UDC 618.11-007.6
DOI: 10.64831/2619-0001.2024.2.261620
М.В. Юрова, к.м.н., А.О. Токарева, к.ф.-м.н.
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, Россия
РЕЗЮМЕ. Злокачественные новообразования (ЗНО) яичников представляют собой сложную и гетерогенную группу опухолей, которые сложно обнаружить и лечить, и поэтому являются одними из самых смертоносных онкологических заболеваний у женщин. Отсутствие специфических симптомов, особенно на начальных стадиях развития заболевания, в сочетании с гистологической гетерогенностью снижают продолжительность жизни пациентов. С целью повышения показателей выживаемости в клиниках все чаще используются диагностические и прогностические биомаркеры, что предоставляет гинекологам и онкологам новые инструменты для принятия решений о прогнозе и тактике ведения пациента. Несмотря на огромное количество исследований, по-прежнему существует острая необходимость в поиске новых маркеров, специфичных для ранних стадий ЗНО яичников, а также других опухолей и опухолевидных образований в области придатков, точная диагностика которых позволит более персонализированно подходить к лечению пациентов, в частности женщин репродуктивного возраста, для которых критично сохранение овариальной ткани для полноценной реализации фертильной функции, а также для женщин с тубоовариальными образованиями в пери- и постменопаузе с позиции онконастороженности. На сегодняшний день в этом направлении клинический интерес вызывают возможности таких высокопроизводительных технологий, как масс-спектрометрия. Метод характеризуется потенциями неинвазивной предикции опухолевого клеточного ландшафта и описания новых злокачественных фенотипов на основании молекулярных компартментов, которые могли бы еще больше улучшить классификацию пациентов при помощи машинного обучения и технологий статистического анализа. В этом обзоре будут приведены последние достижения в поиске биомаркеров ЗНО яичников и новейших методов повышения диагностической точности полученных экспериментальных данных.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: БИОМАРКЕРЫ, ДИАГНОСТИКА, МАШИННОЕ ОБУЧЕНИЕ, ПРОГНОЗ, ПРОТЕОМИКА, РАК ЯИЧНИКОВ
ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ / FOR CITATION: Юрова М.В., Токарева А.О. Интеграция омиксных технологий и технологий машинного обучения в диагностику рака яичников. Медицинский оппонент. 2024; 2 (26):16–20. [lurova M.V., Tokareva A.O. Integration of complex technologies and machine learning technologies in the diagnosis of ovarian cancer. Meditsinskiiy opponent = Medical Opponent. 2024; 2 (26): 16–20. (In Russ.)].
UDC 618.11-007.6
M.V. Iurova, A.O. Tokareva
FSBI «National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
SUMMARY. Malignant tumors of the ovaries (MOT) are a complex and heterogeneous group of tumors that are difficult to detect and treat, therefore MOT are among the deadliest cancers in women. The absence of specific symptoms, especially in the early stages of the disease, combined with histological heterogeneity, reduces the life expectancy of patients. In order to improve survival rates, diagnostic and prognostic biomarkers are increasingly being used in clinics, which provides gynecologists and oncologists with new tools for making decisions about prognosis and patient management tactics. Despite the huge number of studies, there is still an urgent need to search for new markers specific to the early stages of ovarian cancer, as well as other tumors and tumor-like formations in the appendage area, the accurate diagnosis of which will allow a more personalized approach to the treatment of patients, in particular women of reproductive age, for whom it is critical to preserve ovarian tissue for full implementation fertility function, as well as for women with tumors in peri- and post-menopausal from the position of cancer alertness. To date, the possibilities of such high-performance technologies as mass spectrometry are of clinical interest for this purpose. The method is characterized by the potentials of noninvasive prediction of the tumor cell landscape and description of new malignant phenotypes based on molecular compartments, which could further improve the classification of patients using machine learning and statistical analysis technologies. This review will present the latest achievements in the search for biomarkers of ovarian cancer and the latest methods to improve the diagnostic accuracy of the experimental data obtained.
KEYWORDS: BIOMARKERS, DIAGNOSTICS; MACHINE LEARNING, OVARIAN CANCER, PROGNOSIS, PROTEOMICS
Злокачественные новообразования (ЗНО) яичников представляют собой сложную и гетерогенную группу опухолей, которые тяжело обнаружить и лечить. Хотя заболеваемость раком яичников относительно низкая (2,5% всех злокачественных новообразований у женщин) [1], по прогнозам, в 2040 г. выявление во всем мире ЗНО яичников увеличится почти на 42%, в результате чего общее число новых случаев превысит 445 000 [2].
Выраженные сложности ранней и дифференциальной диагностики ЗНО яичников являются причиной, по которой опухоли данной локализации занимают пятую позицию в структуре причин женской смертности [3, 4]. Для наглядного сравнения следует привести показатели пятилетней выживаемости при ранней и прогрессирующих стадиях заболевания: 93,1% для локализованного рака яичников (РЯ) (РЯ — термин, группирующий ЗНО яичников, маточной трубы и первичный рак брюшины [5]) и 30,8% для метастатического процесса [6]. Причем 70–80% в структуре смертности от ЗНО яичников занимает гистотип серозного РЯ высокой степени злокачественности [7, 8]. Исходя из сказанного, усилия исследователей направлены на поиск маркеров выявления заболевания на более ранней, курабельной и прогностически благоприятной стадии, а также на изучение молекулярных механизмов патогенеза заболевания.
Поиск новых маркеров является направлением по разработке тераностических платформ путем объединения задач терапии и диагностики [9]. Традиционное лечение рака яичников включает мультимодальный подход, использующий хирургию, химиотерапию, таргетную терапию и в некоторых случаях иммунотерапию [10]. Решения о лечении принимаются на основе диагностики и визуализации, интегрируя такие факторы, как стадия заболевания, гистологический подтип, возраст и общее состояние здоровья пациента, а также наличие специфических молекулярных маркеров.
В настоящее время широко признано, что ЗНО инициируются и сопровождаются метаболическими изменениями [11]. С момента открытия данного постулата метаболомика и липидомика занимают одно из центральных мест в изучении биологии и диагностики рака яичников. Метаболомика и липидомика позволяют измерять и идентифицировать низкомолекулярные метаболиты или липиды в различных клинических образцах крови и тканях [12]. На сегодняшний день данные о метаболическом течении ЗНО яичников крайне ограничены, особенно на ранних стадиях заболевания. Метаболические перестройки играют ключевую роль в межклеточной коммуникации и при опухолевом росте [13].
Также дополнительные меры предосторожности необходимы как при вычислительном анализе метаболических и других омикс-данных, так и при интерпретации результатов. В последние годы различные вычислительные методы, включая машинное обучение (МО), применялись в попытках идентифицировать закономерности, встроенные в большие наборы данных омики (например, геномные/протеомные/метаболомные), которые могут представлять собой точную диагностику рака. Перспективным представляется изучение изменений липидома крови с одномоментным использованием современного высокоточного оборудования и МО [14, 15]. Эксперименты в метаболомике обычно проводятся с использованием спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и (или) масс-спектрометрии (МС) и позволяют обнаруживать тысячи метаболитов/липидов, при этом также есть возможность таргетного выявления наборов/панелей субстратов. Для более углубленного изучения целевые подходы фокусируются на известном наборе целевых видов. Обычно первым шагом являются ориентировочные поисковые процессы, которые приводят к генерации большого объема данных, это требует оптимизации как на этапе получения информации, так и на этапе последующего анализа — на сегодняшний день активно изучаются возможности машинного обучения. Эти методы являются подмножеством искусственного интеллекта, включающим разработку систем, которые могут (само-) обучаться и (само-) совершенствоваться [16]. Цель проведенного обзора литературы — анализ современных достижений в области метаболомики и искусственного интеллекта для ранней и дифференциальной диагностики, а также прогнозирования клинического течения при новообразованиях яичников.
Несмотря на неотъемлемые преимущества метаболических моделей в качестве биомаркеров рака и других заболеваний, требуется чрезвычайная осторожность как при выборе, так и при анализе метаболомных наборов данных. Так, потенциальные технические несоответствия в получении данных (например, различия в чувствительности между приборами/лабораториями и (или) аналитический дрейф, связанный с одним и тем же прибором с течением времени) могут легко поставить под угрозу надежность полученных наборов данных, если на протяжении всего аналитического процесса не применяется частая стандартизация с контрольными образцами. В связи с этим внедрение МО призвано повысить точность исследований. Несмотря на эти проблемы, использование метаболомных и других омикс-профилей в качестве ранних индикаторов рака не является непреодолимым и может предоставить врачам мощный и высокоточный инструмент для персонализированной диагностики рака при правильном подходе. В целом существует множество подходов МО к анализу омикс-данных, и каждый из них связан с индивидуальными сильными и слабыми сторонами.
Углубленный анализ липидома сыворотки крови может быть достигнут при помощи следующих шагов: 1) методы неконтролируемого машинного обучения и одномерный статистический анализ для картирования глобальных изменений липидома; 2) иерархический кластерный анализ для выявления изменений липидома в ответ на прогрессирование HGSC; 3) множественные алгоритмы машинного обучения с различными индуктивными смещениями для выявления эволюции HGSC с временным разрешением; 4) оценки Каплана — Мейера и анализ ограниченного среднего времени выживания для поиска прогностических кандидатов на роль циркулирующих липидных маркеров [4].
Одним из наиболее современных исследований в данном направлении является работа ученого из Китая Y. Feng, целью которой было создание диагностической модели МО, интегрирующей методы снижения размерности признаков и классификаторы искусственных нейронных сетей, с целью разработки значения клинических рутинных показателей крови для усовершенствования диагностики РЯ [17]. В исследование были включены 185 пациенток в возрасте от 16 до 83 лет с первичным РЯ, контрольную группу составили 569 случаев ЗНО экстраовариальной локализации, были созданы три контрольные подгруппы (в том числе 138 женщин 27–85 лет с ЗНО головы и шеи, 92 женщины без заболеваний в возрасте 20–84 лет). Для достижения поставленной цели также были получены данные о потенциальных маркерах РЯ: в модель включались 28 гематологических показателей (в том числе те, которые связаны со степенью прогрессирования или метастазирования РЯ), которые были отобраны и классифицированы в шесть категорий: (1) восемь пунктов опухолевых маркеров, включая СА 125, антиген, ассоциированный с плоскоклеточным раком (SSC); (2) четыре параметра, связанных с клетками крови, (3) пять пунктов половых гормонов, включая β-хорионический гонадотропин (β-ХГЧ), эстрадиол, прогестерон, лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон; (5) пять биохимических показателей, включая альбумин, глобулин, преальбумин, С-реактивный белок и глюкозу плазмы натощак; (6) четыре показателя липидного обмена, включая триацилглицерол (TG). Статистические параметры, полученные в результате, были следующими: средний коэффициент сходства Дайса, средняя чувствительность, средняя специфичность (специфичность) и среднее расстояние Хаусдорфа предлагаемых результатов сегментации сети достигли 83,62; 89,11; 96,37 и 8,50% соответственно, что лучше, чем метод сегментации на основе U-net. Для областей интереса, содержащих опухолевую ткань, чем меньше размер, тем лучше эффект сегментации. Несколько функций потерь не сильно отличаются. Площадь под ROC-кривой диагностической модели машинного обучения достигла 0,948 с чувствительностью 91,9% и специфичностью 86,9%, а ее диагностическая эффективность была значительно лучше, чем у традиционного способа обнаружения только CA125 (AUC диагностической модели машинного обучения по сравнению с одним CA125 составил 0,948 и 0,746 (p < 0,01), чувствительность составила 91,9 и 74,2%, а специфичность 86,9 и 73,3% соответственно, что значительно улучшило диагностическую эффективность рака яичников в сочетании с моделью машинного обучения с несколькими индикаторами по сравнению с традиционной CA125). Модель смогла точно диагностировать РЯ на разных стадиях заболевания и показала определенную дискриминационную способность для рака яичников во всех трех контрольных подгруппах.
К наиболее часто идентифицируемым классам липидов относят: триацилглицерины (TG; TAG), жирные кислоты (ЖК), гексозилцерамиды (HexCer), лизофосфатидилхолины (LPC), лизофосфатидилэтаноламины (LPE), фосфатидилхолины (PC), эфирные фосфатидилхолины (PC-O), фосфатидилэтаноламины (PE), эфирные фосфатидилэтаноламины (PE-O), фосфатидилинозитолы (PI), церамиды (Cer), стерины и сфингомиелины (SM) [4].
Фосфолипиды, в частности эфирные и сложноэфирные фосфолипиды, безусловно, являются преобладающими классами липидов, поскольку PC составляют приблизительно 40–50% всех общих клеточных фосфолипидов [18]. Уже в 2010 г. Iorio и соавт. сообщили об активации ферментов фосфатидилхолинового цикла в клетках рака яичников человека [19]. Также известно, что раковым клеткам требуется повышенная генерация и поддержание клеточных мембран, в основном состоящих из фосфолипидов [20]. Ими было показано повышение уровней фосфохолина (Pcho) и регуляции фосфорилирования, опосредованного холинкиназой (ChoK), что может быть объяснено повышением регуляции пути Кеннеди [21] с преобладанием генерации PC [22].
Следующим значимым для канцерогенеза ЗНО яичников является класс фосфатидилинозитолов (PI). PI преобразуется в фосфатидилинозитол-4-фосфат (PI4P), который далее преобразуется в фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIР2) с помощью различных фосфокиназ. PIР2 — это компонент пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), который широко вовлечен в канцерогенез [23]. PI3K представляют собой липидные киназы, которые фосфорилируют PIР2 по группе инозитола 3-OH, образуя фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (PIР3). PIР3 активирует серин/треониновую протеинкиназу, которая играет ключевую роль в канцерогенезе. Изменение уровней PI при РЯ ВСЗ можно объяснить повышенной активностью фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-киназы) из-за увеличения числа копий каталитической субъединицы р110α фермента при РЯ [24]. Этот измененный сигнальный путь связан с пролиферацией клеток, метаболизмом глюкозы и различными типами онкогенных трансформаций [4]. Кроме того, изменение уровней PI было описано в липидомном исследовании и предложено в качестве потенциального признака ранней стадии РЯ [25].
Церамиды являются важными промежуточными продуктами в метаболизме сфинголипидов, выступая в качестве субстратов для более сложных сфинголипидов или продуктов распада. Например, HexCer и сфингомиелины (SM) происходят из Cer, тогда как SM и HexCer могут быть разрушены до Cer сфингомиелиназами (SMAsе) и цереброзидазами соответственно. Показаны изменения метаболизма сфинголипидов при лейкемии, гепатоцеллюлярном, колоректальном раке и ЗНО яичников [4, 26]. Длиннопелочечные церамиды были идентифицированы как возможные диагностические биомаркеры РЯ [26]. Метаболизм сфинголипидов также участвует в регуляции аутофагии, основная роль которой заключается в регуляции клеточного гомеостаза путем удаления поврежденных органелл и агрегированных белков; однако на ранних стадиях рака аутофагия обладает антиканцерогенной функцией, пытаясь поддерживать нормальные клеточные операции, но в то же время на поздних стадиях развития рака аутофагия наделяет опухолевые клетки функциями выживания для противодействия метаболическому стрессу, что позволяет назвать механизм аутофагии при канцерогенезе «парадоксальным» [27].
Раковые клетки могут трансформировать энергию метаболизма глюкозы в синтез жирных кислот [28]. Ферменты, связанные с синтезом липидов, такие как ацетил-КоА-карбоксилаза (ACC) и АТФ-цитратлиаза (ACL), сверхэкспрессируются и участвуют в опухолеобразовании в различных типах опухолевых клеток. Также было обнаружено, что синтазы жирных кислот (FAS), многоферментного белка, основная роль которого заключается в синтезе пальмитата из ацетил-КоА и малонил-КоА, активируются в тканях РЯ и ассоциированы с неблагоприятным прогнозом заболевания [29]. Кроме того, стеароил-КоА-десатураза-1 (SCD1), фермент, катализирующий выработку насыщенных жирных кислот из мононенасыщенных жирных кислот, активируется в стволовых клетках РЯ. Также в канцерогенезе играет важную роль экзогенный метаболизм жирных кислот [28]. Например, белок, связывающий жирные кислоты (FABP4), был идентифицирован на границе адипоцитов и клеток опухоли яичников в метастазах сальника [30].
Триглицериды используются для хранения энергии, которая крайне необходима для поддержки роста клеток по мере прогрессирования рака. Это предполагает повышение регуляции путей моноацилглицерина и глицеролфосфата. Эстрогены, чья значительная роль в развитии и метастазировании рака яичников хорошо документирована, были связаны с повышенным уровнем ТГ у мышей и людей [4]. Это обеспечивает биологическую связь между эстрогенами и ТГ в патогенезе рака яичников. Кроме того, в метаболическом исследовании, которое включало более 100 тысяч субъектов и десятилетний период наблюдения, было показано, что сывороточный ТГ положительно коррелирует с риском гинекологического (яичников, эндометрия, шейки матки) рака.
По данным исследования O. Bifarin и соавт., проведенного на специальных моделях мышей [4], для РЯ ВСЗ на ранних стадиях характерно повышение уровней фосфатидилхолинов и фосфатидилэтаноламинов, а на поздних стадиях наблюдаются более разнообразные изменения липидов (жирные кислоты и их производные, триглицериды, церамиды, гексозилцерамиды, сфингомиелины, лизофосфатидилхолины и фосфатидилинозитолы), что отображает уникальные нарушения стабильности клеточной мембраны, пролиферации и выживаемости клеток на разных этапах канцерогенеза, открывая потенциальные возможности для выявления заболевания на более ранних стадиях и изучения изменения метаболизма на прогрессирующих этапах. Авторы использовали модель мышей DKO (Dicer1 flox/flox Pten flox/flox Amhr2 +/ +), для которой характерно фенотипическое, гистопатологическое и молекулярное сходство течения РЯ ВСЗ со сценарием канцерогенеза в организме человека, однако изучению подлежит не стадия заболевания, а стадия жизни животного (суммарно пять стадий), т. е. временной аналог прогрессирования болезни. Используя кратность изменений между средними показателями содержания липидов (Log 2 [DKO/контроль]), иерархическая кластеризация применялась для идентификации четырех основных кластеров изменения липидов: значительная перестройка липидома сыворотки была очевидна с прогрессированием заболевания, как показано кластерным анализом, при этом на ранних стадиях в основном нарушались РС и РС-О, а на поздних стадиях — HexCer и Cer. В результате дальнейшего использования методов глубокого машинного обучения в условиях пятикратной перекрестной проверки, в то время как для целей дифференциальной диагностики этапов канцерогенеза использовался отдельный тестовый набор, авторами было отмечено повышение при начальных этапах заболевания уровней фосфолипидов, в частности РС и РС-О, тогда как на более поздних стадиях были отмечены более разнообразные изменения липидов, включая сфинголипиды, жирные ацилы, глицеролипиды, стероидные липиды и фосфолипиды. Помимо фосфолипидов, сфинголипиды были наиболее представленной категорией липидов на стадиях IV и V, состоящей в основном из HexCer, Cer и SM. Таким образом, для изучения метаболических процессов, сопряженных с прогрессированием РЯ ВСЗ, авторы использовали многоэтапный подход (пять стадий жизни животного с РЯ ВСЗ) и показали статистически значимые изменения сфинголипидов, фосфолипидов, РС, РС-О. Как было сказано выше, доминирующим классом в организме человека являются фосфолипиды. Авторами было показано, что самый высокий процент дискриминантных липидов на всех стадиях жизни мышиной модели относится именно к фосфолипидам, с отмеченной тенденцией к снижению LPE и LPC по мере прогрессирования РЯ ВСЗ. Это открытие предполагает, что фосфолипиды LPE (18:1), LPC (20:4/0:0) и LPC (20:5/0:0) могут играть меньшую роль на прогрессирующих стадиях РЯ ВСЗ и выступать в качестве маркеров прогрессирующих стадий. Данные липиды образуются на первом этапе в цикле Лэнда, в биохимическом пути, участвующем в ремоделировании РС и PE [32]. LPC и LPE в основном образуются в результате частичного гидролиза РС и PE соответственно через фосфолипазу А 1 и А 2 (PLA 1 и PLA 2) [33] — это может объяснить повышение РС и снижение LPC на V стадии жизни мышиной модели, т. е. стадии прогрессирующего РЯ ВСЗ. Сопоставимые данные о распределении LPC и LPE на ранних и поздних стадиях заболевания получены в исследовании С. Ке и соавт. [34]. Кроме того, в представленном исследовании О. Bifarin и соавт. три вида РС (РС (39:4), РС (37:2) и РС (40:7)) идентифицированы как потенциальные прогностические циркулирующие липиды. Также в исследовании была показана вовлеченность сфинголипидов в маркирование поздней стадии РЯ ВСЗ. В иерархическом кластерном временном анализе результатов показано, что к концу жизненного цикла животного (V стадия) характерен всплеск церамидов (Cer) и гексозилцерамидов (в частности, HexCer (d34:1)) и Cer. Эта метаболическая тенденция предполагает преобразование SM в Cer через SMAsе для поддержания постоянного пролиферативного эффекта Cer в опухолевых клетках [27]. Алгоритм машинного обучения выбрал несколько ЖК в качестве дискриминантных на всех стадиях жизни животного: пять из них (в частности, 3-гидроксифенилвалерат, FA (26:1) и FA (18:3)) претерпевают изменения по мере развития опухоли вследствие, вероятнее всего, взаимодействия между синтезом ЖК и поглощением ЖК клетками, сопутствующее метаболизму ЖК, связанному с синтезом сложных липидов.
В работе Gaul и соавт. посредством различий 16 метаболитов (14 из которых липиды) сыворотки крови пациентов с серозным РЯ (n = 46) от группы контроля (здоровые добровольцы, n = 49) с применением метода опорных векторов точность дискриминации групп достигла 100% [25].
Braicu и соавт. провели исследование метаболомики сыворотки, подтверждающее глубокие изменения липидного метаболизма в результате сравнения образцов крови 147 пациенток с РЯ и 98 пациентов (группа контроля) с доброкачественными опухолями яичников и неопухолевыми заболеваниями. Улучшенные прогностические значения были достигнуты при дополнительном включении в диагностическую модель данных о маркере CA 125 [31].
Аналогичные исследования по метаболомному профилированию образцов сыворотки крови мышей были проведены Джонс и соавт. для выявления особенностей метаболома при ранних стадиях РЯ ВСЗ. Ими было идентифицировано 18 дифференцирующих групп метаболитов, включая липиды в классах фосфатидилэтаноламина (PE), триглицерида (TG), лизофосфатидилэтаноламина (LysoPE) и фосфатидилинозитола (PI) [35].
D. Ban и соавт. было проведено сравнительное исследование, включившее 431 пациентку с серозным папиллярным РЯ и 133 женщины без каких-либо установленных патологий [36]. Исследование образцов крови было проведено при помощи ультраэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии высокого разрешения в сочетании с тандемной масс-спектрометрией. Методология пробоподготовки, анализа и МО подробно изложены в самой статье. Одним из ценных выводов исследования, на наш взгляд, помимо диагностических достижений, является вывод о том, что возраст не оказывает статистически значимого влияния на эффективность классификации (было показано путем присвоения дополнительных баллов для лиц младше/старше 50 лет). Кроме различий образцов крови пациентов с ЗНО с образцами крови добровольцев также были получены данные о внутригрупповом подразделении образцов крови пациентов с ранними и прогрессирующими стадиями заболевания (точность предсказания классификатора достигает 98 и 92,7% соответственно).
Таким образом, показано, что прогностические модели, полученные на основе анализа метаболических профилей сыворотки крови с помощью машинного обучения, могут точно выявлять ЗНО яичников, дифференцируя их от других новообразований, а также кластеризировать ранние и прогрессирующие стадии. Такие объединение машинного обучения с метаболомикой и липидомикой является мощным подходом к изучению биологии рака, предоставляя уникальную возможность для открытия потенциальных прогностических и предиктивных биомаркеров.
Torre L.A. et al. Ovarian cancer statistics, 2018. CA Cancer J. Clin. 2018; 68: 284–296. DOI: 10.3322/caac.21456
Zori A., Bednarek I. Cisplatin in ovarian cancer treatment — known limitations in therapy force new solutions. Int. J. Mol. Sci. 2023; 8 (24): 7585. DOI: 10.3390/ijms24087585
Arora T., Mullangi S., Lekkala M.R. Ovarian Cancer. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2023.
Bifarin O.O., Sah S., Gaul D.A. et al. Machine Learning Reveals Lipidome Remodeling Dynamics in a Mouse Model of Ovarian Cancer. bioRxiv [Preprint]. J Proteome Res. 2023; 6 (22): 2092–2108. DOI: 10.1021/acs.jproteome.3c00226
Клинические рекомендации «Рак яичников / рак маточной трубы / первичный рак брюшины». 2024. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/547_3. [Clinical guidelines «Ovarian cancer / fallopian tube cancer / primary peritoneal cancer». 2024. Access mode: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/547_3. (In Russ.)].
Surveillance E., and End Results (SEER) Program (www.seer.cancer.gov) SEER*Stat Database, National Cancer Institute, DCCPS, Surveillance Research Program, 2022.
Lisio M.A., Fu L., Goyeneche A. et al. High-Grade Serous Ovarian Cancer: Basic Sciences, Clinical and Therapeutic Standpoints. Int J Mol Sci. 2019; 20.
Kim J., Park E.Y., Kim O. et al. Cell Origins of High-Grade Serous Ovarian Cancer. Cancers (Basel). 2018; 10.
Rajapaksha W., Khetan R., Johnson I.R. D. et al. Future therapeutic strategies: emerging ovarian cancer biomarkers to bridge the gap between diagnosis and treatment. Sec. Technological and Methodological Advances in Drug Delivery. 2024; 4. DOI: 10.3389/fddev.2024.1339966
Aygemang A.F., Lele S. The use of immunotherapy for treatment of gynecologic malignancies. Ovarian cancer. Editor S. Lele. Brisbane (AU): Exon Publications, 2022.
Cantor J.R., Sabatini D.M. Cancer cell metabolism: one hallmark, many faces. Cancer Discov. 2012; 2: 881–898.
Nicholson J. K., Lindon J. C. Systems biology: Metabonomics. Nature. 2008; 455: 1054–1056.
Deberardinis R. J., Sayed N., Ditsworth D. et al. Brick by brick: metabolism and tumor cell growth. Curr Opin Genet Dev. 2008; 18: 54–61.
Shreve J. T., Khanani S. A., Haddad T. C. Artificial intelligence in oncology: current capabilities, future opportunities, and ethical considerations. Amer. Soc. Clin. Oncol. Edu. Book. 2022; 42: 1–10. DOI: 10.1200/EDBK_350652
McDonald J. F. Back to the future — the integration of big data with machine learning is re-establishing the importance of predictive correlations in ovarian cancer diagnostics and therapeutics, Gynecol. Oncol. 2018; 149: 230–231. DOI: 10.1016/j.ygyno.2018.03.053
Jordan M. I., Mitchell T. M. Machine learning: Trends, perspectives, and prospects. Science. 2015; 349: 255–260.
Feng Y. An integrated machine learning-based model for joint diagnosis of ovarian cancer with multiple test indicators. J Ovarian Res. 2024; 17: 45. DOI: 10.1186/s13048-024-01365-9
van der Veen J. N., Kennelly J. P., Wan S. et al. The critical role of phosphatidylcholine and phosphatidylethanolamine metabolism in health and disease. Biochim Biophys Acta Biomembr. 2017; 1859: 1558–1572.
Iorio E., Ricci A., Bagnoli M. et al. Activation of phosphatidylcholine cycle enzymes in human epithelial ovarian cancer cells. Cancer Res. 2010; 70: 2126–2135.
Stoica C., Ferreira A. K., Hannan K. et al. Bilayer Forming Phospholipids as Targets for Cancer Therapy. Int J Mol Sci. 2022; . (Полный список литературы вы можете запросить в редакции.)
Вклад авторов. М. В. Юрова, А. О. Токарева: обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи, редактирование финального текста.
Authors сontributions. M. V. Iurova, A. O. Tokareva: review of publications on the topic of the article, writing the text of the manuscript, editing the final text.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Conflict of interest. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.
Финансирование. Исследование выполнено в рамках гранта РНФ «Новые подходы применения возможностей искусственного интеллекта к дифференциальной диагностике доброкачественных опухолей и злокачественных новообразований яичников на основании особенностей метаболома крови, определенных при помощи физических методов».
Financing. The study was carried out within the framework of the Russian Academy of Sciences Grant «New approaches to the application of artificial intelligence capabilities to the differential diagnosis of benign tumors and malignant neoplasms of the ovaries based on the characteristics of the blood metabolome determined using physical methods».
Статья поступила: 20.08.2024.
Принята к публикации: 03.09.2024.
Accepted for publication: 20.08.2024.
Article received: 03.09.2024.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Юрова Мария Владимировна, к. м. н., врач — акушер-гинеколог, онколог, научный сотрудник научно-поликлинического отделения. ORCID: 0000-0002-0179-7635.
Токарева Алиса Олеговна, к. ф.-м. н., специалист лаборатории клинической протеомики. ORCID: 0000-0001-5918-9045.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В. И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: +7 (495) 531-44-44. E-mail: med@oparina4.ru.
AUTHORS INFORMATION
Iurova Maria Vladimirovna, Candidate of Medical Sciences, obstetrician-gynecologist, oncologist, Researcher of the Scientific polyclinic department. ORCID: 0000-0002-0179-7635.
Tokareva Alisa Olegovna, Ph. D., Specialist of the Laboratory of Clinical Proteomics. orcid.org/0000-0001-5918-9045 ORCID: 0000-0001-5918-9045.
FSBI «National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov» Ministry of Health of the Russian Federation. Address: 117997, Russia, Moscow, st. Academician Oparin, 4. Phone: +7 (495) 531-44-44. E-mail: med@oparina4.ru.