа ученых из Южной Кореи продемонстрировала, что высокая пропорция незрелых ооцитов возникает повторно при проведении неоднократных циклов ЭКО у одних и тех же женщин [34].

В данном исследовании при помощи алгоритма решающего дерева и линейной регрессии было показано, что наличие НГЭ у пациенток, проходящих лечение бесплодия, ассоциировано со снижением количества зрелых ооцитов. Известно, что у женщин с НГЭ в программах ВРТ происходит активация различных патогенетических механизмов, лежащих в основе бесплодия при НГЭ. У пациенток с эндометриоидными кистами наблюдается истощение пула примордиальных фолликулов в коре яичников, снижение ответа на стимуляцию функции яичников, что приводит к уменьшению количества и качества зрелых ооцитов по сравнению с аналогичной возрастной группой без НГЭ. По данным литературы, НГЭ вызывает местную воспалительную реакцию с активацией макрофагов, выбросом цитокинов и простагландинов, высвобождением активных форм кислорода (АФК), мобилизацию антиоксидантного ответа, а также происходит формирование локального окислительно-восстановительного дисбаланса с последующим повреждением липидов, белков и нуклеиновых кислот. Воздействие такой «токсичной среды» оказывает негативное влияние на качество и количество ооцитов [6].

Для стимуляции яичников применяются различные виды гонадотропинов: человеческие менопаузальные гонадотропины (ЧМГ), полученные путем экстракции и очистки мочи женщин в менопаузе, а также препараты, синтезированные in vitro с помощью рекомбинантной ДНК-технологии [33]. Стоит отметить, что согласно результатам данного исследования наиболее предпочтительным гонадотропином для овариальной стимуляции у подобных пациентов является фоллитропин альфа и корифоллитропин альфа. В исследовании Novita Prasteitawati et al. было показано, что использование фоллитропина альфа в качестве гонадотропина для овариальной стимуляции сопряжено с получением качественных и зрелых ооцитов, а также высокой пропорцией бластоцист хорошего и отличного качества [35]. Несмотря на то что фоллитропин альфа и корифоллитропин бета применяются в клиниках РФ в протоколах ЭКО и ПЭ более 10 лет, персонификация программы ВРТ с использованием различных препаратов гонадотропинов остается актуальной проблемой.

Согласно рекомендациям ВОЗ бесплодие определяется как неспособность зачать ребенка в течение 1 года регулярной половой жизни без контрацепции [36]. Стоит отметить, что 85% беременностей наступают в течение первого года половой жизни. Несмотря на то что после одного года регулярной половой жизни без контрацепции в условиях отсутствия наступления беременности пара считается бесплодной, 10–15% пар смогут зачать ребенка в ближайшие три года с вероятностью 55%. Через четыре года регулярной половой жизни у 5% супружеских пар наступление самопроизвольной беременности уже маловероятно [37, 38]. Отсюда чем больше продолжительность бесплодия, тем ниже вероятность зачатия не только при регулярной половой жизни, но и в программах ВРТ [39]. Изучение продолжительности бесплодия как отягощающего фактора представляется актуальной и важной задачей. В данном исследовании важная роль продолжительности бесплодия подтверждается тем, что у пациенток с длительным анамнезом бесплодия во время овариальной стимуляции получается меньшее количество зрелых ооцитов, что может быть связано в том числе с увеличением возраста пациенток, обратившихся за лечением.

Таким образом, проведение КОС является ключевым этапом, определяющим эффективность ВРТ, так как оказывает непосредственное влияние на процессы фолликуло- и оогенеза в яичниках, а также пролиферацию эндометрия в индуцированном менструальном цикле. Все вышеперечисленные факторы не только определяют качество и количество полученных ооцитов, но и влияют на успех взаимодействия между эмбрионом и эндометрием. Стоит отметить, что крайне актуальной задачей представляется изучение веса общеизвестных показателей для качества получаемых ооцитов, так как клиническое мышление специалиста объединяется с искусственным интеллектом с целью повышения уровня диагностики и лечения, а также для информационной поддержки медицинских специалистов.

Заключение

Несмотря на многочисленные клинические исследования в области персонификации протоколов овариальной стимуляции, на сегодняшний день проблема остается актуальной. Основным направлением клинических исследований в этой области является повышение эффективности программ ВРТ путем выбора оптимального протокола и препарата для стимуляции яичников у пациенток разных возрастных групп. Использование точных прогностических систем с большим объемом выборки, а также дополнительных математических подходов позволит повысить количество и качество ооцитов, получаемых в ходе пункции за счет оптимизации наиболее значимых корригируемых факторов. Перспективным представляются исследования, посвященные созданию программного продукта, определяющего оптимальное количество получаемых ооцитов для достижения беременности с использованием различных дозировок чМГ и рФСГ для наиболее целесообразного использования гормонального препарата и бюджета ОМС на финансирование программ ЭКО.

---

Таблица 1. Факторы, оказывающие максимальное влияние на количество ооцитов МII

Table 1. Factors that have the maximum impact on the number of MII oocytes

Примечание. Для каждого параметра указаны следующие статистические значения. Coef. (Coefficient) — коэффициент регрессии, показывающий, насколько изменяется зависимая переменная при изменении соответствующей независимой переменной на одну единицу, при условии что остальные переменные не меняются. Std err (Standard Error) — стандартная ошибка коэффициента, меньшее значение указывает на более точную оценку. t — значение t-статистики, показывающее отношение коэффициента регрессии к его стандартной ошибке. Большие значения t обычно указывают на более значимые коэффициенты. P > |t| — значение p отражает вероятность наступления того или иного события. Значения p < 0,05 указывает на статистическую значимость коэффициента. [0.025 0.975] — интервал доверия — приблизительный диапазон значений, который с высокой степенью вероятности включает все данные (результаты).
Note. The following statistical values are provided for each parameter. Coef. (Coefficient) — a regression coefficient showing how much the dependent variable changes when the corresponding independent variable changes by one unit, provided that the other variables do not change. Std err (Standard Error) — standard error of the coefficient, a lower value indicates a more accurate estimate. t is the t-statistic value showing the ratio of the regression coefficient to its standard error. Larger t values generally indicate more significant coefficients. P > |t| — the p value reflects the probability of the occurrence of a particular event. A p value < 0.05 indicates the coefficient is statistically significant. [0.025 0.975] — confidence interval — an approximate range of values that with a high degree of probability includes all data (results).

---

Таблица 2. Эффективность разных групп гонадотропинов на количество ооцитов МИ у пациенток моложе 30 лет

Table 2. Efficacy of different groups of gonadotropins on the number of MII oocytes in patients less than 30 years old

---

Таблица 3. Эффективность разных групп гонадотропинов на количество ооцитов МИ у пациенток 31–34 лет

---

Таблица 4. Эффективность разных групп гонадотропинов на количество ооцитов МИ у пациенток старше 34 лет

Table 4. Efficacy of different groups of gonadotropins on the number of M2 oocytes in patients over 34 years of age

---

Таблица 5. Важность каждого признака в определении количества зрелых ооцитов МII

---

Литература/References

1. Баринова З.К., Арютин Д.Г. Предикторы бесплодия. Акушерство и гинекология. 2023; 4: 178–183. [Barinova E.K., Anyutin D.G. Predictors of infertility. Obstetrics and gynecology. 2023; 4: 178–183. (In Russ.)].

2. Киракосян Е.В., Назаренко Т.А., Павлович С.В. Поиск причин формирования нарушений репродуктивной системы: обзор научных исследований. Акушерство и гинекология. 2021; 11: 18–25. [Kirakosyan E.V., Nazarenko T.A., Pavlovich S.V. Search for the causes of reproductive system disorders: a review of scientific research. Obstetrics and gynecology. 2021; 11: 18–25. (In Russ.)].

3. Li H.W.R., Lee V.C.Y., Lau E.Y.L. et al. Role of Baseline Antral Follicle Count and Anti-Mullerian Hormone in Prediction of Cumulative Live Birth in the First In Vitro Fertilisation Cycle: A Retrospective Cohort Analysis. PLoS ONE. 2013; 8: e61095.

4. Liu L., Shen F., Liang H. et al. Machine Learning-Based Modeling of Ovarian Response and the Quantitative Evaluation of Comprehensive Impact Features. Diagnostics (Basel). 2022; 2 (12): 492.

5. Revelli A., Gennarelli G., Biasoni V. et al. The Ovarian Sensitivity Index (OSI) Significantly Correlates with Ovarian Reserve Biomarkers, Is More Predictive of Clinical Pregnancy than the Total Number of Oocytes, and Is Consistent in Consecutive IVF Cycles. J. Clin. Med. 2020; 9: 1914.

6. Кулакова Е.В., Непша О.С., Екимов А.Н. и соавт. Реимплантационное генетическое тестирование эмбрионов в программах вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с наружным генитальным эндометриозом. Акушерство и гинекология. 2021; 11. [Kulakova E.V., Nepsha O.S., Ekimov A.N. et al. Reimplantation genetic testing of embryos in assisted reproductive technology programs in patients with external genital endometriosis. Obstetrics and gynecology. 2021; 11. (In Russ.)].

7. Scheffer J.B., Scheffer B.B., de Carvalho R.F. et al. Age as A Predictor of Embryo Quality Regardless of The Quantitative Ovarian Response. Int. J. Fertil. Steril. 2017; 11: 40–46.

8. Sun X.Y., Lan Y.Z., Liu S. et al. Relationship Between Anti-Müllerian Hormone and In Vitro Fertilization-Embryo Transfer in Clinical Pregnancy. Front. Endocrinol. 2020; 11: 595448.

9. Leijdekkers J.A., van Tilborg T.C., Torrance H.L. et al. Do female age and body weight modify the effect of individualized FSH dosing in IVF/ICSI treatment?

10. Khan H.L., Bhatti S., Suhail S. et al. Antral follicle count (AFC) and serum anti-Müllerian hormone (AMH) are the predictors of natural fecundability have similar trends irrespective of fertility status and menstrual characteristics among fertile and infertile women below the age of 40 years. Reprod Biol Endocrinol. 2019; 1 (17): 20. DOI: 10.1186/s12958-019-0464-0

11. Steiner A.Z., Pritchard D., Stanczyk F.Z. et al. Association Between Biomarkers of Ovarian Reserve and Infertility Among Older Women of Reproductive Age. JAMA. 2017; 14 (318): 1367–1376. DOI: 10.1001/ jama.2017.14588

12. Di Paola R., Garzon S., Giuliani S. et al. Are we choosing the correct FSH starting dose during controlled ovarian stimulation for intrauterine insemination cycles? Potential application of a nomogram based on woman’s age and markers of ovarian reserve. Arch. Gynecol. Obstet. 2018; 298: 1029–1035.

13. Papler T.B., Bokal E.V., Zmrzljak U.P. et al. PGR and PTX3 gene expression in cumulus cells from obese and normal weighting women after administration of long-acting recombinant follicle-stimulating hormone for controlled ovarian stimulation. Arch. Gynecol. Obstet. 2019; 299: 863–871.

14. Tal R., Seifer D.B. Ovarian Reserve Testing: A User’s Guide. Am.J. Obstet. Gynecol. 2017; 217: 129–140.

15. Bishop L.A., Richter K.S., Patounakis G. et al. Diminished ovarian reserve as measured by means of baseline follicle-stimulating hormone and antral follicle count is not associated with pregnancy loss in younger in vitro fertilization patients. Fertil. Steril. 2017; 108: 980–987.

16. Драпкина Ю.С., Макарова Н.П., Татаурова П.Д. и соавт. Поддержка врачебных решений с помощью глубокого машинного обучения при лечении бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий. Медицинский совет. 2023; 15 (17): 27–37. [Drapkina Yu.S., Makarova N.P., Tataurova P.D. et al. Supporting medical decisions using deep machine learning in the treatment of infertility using assisted reproductive technologies. Medical advice. 2023; 15 (17): 27–37. (In Russ.)].

17. Aristidou A., Jena R., Topol E.J. Bridging the chasm between AI and clinical implementation. Lancet. 2022; 399 (10325): 620.

18. Yan S., Jin W., Ding J. et al. Machine-intelligence for developing a potent signature to predict ovarian response to tailor assisted reproduction technology. Aging. 2021; 13: 17137–17154.

19. Yu S.H., Wang H.L. An Updated Decision Tree for Horizontal Ridge Augmentation: A Narrative Review. Int J Periodontics Restorative Dent. 2022; 3 (42): 341–349.

20. Carugo O. Hydrophobicity diversity in globular and nonglobular proteins measured with the Gini index. Protein Eng Des Sel. 2017; 12 (30): 781–784.

21. Драпкина Ю.С., Калинина Е.А., Макарова Н.П. и соавт. Искусственный интеллект в репродуктивной медицине: этические и клинические аспекты. Акушерство и гинекология. 2022; 11: 37–44. [Drapkina Yu.S., Kalinina E.A., Makarova N.P. et al. Artificial intelligence in reproductive medicine: ethical and clinical aspects. Obstetrics and gynecology. 2022; 11: 37–44. (In Russ.)].

22. Uddin S., Khan A., Hossain M.E. et al. Comparing different supervised machine learning algorithms for disease prediction. BMC Med Inform Decis Mak. 2019; 1 (19): 281.

23. Schober P., Vetter T.R. Linear Regression in Medical Research. Anesth Analg. 2021; 1 (132): 108–109.

24. Barnett-Izthakiz Z., Elbaz M., Butterman R. et al. Machine learning vs. classic statistics for the prediction of IVF outcomes. J Assist Reprod Genet. 2020; 10 (37): 2405–2412.

25. Jaworski M., Duda P., Rutkowski L. et al. New Splitting Criteria for Decision Trees in Stationary Data Streams. IEEE Trans Neural Netw Learn Syst. 2018; 6 (29): 2516–2529.

26. Ferrand T., Boulant J., He Ch. et al. Predicting the number of oocytes retrieved from controlled ovarian hyperstimulation with machine learning. Human Reproduction, 2023; 10 (38): 1918–1926.

27. Tulic L., Tulic I., Bila J. et al. Correlation of progesterone levels on the day of oocyte retrieval with basal hormonal status and the outcome of ART. Sci Rep. 2020; 10: 22291.

28. Oliveira J.B.A., Baruffi R.L., Petersen C.G. et al. A new ovarian response prediction index (ORPI): Implications for individualised controlled ovarian stimulation. Reprod Biol Endocrinol. 2012; 10: 1–11.

29. Barnett-Izthakiz Z., Elbaz M., Butterman R. et al. Machine learning vs. classic statistics for the prediction of IVF outcomes. J Assist Reprod Genet 2020; 37: 2405–2412.

30. Rieke N., Hancox J., Li W. et al. The future of digital health with federated learning. NPJ Digit Med. 2020; 3: 119.

31. Liu L., Shen F., Liang H. et al. Machine Learning-Based Modeling of Ovarian Response and the Quantitative Evaluation of Comprehensive Impact Features. Diagnostics (Basel). 2022; 2 (12): 492.

32. Wadadekar G.S., Inamdar D.B., Nimbargi V.R. Assessment of Impact of Infertility & its Treatment on Quality of Life of Infertile Couples using Fertility Quality of Life Questionnaire. J Hum Reprod Sci. 2021; 1 (14): 3–10.

33. Андреева М.Г., Сыркашева А.Г., Долгушина Н.В. и соавт. Влияние разных протоколов овариальной стимуляции на эмбриологические характеристики и эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий. Гинекология. 2016; 1 (18): 79–82. [Andreeva M.G., Syrkasheva A.G., Dolgushina N.V. et al. The influence of different ovarian stimulation protocols on embryological characteristics and the effectiveness of assisted reproductive technology programs. Gynecology. 2016; 1 (18): 79–82. (In Russ.)].

34. Llonch S., Barragán M., Nieto P. et al. Single human oocyte transcriptome analysis reveals distinct maturation stage-dependent pathways impacted by age. Aging Cell. 2021; 5 (20): e13360. DOI: 10.1111/ace1.13360

35. Prasetiwati N., Sundari A.M., Supriyadi A. et al. The Effect of Foltiropin Alfa in Controlled Ovarian Stimulation Protocol for In Vitro Fertilization Cycles. J Reprod Interfril. 2023; 2 (24): 139–144. DOI: 10.18502/jri.v24i2.12499

36. Barratt C.L.R., Björndahl L., De Jonge C.J. et al. The diagnosis of male infertility: an analysis of the evidence to support the development of global WHO guidance-challenges and future research opportunities. Hum Reprod Update. 2017; 6 (23): 660–680. DOI: 10.1093/humupd/dmx021

37. Zhang L., Cai H., Li W. et al. Duration of infertility and assisted reproductive outcomes in non-male factor infertility: can use of ICSI turn the tide? BMC Womens Health. 2022; 1 (22): 480.

38. Бирюкова А.М., Мартиросян Я.О., Ковальчик А.И., Хубаева Д.Г. Диагностика и лечение бесплодия. Клиническая лекция. Медицинский оппонент. 2021; 2 (14): 41–45. [Birukova A.M., Martirosyan Ya.O., Kovalchuk A.I., Khubaeva D.G. Infertility diagnosis and treatment. Clinical lecture. Meditsinskiy opponent = Medical opponent. 2021; 2 (14): 41–45. (In Russ.)].

39. Стенжева Н.Н., Хритинин Д.Ф. Тревожно-депрессивные расстройства у женщин в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Медицинский оппонент. 2021; 3 (15): 49–52. [Stenyaeva N.N., Khritinin D.F. Mixed anxiety-depressive disorders in women in assisted reproductive technology programs. Meditsinskiy opponent = Medical opponent. 2021; 3 (15): 49–52. (In Russ.)].

---

Вклад авторов. Ю.С. Драпкина, Н.П. Макарова, Е.В. Кулакова, Е.А. Калинина: разработка исследования, получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи, статистический анализ полученных данных, написание текста рукописи.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Authors contributions. Yu.S. Drapkina, N.P. Makarova, E.V. Kulakova, E.A. Kalinina: research development, obtaining data for analysis, reviewing publications on the topic of the article, statistical analysis of the obtained data, article writing.
Conflict of interest. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.
Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 16.03.2024. Принята к публикации: 22.04.2024.
Accepted for publication: 16.03.2024. Article received: 22.04.2024.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Драпкина Юлия Сергеевна, к.м.н., научный сотрудник отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия им. профессора Б.В. Леонова. ORCID: 0000-0002-0545-1607.
Макарова Наталья Петровна, д.б.н., в.н.с. отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия им. профессора Б.В. Леонова. ORCID: 0000-0003-8922-2878.
Кулакова Елена Владимировна, к.м.н., с.н.с. отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия им. проф. Б.В. Леонова.
Калинина Елена Анатольевна, д.м.н., профессор, заведующая отделением вспомогательных технологий в лечении бесплодия им. профессора Б.В. Леонова. ORCID: 0000-0002-8922-2878.

• ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: +7 (495) 531-44-44. E-mail: secretariat@oparina4.ru.

AUTHOR’S INFORMATION

Drapkina Yulia Sergeevna, MD, PhD, researcher, department of IVF named after Professor B.V. Leonov*. ORCID: 0000