Клинический случай тяжелой тромбоцитопении у пациентки с новой коронавирусной инфекцией.  Вавилова В.А., Омарова Х.Г.

Клинический случай тяжелой тромбоцитопении у пациентки с новой коронавирусной инфекцией

UDC 616.155.294

DOI 10.64831/2619-0001.2022.4.206771

В.А. Вавилова, к.м.н., Х.Г. Омарова, к.м.н.

ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор), г. Москва, Россия

РЕЗЮМЕ. Многие исследования подтвердили прямую корреляционную связь между тяжестью тромбоцитопении (ТП) и прогнозом COVID-19. Причины этого состояния у пациентов с новой коронавирусной инфекцией были различными. Представлен клинический случай женщины с COVID-19, у которой после госпитализации в стационар развилась тяжелая форма заболевания. Проводится дифференциальный диагноз между иммунной тромбоцитопенией (ИТП), ассоциированной с инфекцией SARS-CoV-2, и лекарственно-индуцированной.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ИММУННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ, НОВАЯ КОРОНАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ

ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ: Вавилова В.А., Омарова Х.Г. Клинический случай тяжелой тромбоцитопении у пациентки с новой коронавирусной инфекцией. Медицинский оппонент. 2022; 4 (20): 67—71.

UDC 616.155.294

A Clinical Case of Severe Thrombocytopenia of Patient with a New Coronavirus Infection

V.A. Vavilova, H.G. Omarova

Central Research Institute of Epidemiology, The Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Wellbeing (Rospotrebnadzor), Moscow, Russia

SUMMARY. Many studies have confirmed a direct correlation between the severity of thrombocytopenia and the prognosis of COVID-19. The causes of thrombocytopenia in patients with a new coronavirus infection were different. A clinical case of a patient with a new coronavirus infection who developed severe thrombocytopenia after hospitalization is presented. A differential diagnosis is made between immune thrombocytopenia associated with SARS-CoV-2 infection and drug-induced.

KEYWORDS: IMMUNE THROMBOCYTOPENIA, NEW CORONAVIRUS INFECTION

FOR CITATION: Vavilova V.A., Omarova H.G. A clinical case of severe thrombocytopenia of patient with a new coronavirus infection. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent. 2022; 4 (20): 67—71.

Введение

Пандемия COVID-19 оказала существенное влияние на течение различных инфекционных и неинфекционных заболеваний у пациентов с новой коронавирусной инфекцией. Это отразилось на изменении подходов к лечению многих болезней, а также выявило трудности терапии сочетанной патологии.

Согласно современным представлениям, в основе патогенеза COVID-19 лежит своеобразная вирусиндуцированная дисрегуляция (асинхронизация) врожденного и приобретенного иммунитета, приводящая к гиперпродукции широкого спектра провоспалительных, противовоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов, других медиаторов воспаления, а также, вероятно, широкого спектра аутоантител [1].

При детальном анализе спектра клинических проявлений и иммунопатологических нарушений при COVID-19 стало очевидным, что новая коронавирусная инфекция сопровождается развитием широкого спектра экстрапульмональных клинических и лабораторных нарушений. И некоторые из них характерны для иммуновоспалительных ревматических заболеваний и других аутоиммунных и ауто­воспалительных болезней человека [2].

В список выявленных и изучаемых клинических проявлений аутоиммунной патологии при COVID-19 внесена и иммунная тромбоцитопения.

Проведенные исследования показали, что COVID-19 — системная инфекция, поражающая все органы и оказывающая значительное влияние на кроветворную систему и гемостаз.

В метаанализе девяти исследований в начале 2020 года (восьми в Китае, одного в Сингапуре) показано, что тромбоцитопения тесно ассоциирована с тяжестью течения COVID-19. Так, более выраженное снижение количества тромбоцитов отмечено в случае летальных исходов [3]. Также исследователи доказали прямую корреляционную связь тяжести тромбоцитопении с прогнозом.

Причины заболевания у пациентов с новой коронавирусной инфекцией были различными [4, 5, 6, 7, 8, 9]. Данная патология наблюдалась при использовании гемодиализа или экстракорпоральной мембранной оксигенации. Кроме того, причинами заболевания могут быть прямое инфицирование костного мозга, вирусные инфекции (гепатит В, С, ВИЧ, ВЭБ, ЦМВ, варицелла-зостер).

Медикаментозные тромбоцитопении (гидроксихлорохин, бета-лактамные антибиотики, ванкомицин, моноклональные антитела, гепарин) составляют большой процент среди тромбоцитопений при COVID-19. ИТП является диагнозом исключения, для которого нет абсолютного подтверждающего теста.

Надо отметить, что медикаментозная тромбоцитопения развивается в среднем через 5–14 дней после начала приема нового препарата или через несколько часов, если в прошлом пациент уже его получал. Этот вид заболевания, как правило, отличается тяжелой степенью (количество тромбоцитов — менее 20 × 10⁹/л) и, соответственно, сопровождается выраженной кровоточивостью.

Для тромбоцитопений, ассоциированных с SARS-CoV-2, не характерно развитие тяжелой тромбоцитопении. На ее иммунную этиологию, т. е. развитие ИТП, может указывать резкое уменьшение количества тромбоцитов (более чем на 50%) в течение 24–48 часов (или менее 20 × 10⁹/л). Все другие варианты ТП, включая гепарин-индуцированную тромбоцитопению, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, и медикаментозные причины следует исключить прежде, чем считать доказанным диагноз ИТП.

Из анамнеза известно, что с детства страдает ожирением, отмечались аллергические реакции на гепарин и траоксевазин при наружном применении в 2019-м. Курит с 2012 года.

21 июля 2021-го обратилась к врачу в связи с сохраняющимся плохим самочувствием. Самостоятельно принимала апиксабан, лоратадин, ибупрофен и парацетамол (при температуре более 38 °С), холекальциферол.

При осмотре в тот же день состояние относительно удовлетворительное. Температура тела — 38 °С. Кожные покровы обычной окраски, чистые. Периферические лимфоузлы не увеличены. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧСС = 88 ударов в минуту. АД = 129/85 мм рт. ст. В легких аускультативно дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхания — 20 в минуту. Сатурация (по данным пульсоксиметрии) — 99%. Живот мягкий, безболезненный при пальпации во всех отделах. Печень по краю реберной дуги. Стул регулярный, оформленный. Симптом поколачивания отрицательный. Дизурических явлений нет.

Далее пациентка была консультирована на дому 22, 24 и 26 июня. Отмечалось состояние без динамики.

КТ ОГК от 28 июня 2021 года: поражение легких тяжелой степени, КТ-3.

За период амбулаторного наблюдения проводился контроль лабораторных показателей (табл. 1).

Прокалыцитонин Д-димер от 26 июня 2021 года — в пределах референсных значений.

При осмотре в тот же день сатурация составила 96%, температура — 38,2 °С, АД = 86/60 мм рт. ст. В анализе крови СРБ повышен в 13 раз.

Учитывая сохраняющуюся повышенную температуру выше 38,0 °С более 5 дней, постепенное снижение сатурации, повышение СРБ в 13 раз от нормы, а также восьмые сутки заболевания, принято решение о назначении противовоспалительной терапии — системных глюкокортикостероидов (метипред, 32 мг в сутки).

Клиническое наблюдение

Женщина, 33 года. Отмечала ухудшение состояния с 19 июня 2021 года, когда появились боль в горле, кашель, заложенность носа, насморк, ломота в теле, ощущение жара, озноб, головная боль, утомляемость, потеря обоняния. Поставлен диагноз «новая коронавирусная инфекция, вызванная SARS-CoV-2, среднетяжелого течения». Диагноз подтвержден ПЦР (мазок из носоглотки) от 19 июня 2021 года.

На фоне проводимой терапии состояние без улучшения. Сохранялись фебрильная температура, выраженная слабость.

С 27 июня 2021 года при самостоятельном контроле отмечено периодическое снижение сатурации до 93% (на телефоне).

Осмотрена врачом 28 июня. Состояние средней тяжести. Одышка в покое. Температура тела составила 38,0 °С, сатурация — 92%, АД = 100/85 мм рт. ст., ЧСС = 110 ударов в минуту.

Таблица 1. Лабораторные показатели на амбулаторном этапе
Table 1. Laboratory findings at the outpatient stage

По анализам крови с 22 июня отмечалось нарастание СРБ: 13,3 (22.06); 67,1 (24.06); 86,2 (26.06) мг/л (0–5,0).

28 июня пациентка была госпитализирована в стационар по жизненным показаниям в связи с прогрессированием заболевания — нарастанием дыхательной недостаточности.

При поступлении: общее состояние средней тяжести. Температура тела — 36,4 °С. ЧД = 28 в минуту. SpO2 = 90% на воздухе, на инсуффляции кислородом — 5 л в минуту (99%). АД = 79/59 мм рт. ст. ЧСС = 76 ударов в минуту.

В легких аускультативно везикулярное дыхание, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца ясные, ритмичные.

Выполнена КТ ОГК: двустороннее поражение легких, КТ-3.

Начата кислородотерапия — до 60 л в минуту, прон-позиция — не менее 12 часов в сутки.

Назначена терапия: фавипиравир — 1 800 мг 2 раза в сутки в первый день, далее — по 800 мг 2 раза в сутки; дексаметазон — 20 мг в сутки; надропарин кальция (7 600 анти-Xa) — 2 раза в сутки (п/к); омепразол — 20 мг 2 раза в сутки (табл. 2).

Лабораторно 28 июня 2021 года: в общем анализе крови лимфопения, тромбоциты — в норме, повышение уровня АЛТ, АСТ, ферритина, СРБ, ЛДГ (табл. 3).

29 июня к терапии добавлен олокизумаб (128 мг, в/в), барицитиниб (8 мг, 2 раза в сутки).

Таким образом, в течение двух дней, 29 и 30 июня, пациентка получала комбинированную противовоспалительную терапию. Это дексаметазон (20 мг в сутки), олокизумаб (128 мг в сутки), барицитиниб (16 мг в сутки), фавипиравир (1 600 мг в сутки), надропарин кальция (15 200 анти-Xa в сутки).

С 1 июля 2021 года продолжена терапия дексаметазоном, барицитинибом, фавипиравиром, надропарином кальция.

Однако контроль общего анализа крови был проведен 30 июня и 3 июля. Затем только 8 июля, когда отмечено снижение количества тромбоцитов до 13 × 10⁹/л. При дальнейшем контроле уровень тромбоцитов оставался крайне низким — от 4 до 11 × 10⁹/л (рис. 1).

12 июня проведена инфузия тромбоцитарной массы. Без эффекта.

13 июня женщина консультирована гематологом. Заключение: острая иммунная тромбоцитопения. Рекомендации: пульс-терапия (дексаметазон — 40 мг/сут в течение четырех дней, затем трехнедельный перерыв). Необходимо провести 6 курсов под контролем анализа крови.

С 13 по 16 июля был проведен первый курс терапии дексаметазоном (40 мг в сутки).

За период наблюдения выполнена КТ ОГК в динамике на фоне проводимого лечения.

КТ ОГК от 9 июля: КТ-признаки двустороннего поражения легких, КТ-3. При сравнении с КТ ОГК от 28 июня отмечается трансформация ранее визуализируемых участков «матового стекла» в консолидации.

Таблица 2. Проводимая терапия (стационар)

Таблица 3. Лабораторные показатели (стационар)
Table 3. Laboratory findings (inpatient treatment)

Кроме этого, неоднократно проведено УЗИ вен нижних конечностей (28 июня, 8 и 15 июля): эхографических признаков острого тромбоза на момент исследования не выявлено.

19 июля пациентка была выписана домой. На момент выписки из стационара в анализе крови количество тромбоцитов составляло всего 5 × 10⁹/л. Пациентка отмечала улучшение общего самочувствия, уменьшение одышки, нормотермию. По лабораторным показателям также выявлена положительная динамика в виде нормализации СРБ, ЛДГ, АСТ, снижения АЛТ.

Амбулаторно пациентка находилась под наблюдением гематолога. Проведено еще 3 курса терапии системными глюкокортикостероидами (табл. 4).

Продолжен контроль уровня тромбоцитов в крови. Терапия проводилась до 12 августа включительно. Несмотря на это, уровень тромбоцитов оставался крайне низким (табл. 5). И только 15 сентября 2021 года (уже при отсутствии какой-либо целенаправленной терапии в течение более чем одного месяца) их количество повысилось до 100 × 10⁹/л. Этот уровень сохранялся и через две недели: 104 × 10⁹/л.

Диагноз при выписке: новая коронавирусная инфекция, подтвержденная (ПЦР от 19.06.2021), двустороннее поражение легких, КТ-3.

Осложнение: острая иммунная тромбоцитопения тяжелой степени.

Но осталось так и не выяснено, в чем причина этого заболевания.

Как правильно трактовать диагноз: иммунная тромбоцитопения, ассоциированная с инфекцией SARS-CoV-2, или лекарственно-индуцированная ТП у пациента с SARS-CoV-2?

Представленный клинический случай вызывает много вопросов, на которые необходимо (по возможности) найти ответы с целью выработки четких подходов к диагностике и лечению тромбоцитопении, развившейся на фоне новой коронавирусной инфекции.

Не проведено необходимое обследование с целью дифференциальной диагностики этиологии и патогенеза выявленной патологии.

Возникают вопросы об одновременном назначении двух генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), совместное применение которых не изучено и не рекомендовано. Кроме того, одно из этих средств было назначено в суточной дозе, превышающей рекомендованную в 4 раза. Особую тревогу вызывает отсутствие лабораторного контроля при назначении ГИБП и антикоагулянтов, учитывая, что прием первых противопоказан при тромбоцитопении менее 50 × 10⁹/л, вторых — менее 30 × 10⁹/л. Кроме того, при постановке диагноза ИТП рекомендуется назначение системных ГКС по четкой схеме или внутривенного иммуноглобулина.

Таким образом, данный клинический пример демонстрирует важность своевременного назначения таргетной терапии современными препаратами в нужных дозах для предотвращения утяжеления течения заболевания, регулярного контроля за лабораторными показателями (как во время терапии, так и после ее окончания) у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, учитывая количество одновременно назначаемых в стационаре препаратов и распространенность полипрагмазии. Более того, новые эффективные отечественные таргетные средства прямого противовирусного действия (эсперавир (молнупиравир) и скайвира (нирматрелвир/ритонавир)), которые появились недавно, позволяют уже на амбулаторном этапе прервать репликацию любого штамма SARS-CoV-2 даже у взрослых с отягощенным коморбидным фоном, снижая риск госпитализации и смертности на 30–90%.

Таблица 4. Проводимая терапия после выписки из стационара
Table 4. Therapy after hospital discharge

Таблица 5. Контроль тромбоцитов за весь период наблюдения
Table 5. Platelet control for the entire observation period

Литература/References

1. Насонов Е.Л. Коронавирусная болезнь и аутоиммунитет. Научно-практическая ревматология. 2021; 1 (59): 5–30. [Nasonov E.L. Coronavirus disease and autoimmunity. Scientific and Practical Rheumatology. 2021; 1 (59): 5–30. (In Russ.)].

2. Ciaffi J., Meliconi R., Ruscitti P. et al. Rhumatic manifestations of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. BMC Rheumatol. 2020; 4: 65.

3. Lippi G., Plebani M., Henry B.M. Trombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: a meta-analysis. Clin. Chim. Acta. 2020; 506: 145–148.

4. Донников А.Е., Шубина Е.С. Опыт организации ПЦР-скрининга на новую коронавирусную инфекцию COVID-19. Медицинский оппонент. 2020; 2 (10): 13–18. [Donnikov A.E., Shubina E.S. Experience in organizing PCR screening for the new coronavirus infection COVID-19. Meditsinskij opponent = Medical Opponent. 2020; 2 (10): 13–18. (In Russ.)].

5. Кузьмин В.Н. Антибиотикорезистентность как эпидемиологическая проблема инфекционно-воспалительных заболеваний в современных условиях. Медицинский оппонент. 2020; 3 (11): 20–26. [Kuzmin V.N. Antibiotic resistance as an epidemiological problem of infectious and inflammatory diseases under current conditions. Meditsinskij opponent = Medical Opponent. 2020; 3 (11): 20–26. (In Russ.)].

6. Музыка А.Д., Шалбарова Т.В., Погорелова О.О. и соавт. Клинико-лабораторные особенности COVID-19 у детей, госпитализированных в инфекционное отделение в период доминирования различных геноразвитков SARS-CoV-2. Медицинский оппонент. 2022; 3 (19): 22–30. [Muzyka A.D., Shalbarova T.V., Pogorelova O.O. et al. Clinical and laboratory features of COVID-19 in children hospitalized in an infectious disease ward during the prevalence of different SARS-CoV-2 gene variants. Meditsinskij opponent = Medical Opponent. 2022; 3 (19): 22–30. (In Russ.)].

7. Сабинина Т.С., Мелехина Е.В., Усенко Д.В. и соавт. Вирусные поражения нижних дыхательных путей у детей в период пандемии COVID-19: этиологические особенности и возможности коррекции. Медицинский оппонент. 2022; 3 (19): 34–44. [Sabinina T.S., Melekhina E.V., Usenko D.V. et al. Viral infections of the lower respiratory tract in children during the COVID-19 pandemic: etiological features and correction possibilities. Meditsinskij opponent = Medical Opponent. 2022; 3 (19): 34–44. (In Russ.)].

8. Бурдакова Е.А., Гришаева А.А., Шапиева Н.Т. и соавт. Клинико-лабораторные особенности бактериальных осложнений COVID-19 у госпитализированных больных. Медицинский оппонент. 2022; 3 (19): 65–69. [Burdakova E.A., Grishaeva A.A, Shapieva N.T. et al. Clinical and laboratory features of bacterial coinfection among hospitalized patients with COVID-19. Meditsinskij opponent = Medical Opponent. 2022; 3 (19): 65–69. (In Russ.)].

9. Феклисова Л.В., Хадисова М.К., Николаева С.В. и соавт. Сочетанное течение инфекции, вызванной Mycoplasma pneumoniae, и COVID-19 у стационарных больных. Медицинский оппонент. 2022; 3 (19): 70–75. [Feklisova L.V., Khadisova M.K., Nikolaeva S.V. et al. Combined course of infection caused by Mycoplasma pneumoniae and COVID-19 in overnight patients. Meditsinskij opponent = Medical Opponent. 2022; 3 (19): 70–75. (In Russ.)].

Вклад авторов. В.А. Вавилова, Х.Г. Омарова: разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи, статистическая обработка данных, написание текста рукописи.
Authors contributions. V.A. Vavilova, H.G. Omarova: developing of research design, obtaining data for analysis, reviewing publications on the topic of the article, statistical analysis of the obtained data, article writing.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Financing. The study was performed without external funding.

Статья поступила: 03.10.2022.
Принята к публикации: 18.11.2022.
Article received: 03.10.2022.
Accepted for publication: 18.11.2022.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Вавилова Виктория Александровна, к.м.н., ведущий специалист отдела клинических исследований*. ORCID: 0000-0002-2615-6113.

Омарова Хадижат Гадикиевна, к.м.н., руководитель отдела клинических исследований*.

• ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор). Адрес: 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская д. 3а. Телефон: 8 (495) 672-11-58. E-mail: crie@pcr.ru.

AUTHORS INFORMATION

Vavilova Viktoria Aleksandrovna, PhD, Leading Specialist of Clinical Research Department*. ORCID: 0000-0002-2615-6113.

Omarova Khadijat Gadzhievna, PhD, Head of Clinical Research Department*.

• Central Research Institute of Epidemiology, The Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Wellbeing (Rospotrebnadzor). Address: 111123, Moscow, 3a, Novogireevskaya St. Phone: 8 (495) 672-11-58. E-mail: crie@pcr.ru.