УДК 618.1-006.882.04
DOI 10.64831/2619-0001.2023.2.223741
Л.А. Мещерякова¹, д.м.н., А.С. Жарова², А.А. Мещеряков³, д.м.н.
¹ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения РФ, г. Москва, Россия
² ГБУ здравоохранения г. Москвы «Московская городская онкологическая больница № 62», г. Москва, Россия
³ ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины имени Ю.М. Лопухина Федерального медико-биологического агентства России», г. Москва, Россия
РЕЗЮМЕ. Ежегодно во всем мире гестационную трофобластическую неоплазию (ГТН) диагностируют примерно у 18 000 женщин, большинство из которых излечиваются с помощью химиотерапии. Однако 0,5–5,0% пациенток умирают в результате множественной лекарственной устойчивости, что требует новых подходов. Факторы негативного прогноза включают резистентность опухоли к химиотерапии, метастазы в печени или головном мозге и редкие формы: эпителиоидные и опухоли плацентарного ложа, которые развиваются через 4 года и более после предшествующей беременности, а также рецидивирующее течение болезни. Поиск новых терапевтических подходов для отдельной группы больных представляется чрезвычайно важным, поскольку речь идет преимущественно о молодых женщинах. Последние годы большой интерес представляет новое направление в лечении резистентных трофобластических опухолей и рецидивов болезни — иммунотерапия. В статье представлены обзор публикаций, посвященных иммунотерапии ГТН пембролизумабом, и собственный клинический опыт.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ГЕСТАЦИОННАЯ ТРОФОБЛАСТИЧЕСКАЯ НЕОПЛАЗИЯ, ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ТРОФОБЛАСТИЧЕСКИЕ ОПУХОЛИ, РЕЗИСТЕНТНОСТЬ, ИММУНОТЕРАПИЯ, МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ, ГУМАНИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА, ПЕМБРОЛИЗУМАБ, ПЕМБРОРИА, АВЕЛУМАБ, ИНГИБИТОРЫ PD-1/PD-L1
ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ: Мещерякова Л.А., Жарова А.С., Мещеряков А.А. Иммунотерапия — новая терапевтическая стратегия в лечении резистентных и рецидивирующих трофобластических опухолей. Медицинский оппонент. 2023; 2 (22): 37–41.
UDC 618.1-006.882.04
L.A. Mescheryakova¹, A.S. Zharova², A.A. Mescheryakov³
¹ National Medical Research Center for Oncology named after N.N. Blokhin, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
² Moscow City Oncology Hospital № 62, Moscow, Russia
³ Lopukhin Federal Research and Clinical Center of Physical-Chemical Medicine of the Federal Medical Biological Agency of Russia, Moscow, Russia
SUMMARY. Globally, approximately 18,000 new cases of gestational trophoblastic neoplasia (GTN) are reported per year. Most of these patients are cured with chemotherapy. However, 0,5–5,0% of them die as a result of tumour multidrug resistance, which requires new therapeutic approaches. Negative prognostic factors include tumour resistance to chemotherapy, metastasizing to liver or brain, relapsing course of the disease, and development of rare forms of GTN: epithelioid tumour or placental bed tumour that may develop 4 years or more after a previous pregnancy. The search for new therapeutic approaches for this particular group of patients is extremely important, because this group predominantly consists of young women. Recently, a new approach to the treatment of resistant trophoblastic tumours and relapses of the disease, immunotherapy, has attracted great interest. In this article we present a review of publications on the immunotherapy of GTN with pembrolizumab and our own clinical experience.
KEYWORDS: GESTATIONAL TROPHOBLASTIC NEOPLASIA, GTN RESISTANT TROPHOBLASTIC TUMOUR, IMMUNOTHERAPY, PEMBROLIZUMAB, PD-1/PDL-1, ANTIBODIES, MONOCLONAL, HUMANIZED, AVELUMAB
FOR CITATION: Mescheryakova L.A., Zharova A.S., Mescheryakov A.A. Immunotherapy. New therapeutic strategy for the treatment of resistant and recurrent trophoblastic tumors. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent. 2023; 2 (22): 37–41.
Гестационная трофобластическая болезнь (ГТБ) включает спектр различных патологических процессов, всегда ассоциированных с беременностью. Выделяют доброкачественные и злокачественные процессы, возникающие в результате аномальной трофобластической пролиферации. К доброкачественным опухолям относится пузырный занос (полный частичный). Злокачественные формы называются гестационной трофобластической неоплазией. Включают инвазивный пузырный занос, хориокарциному (ХК), трофобластическую опухоль плаценты и эпителиоидную трофобластическую опухоль (ЭТО). Стандартным лечением ГТН является химиотерапия. Выбор режима в основном зависит от прогностической оценки FIGO. ГТН с низким и высоким риском лечат моно- или полихимиотерапией соответственно. Абсолютное большинство больных с низким риском резистентности излечиваются с помощью противоопухолевой лекарственной терапии.
Ежегодно во всем мире гестационную трофобластическую неоплазию диагностируют примерно у 18 000 женщин. Большинство из них излечиваются с помощью химиотерапии. Однако 0,5–5,0% пациентов умирают в результате множественной лекарственной устойчивости, что требует новых подходов. Факторы риска плохой выживаемости включают резистентность опухоли к химиотерапии, метастазы в печени или головном мозге и редкие формы: эпителиоидные и опухоли плацентарного ложа, которые развиваются через 4 года и более после предшествующей беременности.
Немаловажными факторами, оказывающими значительное негативное влияние на течение гестационной неоплазии и прогноз, являются ошибки клиницистов — как диагностические, так и тактические. В большом отечественном ретроспективном исследовании продемонстрирована высокая частота клинических ошибок, ведущих к отдаленному метастазированию ГТН, формированию стойкой лекарственной резистентности опухоли и плохому прогнозу [1].
По данным Л.А. Мещеряковой (2021), обладающей самым большим опытом лечения больных с ГТН в РФ, частота резистентности опухоли в группе больных с низким риском составляет 11,2%, а рецидивов болезни — 2,1%. С помощью химиотерапии излечены 97,6% больных. И только одной пациентке в возрасте 50 лет дополнительно потребовалась гистерэктомия. Все 100% пациентов с резистентностью в данной группе излечены. Для достижения полной ремиссии всем больным группы низкого риска с рецидивами потребовалось проведение химиотерапии, в 37% — дополнительное хирургическое вмешательства (гистерэктомия, гистерорезекция органосохраняющая). Излечено 100% пациентов. Наиболее сложным оказалось лечение больных из группы высокого риска с развившейся резистентностью опухоли и с рецидивами болезни. Частота резистентности опухоли у пациентов из группы высокого риска, по нашим данным, составила 17,4%, частота рецидивов болезни — 10%. Среди больных с резистентностью опухоли высокого риска наиболее неблагоприятным фактором оказалось формирование множественной лекарственной резистентности опухоли (резистентность к двум и более линиям стандартной химиотерапии). Так, 9 из 11 пациентов со множественной лекарственной резистентностью ГТН вылечить не удалось, несмотря ни на какие усилия (несколько линий химиотерапии, поисковые режимы, хирургические вмешательства, радиохрургия, лучевая терапия). Общая выживаемость больных с резистентностью ГТН высокого риска составила 70%. Для лечения пациентов из группы высокого риска резистентности ГТН с рецидивами потребовалось проведение нескольких линий химиотерапии и комбинированного лечения. Достичь полной ремиссии удалось лишь у 59% больных [2, 3].
Возможности химиотерапии и комбинированного лечения даже в специализированном центре, располагающем всеми современными средствами диагностики, лечения и опытом, оказались недостаточны для спасения всех пациентов с резистентностью и рецидивами злокачественных трофобластических опухолей (ЗТО). Поиск новых терапевтических подходов для отдельной группы больных представляется чрезвычайно важным, поскольку речь идет преимущественно о молодых женщинах. Важной задачей клиницистов является сохранение жизни и, возможно, репродуктивного потенциала пациенток из этой наиболее прогностически неблагоприятной группы. Такой шанс, на наш взгляд, дает в настоящее время иммунотерапия резистентных и рецидивных ЗТО.
Противораковая активность Т-клеток регулируется несколькими супрессивными механизмами, в том числе экспрессируемым опухолью лигандом 1 запрограммированной гибели клеток (PD-L1), передающим сигнал ингибирующему рецептору Т-клеток (белок запрограммированной смерти 1 (PD-1)). Моноклональные антитела, которые блокируют этот путь, такие как пембролизумаб, обладают впечатляющей клинической активностью при некоторых типах рака.
Первые публикации об успешном применении иммунотерапии пембролизумабом при резистентных трофобластических опухолях представлены ведущим европейским трофобластическим центром Чаринг-Кросс в Лондоне. Показаны истории болезни четырех пациентов с множественной лекарственной резистентностью диссеминированных ЗТО: хориокарциномы, эпителиоидной трофобластической опухоли и опухоли плацентарного ложа. Все женщины ранее подвергались различным видам лечения (несколько линий химиотерапии, хирургические вмешательства и облучение). Назначение пембролизумаба позволило излечить трех из четырех больных.
Пембролизумаб — это человеческое моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. PD-1 — рецептор иммунной контрольной точки, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать метаболический путь с участием PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического контроля.
Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, которое оказывает двойное блокирующее действие на лиганды метаболического пути с участием PD-1, включая PD-L1 и PD-L2 опухолевых или антигенпредставляющих клеток. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухоль (специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли) и таким образом реактивирует противоопухолевый иммунитет.
Z. Liong и соавторами было проведено крупное иммуногистохимическое исследование у 112 больных ГТН, в том числе у 68 с хориокарциномой, у 33 с трофобластической опухолью плацентарного ложа (ТОПЛ), у 11 с эпителиоидной трофобластической опухолью. Наличие рецепторов PD-L1 установлено почти в 100% ГТН, а PDL-2 — в 87,5%. Уровни PDL-1 были значительно выше в хориокарциноме и опухоли плацентарного ложа, чем в эпителиоидной опухоли. Не установлено связи между экспрессией контрольных точек в опухолевых клетках и стадией заболевания, прогностической оценкой FIGO или результатами лечения. Авторы делают вывод, что эти экспрессируемые опухолью белки могут быть потенциальными иммунотерапевтическими мишенями при лечении ГТН [4].
Белки иммунных контрольных точек, рецептор запрограммированной смерти PD-1 и лиганд запрограммированной смерти PD-L1 имеют решающее значение для поддержания фетоматеринской иммунной толерантности и ускользания от иммунного ответа при раке. Интересный анализ был проведен B. Lu и соавторами. При комплексном иммуногистохимическом исследовании в большой когорте трофобластических тканей и опухолей морфологи обнаружили, что нормальные ворсинки и пузырные заносы демонстрируют гетерогенное окрашивание PD-L1 среди трофобласта (сильное в синцитиотрофобласте, умеренное в промежуточном трофобласте и слабое/отрицательное в цитотрофобласте). Одинадцать преувеличенных плацентарных участков (100%) показали переменное окрашивание PD-L1, тогда как 7 (36,8%) из 19 узелков/бляшек плацентарного участка были слабоположительными для PD-L1 (p < 0,001). Все гестационные хориокарциномы (n = 63), эпителиоидные трофобластические опухоли (n = 12) и трофобластические опухоли плацентарного участка (n = 41) являлись положительными по PD-L1, причем большинство из них демонстрировали сильное окрашивание. Однако экспрессия PD-L1 была ниже в эпителиоидных трофобластических опухолях по сравнению с трофобластическими опухолями плацентарного участка и хориокарциномой (p = 0,004). Фоновые нетрофобластические ткани, такие как эндометриальные железы, плоскоклеточные клетки и аденокарциномы, являлись PD-L1-отрицательными. Установлено, что PD-L1 экспрессировался во всех трех трофобластических клеточных линиях. Авторы пришли к выводу, что PD-L1 является чувствительным, но неспецифическим маркером трофобласта и связанных с ним опухолей [5].
Таким образом, одна из основных иммунных контрольных точек, ответственных за уклонение от иммунного ответа в опухолевых клетках, — это взаимодействие между запрограммированной клеточной смертью 1 (PD-1) и ее лигандом (PD-L1). Трофобластические клетки человека демонстрируют многие черты злокачественных клеток, такие как способность проникать в нормальные ткани, включая кровеносные сосуды, и, по-видимому, не уничтожаются иммунной системой хозяина.
E. Veras и соавторы провели исследование, чтобы определить, активируется ли PD-L1 в различных типах клеток: в трофобластических клетках при нормальной беременности и при гестационных трофобластических заболеваниях. Иммуногистохимия с использованием анти-PD-L1-специфического антитела продемонстрировала, что в нормальных плацентах на ранних и доношенных сроках PD-L1 был высоко экспрессирован в синцитиотрофобласте и в значительно меньшей степени — в промежуточных трофобластических клетках, расположенных в месте имплантации. Иммунореактивность PD-L1 не определялась в цитотрофобластических клетках. PD-L1 был высоко экспрессирован в синцитиотрофобластом в полных пузырных заносах и хориокарциномах. Промежуточные трофобластические новообразования, трофобластические опухоли плацентарного ложа и эпителиоидные трофобластические опухоли показали переменную иммунореактивность PD-L1, но с меньшей интенсивностью, чем неопластический синцитиотрофобласт при хориокарциноме. Кроме того, исследователи наблюдали PD-1-положительные лимфоциты, расположенные в месте имплантации и в трофобластических опухолях. Таким образом, это исследование продемонстрировало новый механизм создания толерантного фетоплацентарного барьера для трофобластических клеток путем усиления PD-L1 в синцитиотрофобласте и в промежуточном трофобласте [6].
Поскольку ГТН относится к редким онкогинекологическим опухолям, составляя 1% от них, а резистентные и рецидивные формы встречаются в 10 раз реже, проведение крупных проспективных исследований не может проводиться. В литературе встречаются единичные наблюдения и данные о небольших группах больных, подвергшихся иммунотерапии пембролизумабом в крупных трофобластических центрах.
V. Paspal и соавторами был представлен большой межцентровой анализ (ECOG, Восточная кооперативная онкологическая группа, ВОЗ) клинического применения пембролизумаба в лечении больных ЗТО с резистентностью опухоли и рецидивами. В результате установлено: терапия ингибиторами контрольных точек, воздействующая на PD-L1, имела несомненный успех. Испытание терапии пембролизумабом при полирезистентной метастатической хориокарциноме оказалось эффективным. Результаты показали: применение пембролизумаба способствовало формированию длительной ремиссии в этой наиболее прогностически неблагоприятной группе больных [7].
Достаточно большой анализ представили коллеги из Пекина. Задачей исследования было оценить терапевтический эффект ингибитора рецептора программируемой клеточной гибели 1 (PD-1) при лекарственно-устойчивой рецидивирующей гестационной трофобластической неоплазии. Изучены клиникопатологические особенности, предыдущее лечение, лечение ингибитором PD-1 и прогноз у восьми пациенток со множественной лекарственной резистентностью ГТН и рецидивирующим течением. У всех восьми больных была исходно диагностирована диссеминированная ЗТО высокого и сверхвысокого риска. Всем пациентам назначили пембролизумаб в связи с безуспешностью стандартного лечения, включающего и хирургический, и лучевой этап. В результате были излечены восемь из восьми больных, что является подтверждением высокой эффективности метода при незначительной токсичности этого препарата. Вывод авторов: пембролизумаб может быть использован в качестве лечебного средства для лекарственно-резистентной рецидивирующей ГТН с высокой эффективностью и относительно легкими нежелательными явлениями. Тем не менее необходимо собрать больше клинических случаев, и эффективность должна быть всесторонне оценена в сочетании с патологией и иммуногистохимическим исследованием [8].
Для формирования представления о перспективах иммунотерапии резистентных и рецидивирующих ГТН был проанализирован литературный материал, полученный в результате поиска в PubMed. Данные обзора подтвердили концепцию, что запрограммированная гибель клеток 1 (PD-1) и ее лиганды (PD-L1/2) экспрессируются в ГТН. В представленных публикациях есть информация об использовании только ингибиторов PD-1/PD-L1 в ГТН для 51 пациентки. Пембролизумаб представляет собой единственный анти-PD-1, используемый при химиорезистентных и рецидивирующих формах ГТН, с хорошим клиническим ответом. Другое исследование посвящено изучению опыта применения авелумаба — TROPHIMMUN. Авелумаб (моноклональное антитело, ингибирующее PD-L1) показал многообещающие результаты только у пациенток с ГТН, резистентной к монохимиотерапии. То есть речь идет о больных из группы низкого риска резистентности: из 15 пациентов восемь (53,3%) достигли устойчивой ремиссии, у одной женщины впоследствии была нормальная беременность. Однако у больных из группы высокого риска с резистентностью к полихимиотерапии лечение авелумабом прекратили из-за тяжелой токсичности и прогрессирования заболевания. Авторы высказывают мнение, что комбинация кампрелизумаба и апатиниба также может представлять собой вариант лечения различных форм ГТН, рефрактерных к полихимиотерапии, или рецидивов. В результате анализа был сформулирован вывод о важности применения иммунотерапии в качестве новой стратегии лечения химиорезистентной и рецидивирующей ГТН [9, 10].
Нерезектабельная и резистентная к лекарственным препаратам гестационная трофобластическая неоплазия является фатальной, и иммунотерапия анти-PD-1 может спасти жизнь. Эффективность и благоприятный профиль токсичности пембролизумаба делают его более раннее применение привлекательной альтернативой высокодозной химиотерапии.
Специалисты трофобластического центра Чаринг-Кросс в Лондоне провели анализ отдаленных результатов своего первого клинического опыта применения пембролизумаба в 2015 году у больных с резистентной и рецидивирующей ГТН (хориокарцинома, смешанная эпителиоидная опухоль и опухоль плацентарного ложа). Отдаленные результаты показали излеченность трех из четырех пациентов, у которых была достигнута маркерная ремиссия при иммунотерапии. Авторы сделали вывод о чрезвычайно важном внедрении данного метода лечения при резистентных и рецидивирующих ГТН, что позволит спасти жизни больным с крайне неблагоприятным прогнозом. Тем не менее риск необратимого снижения фертильности из-за стойкого антитрофобластного иммунитета является проблемой, требующей дальнейшего изучения, прежде чем можно будет рекомендовать пембролизумаб или другие иммунотерапевтические препараты на более ранней стадии последовательности лечения.
Авторы заключили: применение пембролизумаба представляет собой важный новый подход к лечению резистентной к лекарственным средствам гестационной трофобластической неоплазии, который следует серьезно рассмотреть в этих условиях. Инфильтрирующие опухоль лимфоциты и экспрессия HLA-G могут идентифицировать пациенток, отвечающих на такую терапию. Наш анализ экспрессии МНС предполагает, что пембролизумаб оказывает потенциальное влияние на другие типы клеток, помимо классически ограниченных Т-клеток [11].
В завершение обзора публикаций приводим собственный опыт иммунотерапии у больных с резистентностью ЗТО и с рецидивирующим течением болезни.
Впервые мы применили иммунотерапию у пациентки с четвертым рецидивом метастатической хориокарциномы в 2020 году. К настоящему времени иммунотерапия проводилась препаратом «Пемброриа» (пембролизумабом) девяти женщинам.
Возраст больных варьировал от 27 до 48 лет, составляя в среднем 39 лет. Исходом предшествующей беременности у шести пациенток явились роды, в трех наблюдениях — аборт. Время от завершения предшествующей беременности до манифестации болезни варьировало от двух месяцев до 18 лет. Распределение по стадиям болезни было следующим: I стадия установлена в двух наблюдениях, II стадия — в одном наблюдении, III — в пяти, IV — у одной пациентки. У всех больных с распространенным процессом метастазы локализовались в легких, у одной женщины — дополнительно в головном мозге. По количеству баллов FIGO в трех наблюдениях риск оценивался в девять баллов, в остальных семи — от 13 до 16 баллов. При гистологическом исследовании в четырех наблюдениях верифицировали хориокарциному, в двух — эпителиоидную трофобластическую опухоль, в одном — трофобластическую опухоль плацентарного ложа, в одном — смешанную опухоль (ТОПЛ + ХК). В одном случае верификации опухоли не было.
Показанием к назначению иммунотерапии в трех наблюдениях явилась множественная лекарственная резистентность опухоли к нескольким линиям химиотерапии, в шести — рецидивирующее течение болезни.
В группе из трех больных с резистентностью опухоли у одной пациентки гистологической формой опухоли была хориокарцинома, у одной — ТОПЛ, у другой — смешанная опухоль (ТОПЛ + ХК). В одном наблюдении установлена I стадия, опухоль локализовалась в матке, в одном случае — II стадия (матка с вовлечением параметрия). В одном наблюдении у пациентки с IV стадией ХК практически все левое легкое было замещено опухолью с вовлечением плевры и средостения с поражением головного мозга (солитарный метастаз). Все больные на первом этапе подверглись стандартной химиотерапии (ЕМА-СО, ЕМА-ЕР, ТР/ТЕ). В одном наблюдении потребовалось выполнение дополнительной гистерэктомии. Поскольку ремиссии достичь не удалось, начата иммунотерапия пембролизумабом (200 мг в/в каждые три недели). Проведено от шести до восьми курсов терапии лекарственным препаратом «Пемброриа». В результате иммунотерапии достигнута полная ремиссия в трех из четырех наблюдений у больных с резистентностью ЗТО. Четвертая пациентка с ТОПЛ, желающая сохранить фертильность, продолжает лечение, динамика положительная.
В группе из шести больных с рецидивирующим течением ЗТО диагностированы следующие гистологические варианты опухоли: хориокарцинома — в трех наблюдениях, ЭТО — в двух, у одной женщины опухоль не верифицирована. Исходно у двух пациенток установлена I стадия болезни, опухоль была локализована в матке. В четырех наблюдениях диагностирована III стадия (опухоль в матке + метастазы в легких). Все женщины на первом этапе лечения подверглись химиотерапии, трем пациенткам на этапе диагностики выполнены различные хирургические вмешательства (гистерэктомия — в одном наблюдении, в двух — лобэктомия легкого). В процессе стандартной химиотерапии (ЕМА-СО, ЕМА-ЕР, ТР/ТЕ) у всех шести больных отмечался хороший клинический эффект, достижение ремиссии. Однако в сроки от трех до 12 месяцев диагностировали рецидивы болезни: в одном наблюдении — маркерный, в остальных — появление новых очагов ЗТО (матка, легкие, головной мозг, кости таза). Первая линия лечения рецидивов была представлена у четырех из шести больных высокодозной химиотерапией, достигнута маркерная ремиссия, затем — второй рецидив, вновь проводилась химиотерапия, выполнялось дополнительное хирургическое вмешательство по удалению рецидивной опухоли, а также лучевая терапия. Всего у этих четырех пациентов отмечалось от двух до четырех рецидивов. У трех больных мы исследовали экспрессию PDL-1 в опухоли, уровень экспрессии составил от 70 до 90%. После нескольких рецидивов всем пациентам начата иммунотерапия пембролизумабом. В трех из четырех наблюдений в результате проведения иммунотерапии была достигнута маркерная ремиссия. У одной пациентки с диссеминированным процессом с поражением головного мозга достичь ремиссии не удалось — женщина умерла.
В двух наблюдениях выявлен первый рецидив: через восемь месяцев у одной больной — в матке, через два года у другой — солитарный метастаз в печени. Обе пациентки подверглись хирургическому лечению рецидива: одной была выполнена гистерэктомия, другой — резекция печени. В дальнейшем отмечалось снижение уровня ХГЧ (основного опухолевого маркера для ЗТО). Но в связи с плато маркера была начата иммунотерапия пембролизумабом, в результате которой достигнута полная ремиссия болезни.
Таким образом, к настоящему времени семь из 9 больных, подвергшихся иммунотерапии пембролизумабом, находятся в состоянии клинической ремиссии (сроки наблюдения — от двух месяцев до двух лет), одна пациентка с резистентной ТОПЛ продолжает лечение данным препаратом. Следует подчеркнуть, что все эти больные относятся к группе крайне неблагоприятного прогноза ЗТО. Применение иммунотерапии позволило достичь ремиссии и сохранить жизнь абсолютному большинству пациенток из этой группы.
Полученные нами результаты в дополнение к обзору зарубежных публикаций позволяют заключить: иммунотерапия пембролизумабом является сегодня новой стратегической линией в лечении резистентных злокачественных трофобластических опухолей и рецидивов болезни.
Важно продолжить внедрение в клиническую практику отечественного препарата «Пемброриа», что, несомненно, улучшит выживаемость больных с резистентными формами и рецидивами злокачественных трофобластических опухолей и сохранит им жизнь.
Мещерякова Л.А., Гасанбекова З.А., Кузнецов В.В. и соавт. Ошибки в диагностике и лечении злокачественных трофобластических опухолей. Влияние на течение болезни и прогноза. Медицинский оппонент. 2019; 1 (5): 31–36. [Meshcheryakova L.A., Gasanbekova Z.A., Kuznetsov V.V. et al. Errors in the malignant trophoblastic tumors diagnosis and treatment. Impact on the current of the disease and prognosis. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent. 2019; 1 (5): 31–36. (In Russ.)].
Мещерякова Л.А., Жарова А.С., Масленников А.Ф. и соавт. Резистентные трофобластические опухоли. Современные возможности лечения. Медицинский оппонент. 2021; 2 (14): 70–80. [Meshcheryakova L.A., Zharova A.S., Maslennikov A.F. et al. Resistant trophoblastic tumors. Modern treatment options. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent. 2021; 2 (14): 70–80. (In Russ.)].
Мещерякова Л.А., Жарова А.С., Масленников А.Ф. и соавт. Опыт лечения рецидивов злокачественных трофобластических опухолей. Российский онкологический журнал. 2020; 1 (25): 9–16. [Meshcheryakova L.A., Zharova A.S., Maslennikov A.F. et al. Experience of treatment of recurrence of malignant trophoblastic tumors. Russian Journal of Oncology. 2020; 1 (25): 9–16. (In Russ.)].
Zong L, Zhang M, Wang W, et al. PDL1, B7-H3 and VISTA are highly expressed in gestational trophoblastic neoplasia. Histopathology. 2019; 75 (3): 421–430.
Lu B., Teng X., Fu G. et al. Analysis of PD-L1 expression in trophoblastic tissues and tumors. Hum. Pathol. 2019; 84: 202–212.
Veras E., Kurman R.J., Wang T.-L., Shih I.-M. PD-L1 expression in human placentas and gestational trophoblastic diseases. Int. J. Gynecol. Pathol. 2017; 36 (2): 146–153.
Paspal V., Polterauer S., Poetsch N. et al. Long-term survival in multiresistant metastatic choriocarcinoma after pembrolizumab treatment: a case report. Gynecol. Oncol. Rep. 2021; 24 (37): 100817.
Cheng H.Y., Yang J.J., Zhao J. et al. Preliminary study of PD-1 inhibitor in the treatment of drug-resistant recurrent gestational trophoblastic neoplasia. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2020; 55 (6): 390–394.
Mangili G., Sabetta G., Cioffi R. et al. Current evidence on immunotherapy for gestational trophoblastic neoplasia (GTN). Cancers (Basel). 2022; 14 (11): 2782.
Soper J. Гестационная трофобластическая болезнь. В кн.: Дисаи Ф. Дж., Крисман У.Т., ред. Клиническая онкогинекология. М.: Практическая медицина, 2012. Т. 2: 180–221. [Soper J. Gestational trophoblastic disease. In: Disaia F.J., Creasman W.T., ed. Clinical Oncogynecology. Moscow: Practical Medicine, 2012. Vol. 2: 180–221. (In Russ.)].
Ghorani E., Kaur B., Fisher R.A. et al. Pembrolizumab is effective for drug-resistant gestational trophoblastic neoplasia. Lancet. 2017; 390 (10110): 2343–2345.
Вклад авторов. Л.А. Мещерякова: анализ обзора публикаций по теме, анализ собственного клинического материала, написание статьи; А.С. Жарова: сбор клинического материала, анализ литературы; А.А. Мещеряков: поиск литературных источников, перевод, анализ, написание статьи.
Authors contributions. L.A. Mescheryakova: analysis of review of publications on the subject, analysis of own clinical material, article writing; A.S. Zharova: collection of clinical material, analysis of literature; A.A. Mescheryakov: literature search, translation, analysis, article writing.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 14.03.2023.
Принята к публикации: 17.04.2023.
Article received: 14.03.2023.
Accepted for publication: 17.04.2023.
Мещерякова Людмила Александровна, д.м.н., старший научный сотрудник отделения химиотерапии № 3 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения РФ. Эксперт Минздрава России в диагностике и лечении трофобластических опухолей. Адрес: 115478, г. Москва, Каширское ш., д. 23. Телефон: +7 (499) 444-24-24. E-mail: operator@ronc.ru.
Жарова Алена Сергеевна, врач-онколог консультативного отделения ГБУ «Московская городская онкологическая больница № 62» ДЗМ. Адрес: 143515, Московская область, городской округ Красногорск, пос. Истра, д. 27, стр. с 1 по 30-е. Телефон: +7 (495) 536-01-00. E-mail: gob62@zdrav.mos.ru.
Мещеряков Андрей Альбертович, д.м.н., Ph.D., Deputy General Director on Medical Part of the Federal State Institution «Lopukhin Federal Research and Clinical Center of Physical-Chemical Medicine of the Federal Medical Biological Agency of Russia». Address: 119435, Moscow, Malaya Pirogovskaya St. Phone: +7 (499) 246-44-09. E-mail: info@rcpcm.org.
Mescheryakova Lyudmila Aleksandrovna, MD, PhD, Senior Research Associate, Chemotherapy Department № 3, National Medical Research Center for Oncology named after N.N. Blokhin, Ministry of Health of the Russian Federation. Expert of the Russian Ministry of Health in the diagnosis and treatment of trophoblastic tumors. Address: 115478, Moscow, 23, Kashirskoye highway. Phone: +7 (499) 444-24-24. E-mail: operator@ronc.ru.
Zharova Alyona Sergeevna, Oncologist of the Consultative Department of the Moscow City Oncological Hospital № 62 of the Moscow City Health Department. Address: 143515, Moscow Region, Krasnogorsk city district, Istra village, 27, bld. 1-30. Phone: +7 (495) 536-01-00. E-mail: gob62@zdrav.mos.ru.
Mescheryakov Andrey Albertovich, MD, PhD, Deputy General Director on Medical Part of the Federal State Institution «Lopukhin Federal Research and Clinical Center of Physical-Chemical Medicine of the Federal Medical Biological Agency of Russia». Address: 119435, Moscow, Malaya Pirogovskaya St. Phone: +7 (499) 246-44-09. E-mail: info@rcpcm.org.