UDC 664.143
DOI: 10.64831/2619-0001.2024.2.263642
Е.А. Бурляева¹,², к.м.н.
¹ Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи», г. Москва, Россия
² Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Государственный научный центр Российской Федерации “Институт медико-биологических проблем”» Российской академии наук, г. Москва, Россия
РЕЗЮМЕ. В обзоре литературы представлены современные сведения о пребиотическом действии пищевых волокон на микробиоту кишечника, бактериальных метаболических путях, опосредованном — за счет образуемых при ферментации пребиотиков бактериями-симбионтами метаболитов, в первую очередь короткоцепочечных жирных кислот, — и прямом влиянии на иммунный гомеостаз человеческого организма. Охарактеризовано влияние пребиотиков и их метаболитов на отдельные популяции иммунных клеток — Т-лимфоциты, дендритные клетки, клетки моноцитарно-макрофагального звена, нейтрофилы, NK-клетки. Описаны особенности структуры, метаболизации и иммунотропных эффектов перспективного представителя пребиотических волокон — арабиногалактана.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ПРЕБИОТИКИ, МИКРОБИОТА, ПИЩЕВЫЕ ВОЛОКНА, КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ, АРАБИНОГАЛАКТАН
ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ / FOR CITATION: Бурляева Е.А. Пищевые волокна — важный компонент оптимального питания. Медицинский оппонент. 2024; 2 (26): 36–42. [Burlyaeva E.A. Dietary fiber is an important component of optimal nutrition. Meditsinskiiy opponent = Medical Opponent. 2024; 2 (26): 36–42. (In Russ.)].
UDC 664.143
Е.А. Burlayeva¹,²
¹ Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety, Moscow, Russia
² State Scientific Center of the Russian Federation Institute of Medical and Biological Problems of the Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia
SUMMARY. The literature review presents current information on the prebiotic effect of dietary fiber on the intestinal microbiota, bacterial metabolic pathways, mediated by the metabolites formed during the fermentation of prebiotics by symbiont bacteria, primarily short-chain fatty acids, and the direct effect on the immune homeostasis of the human body. The influence of prebiotics and their metabolites on individual populations of immune cells — T-lymphocytes, dendritic cells, monocyte-macrophage cells, neutrophils, NK cells — was characterized. The features of the structure, metabolism and immunotropic effects of a promising representative of prebiotic fibers, arabinogalactan, are described.
KEYWORDS: PREBIOTICS, MICROBIOTA, DIETARY FIBERS, SHORT-CHAIN FATTY ACIDS, ARABINOGALACTAN
Питание является ключевым фактором, определяющим уровень физического здоровья и работоспособность человека. Структура рациона, профиль потребления пищевых веществ имеют большое значение в развитии алиментарно-зависимых заболеваний, таких как ожирение, сахарный диабет 2-го типа, дислипидемия, подагра и остеопороз. В то же время существует множество состояний, при которых питание не имеет ведущей этиологической роли, однако может оказывать существенное влияние на течение заболевания, например нарушение работы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), почек, дыхательной и иммунной систем. Для большинства нозологий разработаны и успешно применяются принципы лечебного питания. Основными проблемными точками в питании населения Российской Федерации являются преобладание в рационе продуктов животного происхождения и кондитерских изделий на фоне недостатка овощей и фруктов, что приводит к превышению потребления животных жиров и простых углеводов и недостаточному потреблению пищевых волокон [1, 2].
Важность сбалансированного питания обусловлена не только его непосредственным влиянием на здоровье человека, но и на количественный и качественный состав его микробиоты. Hu F.B. и соавт. [3] были сформулированы основные паттерны питания — рациональная диета и западная диета. Первая, перекликающаяся со средиземноморской, включает большое количество овощей, фруктов, бобовых, цельнозерновых, а также рыбы и морепродуктов. В отличие от нее западная диета заключается в употреблении большого количества продуктов глубокой переработки, красного мяса, животных жиров и рафинированных углеводов и несет значительный риск алиментарно-зависимых заболеваний, включая метаболические, заболевания желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, что не в последнюю очередь связано с дефицитом в данном рационе диетических волокон, обладающих пребиотическими свойствами [3–8].
В настоящее время не вызывает сомнений важная роль микробиоты в нормальном функционировании многих систем человеческого организма: обмен веществ, иммунный гомеостаз, сердечно-сосудистая, нервная (включая высшую нервную деятельность), эндокринная, репродуктивная системы — все они тесно связаны со сформировавшимся за миллионы лет эволюции микробиомом.
В обзоре будут освещены вопросы, которые касаются роли растворимых пребиотических волокон арабиногалактана в иммунном гомеостазе человеческого организма.
Пищевые волокна оказывают непрямые (после их метаболизации микробиотой) и прямые воздействия на многие иммунологические параметры [9]. Перед их ферментированием микроорганизмами, населяющими толстый кишечник, пищевые волокна оказывают значительное влияние на физиологию ЖКТ за счет модуляции интестинального барьера и локального иммунного ответа — в частности, ГОС, инулин, пектины и β-галактоманнан положительно влияют на барьерную функцию кишечника за счет усиления экспрессии белков плотных соединений, активации и функционирования бокаловидных клеток, регулирования пролиферации эпителиоцитов и созревания гликокаликса [10–14]. Также в исследованиях in vitro было продемонстрировано, что растворимые волокна, в частности инулин, ГОС, ФОС и гидролизаты арабиноксилана, могут модулировать продукцию цитокинов и хемокинов эпителиоцитами, макрофагами и дендритными клетками, в том числе путем активации рецепторов PPAR-γ [15–18]. Еще один механизм прямого влияния на иммунные клетки — активация образ-распознающих рецепторов (PRR, pattern recognition receptors), например С-лектинов, лигандом которых служат β-глюканы, галектинов и Толл-подобных рецепторов (TLR, toll-like receptors), преимущественно TLR-2 и TLR-4, лигандами которых могут быть ФОС и ГОС, на эпителиоцитах и клетках врожденного звена иммунного ответа [19–20]. Также возможно ингибирование активации TLR. Так, например, пектин может уменьшать продукцию провоспалительных цитокинов, опосредуемых TLR-2 [21]; впрочем, бывает сложно различить в эксперименте активацию TLR, связанную с субъединицами пищевых волокон и спровоцированную различными загрязнителями.
Иммунотропные эффекты растворимых пищевых волокон можно разделить на опосредованные — связанные с их метаболизмом микробиотой кишечника и влиянием соответствующих метаболитов, главным образом КЦЖК, — и прямые — связанные с включением сигнальных путей за счет взаимодействия самих полисахаридов с рецепторами иммунных клеток. Эти две категории эффектов будут рассмотрены по отдельности ниже.
Пребиотики могут выступать в качестве рецепторов-ловушек для патогенов, что приводит к элиминации последних. Пищевые волокна поддерживают рост и активность бактерий-симбионтов. Пребиотики метаболизируются микроорганизмами с образованием короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), которые связываются с рецепторами GPCR и активируют сигнальные пути MAPK, mTOR и STAT3, что усиливает продукцию антимикробных пептидов и противовоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-10 и ТФР-β. Под действием этих цитокинов происходит поляризация наивных Т-лимфоцитов в Т-регуляторные клетки (Tregs). КЦЖК способны ингибировать активность гистондеацетилазы, а также индуцировать образование комплекса инфламмасом за счет прайминга через TLR4-рецептор. После прайминга NLRP3 образует инфламмасомальный комплекс, ассоциированный с адапторным белком ASC, активирующий каспазу-1, которая вызывает расщепление и синтез функционально активных ИЛ-1β и ИЛ-18. КЦЖК также модулируют активность иммунных клеток кишечника. Пребиотические волокна могут вступать в прямое взаимодействие с эпителиоцитами кишечника через TLR, что приводит к продукции цитокинов и хемокинов за счет активации NF-κB.
Метаболиты пищевых волокон, КЦЖК, играют важную роль в поддержании интестинального барьера и местном иммунном ответе. Будучи слабыми кислотами, они снижают рН в просвете кишечника и облегчают абсорбцию ионов натрия за счет Na+-H+ и Cl-HCO3- обменных насосов; не менее, если не более, важна роль КЦЖК в энергообеспечении эпителиоцитов кишечника за счет их утилизации в цикле трикарбоновых кислот [23–26]. Наряду с этим КЦЖК могут влиять на клеточные сигналы эпителиоцитов за счет трех механизмов: опосредованно через рецепторы GPCR, которые запускают нисходящий каскад сигналов через MAPK, STAT3 и mTOR, ингибирование гистон-деацетилазы и образование инфламмасом [22].
На эпителиоцитах экспрессируются рецепторы GPR43, GPR41 и GPR109A, которые связываются с КЦЖК, что приводит к опосредуемому MAPK сигналингу и быстрому началу выработки хемокинов и цитокинов [27]; кроме того, недавно было обнаружено, что бутират является лигандом арил-гидрокарбоновых рецепторов (AhR) [28]. КЦЖК также принимают участие в сигнальном пути mTOR, который важен для синтеза антимикробных пептидов в клетках эпителия кишечника [29].
Помимо связывания с GPCR, КЦЖК могут выступать в роли эпигенетического регулятора посредством ингибирования гистондеацетилазы, играющей важную роль в эпигенетическом модулировании [30]. Ингибирование гистондеацетилазы и гиперацетилирование гистонов модулируют экспрессию генов, важных для ключевых клеточных процессов, что, в частности, активирует дифференцировку и апоптоз раковых клеток, усиливает экспрессию генов важных для интестинального барьера молекул и выработку слизи в кишечнике [31, 32].
Также для интестинальной барьерной функции важны образование и активация инфламмасом, которые являются одним из ключевых процессов врожденного иммунного ответа. В экспериментальной модели колита было продемонстрировано, что связывание КЦЖК с GPR43- и GPR109A-рецепторами колоноцитов запускает NLRP3-зависимый путь формирования инфламмасом [33]; кроме того, происходит прайминг этих клеток микробиотой через TLR4-рецепторы, что запускает продукцию ИЛ-18, необходимого для репарации эпителия кишечника [34]. У NLRP3-дефицитных мышей отмечался сниженный уровень таких цитокинов, как ИЛ-1β, ИЛ-10 и ТФР-β, а также снижение уровня антимикробных пептидов в кишечнике, в результате чего утрачивалась проницаемость кишечника и наблюдалась предрасположенность к воспалительным заболеваниям кишечника, в частности болезни Крона [35].
Дендритные клетки экспрессируют образ-распознающие рецепторы TLR2 и TLR4; КЦЖК способны связываться с этими рецепторами, что приводит к изменению экспрессии различных мембранных молекул, в частности CD83, CD86, HLA-DR и DCSIGN, и индуцирует продукцию ряда цитокинов, что в свою очередь влияет на дифференцировку и поляризацию Т-хелперов в различные их субпопуляции (Th1, 2, 17, Treg) [22, 36]. Дендритные клетки человека экспрессируют на своей поверхности рецепторы GPCR41 и GPCR109; анализ дендритных клеток моноцитарного происхождения показал, что бутират и пропионат, взаимодействующие с ними, вызывают специфический ответ, проявляющийся в ингибировании ИЛ12p70 и ИЛ-23, необходимых для активации цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов, участвующих в аутоиммунных реакциях [37]. Также в исследовании in vitro было продемонстрировано, что бутират и пропионат снижают экспрессию индуцированных липополисахаридом костимуляторных молекул CD83, CD80 и CD40, а также рецепторов хемокинов, что приводит к поляризации наивных Т-лимфоцитов в продуцирующие ИЛ-10 Treg-клетки 1-го типа, оказывающие толерогенный и противовоспалительный эффект [38]. Кроме того, бутират и пропионат способны поступать в предшественники дендритных клеток при помощи монокарбоксилатного переносчика Slc5a8 и за счет ингибирования гистондеацетилазы подавлять их созревание [39]. В целом можно говорить, что КЦЖК влияют на функционал дендритных клеток, ингибируя опосредованную TLR4 провоспалительную активность либо блокируя образование дендритных клеток из костного мозга за счет ингибирования гистондеацетилазы.
Продемонстрировано, что бутират регулирует поляризацию макрофагов за счет эпигенетической модуляции, а также снижает продукцию ими провоспалительных медиаторов, индуцированных липополисахаридом, включая оксид азота, ИЛ-6 и ИЛ12p40; эти эффекты были зависимы от сигналов TLR, активации GPCR и связаны с ингибированием гистондеацетилазы [40]. На фенотипическую пластичность макрофагов влияют эпигенетические механизмы; в экспериментах in vitro и in vivo продемонстрировано, что бутират способствует поляризации макрофагов в М2-фенотип, повышает их миграционную активность и скорость заживления повреждений тканей легких, а также усиливает фосфорилирование индуцированного ИЛ-4 фактора STAT6 за счет ингибирования экспрессии гена гистондеацетилазы-1 и повышения ацетилирования Н3К9 [41]. Эти данные свидетельствуют, что в формировании иммунной толерантности в кишечнике играют роль связанные с КЦЖК механизмы, заключающиеся в направлении поляризации макрофагов в толерогенный фенотип и снижении продукции провоспалительных факторов.
Накопленные экспериментальные данные свидетельствуют, что образующиеся в результате метаболизации пребиотиков микроорганизмами-симбионтами продукты, в первую очередь КЦЖК, влияют на дифференцировку Т-лимфоцитов в различные фенотипы [42–44]. Эксперимент in vivo показал, что бутират влияет на дифференцировку CD8+ Т-клеток и усиливает их выживание [45]. Также исследования на животных продемонстрировали, что прием пробиотиков не приводит к увеличению числа Т-лимфоцитов, но усиливает их ответ на митогенную стимуляцию и продукцию ими цитокинов [46]. Другое исследование на животных показало, что употребление фруктоолигосахаридов (ФОС) и инулина не изменяло соотношение CD4/CD8, но смещало иммунный ответ в направлении Th1-пути [47]. Таким образом, можно полагать, что употребление пребиотиков приводит не к изменению числа Т-лимфоцитов, а влияет на их функциональную активность.
Метаболиты пребиотиков оказывают влияние на такую важную популяцию Т-лимфоцитов, как регуляторные Т-клетки (Tregs), которые могут в значительной мере обусловливать их противовоспалительный эффект. Так, был продемонстрирован трансфер толерантности от мышей, которые получали пребиотики, мышам-реципиентам посредством адоптивного переноса спленоцитов; затем частичная элиминация популяции Tregs делала реципиентов восприимчивыми к аллергическим реакциям на белок коровьего молока, что подчеркивает роль этих клеток в формировании иммунной толерантности при употреблении пребиотиков [48]. Исследования на модели мышей с сахарным диабетом выявили роль ксилоолигосахаридов в активации CD69+ Tregs в региональных лимфатических узлах [49]. Так, скармливание больным диабетом мышам фруктанов инулинового типа с длинной и короткой цепью в течение 24 недель влияло на Т-клеточный иммунный ответ; длинноцепочечные фруктаны вызывали увеличение числа CD25+FOXP3+CD4+ Tregs и снижали количество IL17A+CD4+ Th17-клеток [50]. Прием короткоцепочечных галактоолигосахаридов (ГОС) и длинноцепочечных ФОС беременными Balb/c мышами приводил к увеличению доли Tregs и уменьшал проявление астму у их потомства [51]. Т-регуляторы экспрессируют рецепторы КЦЖК GPCR43 и GPCR109A, и КЦЖК влияют на их индукцию, пролиферацию и миграционную активность [52]. Так, показано, что КЦЖК влияют на размер и функциональную активность пула кишечных Tregs у мышей и оказывают протективный эффект в отношении колита, опосредуемый GPCR43-рецептором; при этом у животных, лишенных этого рецептора, данный эффект отсутствовал [53, 54]. Также играет роль ингибирование гистондеацетилазы, которое приводит к усилению образования и функциональной активности FOXP3+ Tregs за счет ацетилирования FOXP3; продемонстрировано, что бутират вызывает ацетилирование гистон Н3 лизина 27 (Н3К27) в промоторе FOXP3, что приводит к усилению индукции последнего [52, 55].
NK-клетки являются составляющей врожденного звена иммунного ответа и играют важную роль в противовирусной и противоопухолевой защите; при этом кишечные NK-клетки отличаются от находящихся в кровотоке — они взаимодействуют с кишечными эпителиоцитами, фибробластами, макрофагами, дендритными клетками и Т-лимфоцитами, модулируя локальный иммунный ответ. Экспрессируя на своей поверхности ряд образ-распознающих рецепторов (TLR-2, TLR-3, TLR-4 и TLR-9), они вызывают воспалительный ответ при контакте с молекулярными образами микроорганизмов, запуская продукцию ИФН-γ, ИЛ-17 и ФНО-α и выполняя таким образом защитную и репаративную функцию в отношении кишечника, а также привлекая дополнительные NK-клетки из крови при инвазии патогена за счет интерферона-гамма [56, 97].
В исследованиях in vitro было показано, что КЦЖК, в частности ацетат и бутират, усиливают цитотоксичность естественных киллеров [58]. Олигосахариды сизо значительно повышали активность NK-клеток в сравнении с контролем [59], а β-1,4-маннобиоза повышала их активность в сравнении с контрольной группой мышей, стимулировавшейся ЛПС [60]. ГОС значительно уменьшали тяжесть колита за счет увеличения доли NK-клеток в селезенке и мезентериальных лимфатических узлах после инфекции, а также усиливали их миграцию за счет стимуляции хемокинового рецептора CCR9 [61]. Применение синбиотической комбинации в виде безопасного ГОС инулина с пробиотическими бактериями или данного пробиотика отдельно вызывало повышение активности NK-клеток в крови [62]. Все это говорит о том, что пробиотики и их метаболиты повышают активность естественных киллеров.
В условиях воспаления на поверхности нейтрофилов резко усиливается экспрессия рецепторов GPCR, что свидетельствует об их восприимчивости к противовоспалительным сигналам, индуцируемым КЦЖК. В частности, нейтрофилы отличаются высокой экспрессией GPCR43, и это указывает на роль пищевых волокон в рекрутинге нейтрофилов при воспалительном ответе. КЦЖК влияют на внутриклеточный рН, концентрацию кальция и ряд функций нейтрофилов, включая продукцию свободных радикалов, фагоцитоз и хемотаксис [63, 64]. Продемонстрировано, что бутират подавляет синтез свободных радикалов и фагоцитоз [65]. Бутират и пропионат уменьшали продукцию стимулированными липополисахаридом нейтрофилами ФНО-α, CINC-2ab и оксида азота за счет ингибирования активности гистондеацетилазы и активации NF-κB [66]. Исследования на GPCR43-дефицитных мышах показали, что КЦЖК способны уменьшать воспаление за счет подавления способности нейтрофилов к миграции опосредованно через этот рецептор [67]. Так, наблюдалась активная миграция GPCR43-дефицитных лейкоцитов в перитонеальную полость после их стимуляции, однако миграция и рекрутинг значительно ослаблялись ацетатом у мышей дикого типа. Дальнейшие исследования с использованием фармакологических ингибиторов выявили роль фосфатидилинозитол-3-киназы-γ, Rac2, p38 и киназы, регулируемой внеклеточными сигналами, в GPCR43-зависимом хемотаксисе нейтрофилов [68]. Эти данные говорят о наличии «диалога» между нейтрофилами и микробиотой кишечника, опосредуемого КЦЖК, который регулирует функции нейтрофилов и выраженность воспаления, а также предотвращает воспалительный ответ в отношении бактерий-комменсалов.
Оказывать иммуномодулирующее действие пребиотические олигосахариды способны и в отсутствие микрофлоры и ее метаболитов. Это связано с «включением» ими клеточных сигнальных путей через образ-распознающие рецепторы (см. рисунок). Связывание ими TLR4 на интестинальных эпителиоцитах приводит к секреции последними связанного с ростом онкогена-α (GRO-α), MCP1 и MIP2 за счет активации NF-κB [69]. В качестве лиганда TLR2 на этих же клетках может выступать β(2→1) фруктан [70]. Иммуномодулирующая способность смеси олигосахаридов изучалась в культуре клеток HT29, культивируемых совместно с мононуклеарами периферической крови, полученными от пациентов, страдавших аллергией на арахис. В результате установлено, что данная смесь значительно повышала продукцию ИФН-γ и ИЛ-10 и снижала продукцию ИЛ-13 и ФНО-α, что говорит о комплексном иммуномодулирующем и противоаллергическом эффекте [71]. При воздействии короткоцепочечных ФОС клетки Caco-2 демонстрировали усиление экспрессии противовоспалительных цитокинов — ИЛ-10 и ТФР-β [72]. Олигосахариды человеческого молока уменьшали проявления воспаления в клетках эпителия кишечника [73, 74]. Эти экспериментальные данные подчеркивают прямой (без посредства микрофлоры) противовоспалительный эффект пробиотиков в отношении кишечного эпителия. Они выступают в роли лигандов образ-распознающих рецепторов (TLRs) и индуцируют сигнальные пути NF-κB и MAPK, что приводит к различным иммунотропным эффектам. Также они могут активировать рецепторы PPAR-γ и распознающий пептидогликан белок-3 (PGlyRP3), которые подавляют синтез провоспалительных цитокинов и таким образом ослабляют иммунный ответ: PI3K/AKT — протеинкиназа B, GRO-α — связанный с ростом онкоген-α, MAPK — митоген-активируемая протеинкиназа, NF-κB — ядерный фактор — каппа B, PPAR-γ — рецептор, активируемый пролифератором пероксисом-гамма
Кроме эпителиоцитов кишечника пребиотики оказывают влияние на сигнальные пути иммунных клеток. Отмечено, что примированные резистентным крахмалом эпителиоциты влияли на функционал дендритных клеток и изменяли их фенотип на более регуляторный при совместном культивировании [75]. Как и в случае с эпителиоцитами, основной эффект пребиотиков в отношении активации моноцитов опосредуется рецептором TLR4, связывание с которым приводит к усилению продукции ФНО-α, GRO-α и ИЛ-10 (см. рисунок). Показано, что короткоцепочечные ГОС и длинноцепочечные ФОС действовали через этот рецептор и индуцировали продукцию ИЛ-10 дендритными клетками моноцитарного происхождения, а также, вероятно, оказывали индуцирующий эффект в отношении Tregs [76]. Полифруктоза инулинового типа обладала иммуносупрессивным эффектом в отношении мононуклеаров периферической крови за счет усиления экспрессии ген FOXP3 и продукции ИЛ-10 [77]. Помимо TLR, есть данные о способности пребиотиков связываться и с другими рецепторами иммуноцитов, в частности PPAR-γ, обладающим противовоспалительным действием. Так, α3-сиалиллаткоза и ФОС индуцировали активацию распознающего пептидогликан белка-3 (PGlyRP3) за счет усиления экспрессии рецептора PPAR-γ; последний обладает способностью ингибировать сигналинг NF-κB и продукцию медиаторов воспаления ИЛ-8, ИЛ-12 и ФНО-α [78]. Противовоспалительный эффект пребиотиков становится более очевиден при воспалительных заболеваниях, например болезни Крона, или некоторых формах аллергии, когда отмечалась стимуляция пребиотиками продукции ИЛ-10 дендритными клетками и моноцитами, что усиливало ответ со стороны Т-регуляторных клеток и приводило к уменьшению воспаления [79]. У здоровых лиц вызванное диетой с повышенным содержанием жиров воспаление может быть уменьшено приемом смеси ксилоолигосахаридов и инулина [80]. Исследование in vitro установило, что олигосахариды человеческого молока ослабляли индуцированную ЛПС активацию моноцитарных дендритных клеток за счет модуляции рецепторов TLR4 и DC-sign, что приводило к толерогенному действию [81]. Эти данные свидетельствуют о наличии иммуномодулирующего и противовоспалительного потенциала у пребиотиков, опосредуемого их прямым взаимодействием с иммунными клетками.
Доказательной базой в отношении противовоспалительных эффектов пребиотиков (прямых и непрямых) может служить метаанализ по влиянию короткоцепочечных жирных кислот, пребиотиков и синбиотиков на системное воспаление, опубликованный McLoughlin R.F. и соавт. [82]. В анализ были включены 68 исследований, при этом в 14 из 29 исследований пребиотиков и в 13 из 26 исследований синбиотиков наблюдалось значимое снижение как минимум одного маркера системного воспаления. Результаты метаанализа показали, что при использовании пребиотиков наблюдалось значимое снижение СРБ (среднее стандартизированное различие (ССР): 20,60; 95% ДИ: 20,98; 20,23), а синбиотиков — СРБ (ССР: 20,40; 95% ДИ: 20,73; 20,06) и ФНО-α (ССР: 20,90; 95% ДИ: 21,50; 20,30). Несмотря на значительную гетерогенность дизайна исследований и вмешательств, этот метаанализ подтверждает значимое влияние пре- и синбиотиков на системное воспаление.
Ряд исследований in vitro и in vivo посвящен иммуномодулирующей активности арабиногалактана. Так, в исследовании ex vivo Hauer J. и Anderer F.A. (1993) [83] с использованием полиморфонуклеаров периферической крови человека было продемонстрировано, что арабиногалактан лиственницы усиливает активность и цитотоксичность естественных киллеров (NK-клеток) за счет, предположительно, усиления продукции ИФН-γ. Также эти исследователи обратили внимание на способность арабиногалактана при определенных условиях индуцировать продукцию провоспалительных цитокинов — ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6. В другой работе было показано, что противоопухолевая и фагоцитарная активность макрофагов возрастает под действием арабиногалактана, и эти активированные клетки усиливают продукцию оксида азота, H2O2, ФНО-α и ИЛ-6 [84]. Также было продемонстрировано, что некоторые, хотя и не все, арабиногалактаны обладают способностью связывать компоненты комплемента, что также оказывает влияние на иммунный ответ [85]. В исследованиях in vivo установлено, что через 14 дней интраперитонеального введения мышам арабиногалактана количество NK-клеток в их селезенке удваивалось [86]. Скармливание собакам арабиногалактана в суточной дозе 0,55 или 1,65 г в течение 10 дней приводило к увеличению количества нейтрофилов и эозинофилов в периферической крови, при этом содержание лимфоцитов и иммуноглобулинов не изменялось [87]. Интересное наблюдение сделано Falk R. и соавт. (2005) [88] — авторы обнаружили, что при использовании противогрибкового агента класса полиеновых макролидов, амфотерицина B, конъюгированного с арабиногалактаном, не наблюдалось характерной для амфотерицина органотоксичности, связанной с увеличением продукции ИЛ-1β и ФНО-α: при конъюгации с арабиногалактаном продукция данных цитокинов не нарастала, тем самым снижая риск побочных эффектов амфотерицина.
Интерес представляют и противоаллергические свойства арабиногалактана. Изучению их иммунных механизмов была посвящена работа Peters M. и соавт. (2016) [89], использовавшими для этого модель смешанной лимфоцитарной реакции с наивными Th-клетками. Установлен механизм, когда арабиногалактан связывается с иммуномодулирующими рецепторами дендритных клеток DC-SIGN и MMR-1, стимуляция которых одновременно со стимуляцией рецепторов TLR4 липополисахаридом увеличивала экспрессию белка TRIM21 и уменьшала фосфорилирование NF-κB p65 в дендритных клетках. Это приводило к уменьшению экспрессии ко-стимулирующих молекул и продукции провоспалительных цитокинов дендритными клетками, что препятствовало их активации липополисахаридом и способности активировать Т-лимфоциты. Подобный эффект частично отменялся при блокировании DC-SIGN или MMR-1 нейтрализующими антителами. В другом интересном исследовании было продемонстрировано, что травяные арабиногалактаны, полученные из подстилки коровника, стимулируют продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 мышиными дендритными клетками и делают их неспособными индуцировать аллергический иммунный ответ [90]. Более того, интраназальное введение мышам этих арабиногалактанов предотвращало их атопическую сенсибилизацию, аллергическое воспаление дыхательных путей и их гиперреактивность в модели мышиной аллергической астмы. При этом другие арабиногалактаны, в частности гуммиарабика и лиственницы, не продемонстрировали подобного эффекта, что связывается авторами с различиями их химического строения.
Если говорить о клинической проекции этих данных, есть несколько опубликованных работ, посвященных влиянию арабиногалактанов на заболеваемость и течение простудных заболеваний, а также эффективность вакцинации. Так, Riede и соавт. (2013) [91] было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по профилактике простудных заболеваний у 199 здоровых добровольцев, которые перенесли как минимум три простудных заболевания верхних дыхательных путей за последние 6 месяцев. В холодное время года добровольцы получали арабиногалактан лиственницы или плацебо на протяжении 12 недель в дозе 4,5 г в день. В группе, получавшей арабиногалактан, заболеваемость ОРВИ была значительно ниже, чем в контрольной (p = 0,033 для популяции, завершившей исследование согласно протоколу (РР)), также на 23% было снижено количество эпизодов ОРВИ в РР-популяции (p = 0,038) и отмечалась тенденция к уменьшению длительности эпизодов ОРВИ (p = 0,061). Интересно, что согласно дневникам пациентов выраженность симптомов ОРВИ в первый день была большей в группе, получавшей арабиногалактан (11,5 ± 6,5 и 13,7 ± 6,9, p = 0,028); это может быть объяснено как вариабельностью субъективного восприятия, так и более быстрым и мощным иммунным ответом, связанным с приемом арабиногалактана, в результате которого выраженность воспалительных симптомов (гиперемия, жар, отек и боль) в первый день заболевания была выше. Основные результаты данного исследования представлены в таблице.
| Параметр Parameter | Плацебо Placebo | Арабиногалактан Arabinogalactan |
|---|---|---|
| Число эпизодов ОРВИ на 1 участника Number of acute respiratory viral infections per participant | 1,10 ± 0,85 | 0,85 ± 0,82* |
| Доля лиц, у которых был отмечен хотя бы 1 эпизод ОРВИ, % The proportion of individuals who had at least 1 episode of acute respiratory viral infection, % | 74.4 | 59,8* |
p < 0,05.
Более специфические данные об иммуностимулирующих свойствах арабиногалактана были получены в рамках исследований, в которых он применялся с целью влияния на эффективность вакцинации. Так, прием арабиногалактана в течение 10 недель в суточной дозе 4,5 г усиливал гуморальный иммунный ответ на вакцинацию против Streptococcus pneumoniae и повышал титр антител IgG к различным антигенам стрептококка [92]. В аналогичном исследовании, где участники получали арабиногалактан в дозе 1,5 г в день либо плацебо, продемонстрировано значительное усиление IgG-ответа при иммунизации столбнячной вакциной, но отсутствие подобного действия в отношении гриппозной вакцины [93]. Полученные результаты оставляют некоторое пространство для дискуссии относительно механизма действия, который может быть прояснен в ходе новых исследований. Например, открытым остается вопрос, почему наблюдалось усиление эффекта в отношении стрептококковой и столбнячной вакцин, но его не было в отношении гриппозной. Авторы этих исследований высказывают гипотезу, что арабиногалактан может иметь структурное сродство с полисахаридами патогенных бактерий и, стимулируя пейеровы бляшки кишечника, поддерживает фоновую напряженность гуморального иммунного ответа. Это объясняет эффективность арабиногалактана в отношении пневмококковой вакцины, содержащей полисахариды пневмококка 23 типов. Полисахаридные вакцины обычно вызывают Т-независимый ответ, напрямую индуцируя В-клетки. Но эффект арабиногалактана в отношении столбнячной вакцины трудно объяснить только этим механизмом; данная вакцина представлена токсоидами — модифицированной безвредной формой столбнячного токсина, продуцируемого Clostridium tetani. Защитный механизм также опосредован В-клетками и IgG, однако для него важно и участие Т-лимфоцитов. Таким образом, можно предположить, что эффект арабиногалактана в отношении пневмококковой и столбнячной вакцин может различаться по своему механизму.
Можно констатировать, что пребиотические волокна играют важную и многогранную роль в физиологии человека, оказывая опосредованное через кишечную микробиоту и ее метаболиты, в первую очередь КЦЖК, и прямое воздействие на обмен веществ, функционирование многих органов и систем — от ЖКТ до ЦНС, и иммунный гомеостаз. Получены экспериментальные подтверждения значительного влияния КЦЖК и самих пребиотических волокон на практически все клеточные популяции иммунной системы и, таким образом, их способности профилактировать различные заболевания, уменьшать выраженность симптомов и модифицировать течение уже имеющихся патологий. Одним из представителей растворимых пищевых волокон, продемонстрировавшим свои пребиотические свойства и иммунотропный эффект, является арабиногалактан — класс полисахаридов растительного происхождения. На сегодня одним из приоритетных направлений в модификации питания является увеличение в рационе населения пищевых волокон как за счет привычных пищевых продуктов, так и за счет биологически активных добавок к пище.
Бурляева Е.А., Камбаров А.О., Никитюк Д.Б. Изменение структуры питания населения России за 100 лет. Клиническое питание и метаболизм. 2020; 1 (1): 17–26. [Burlayeva E.A., Kambarov A.O., Nikityuk D.B. Changes in the nutritional structure of the Russian population over 100 years. Clinical Nutrition and Metabolism. 2020; 1 (1): 17–26. (In Russ.)].
Мартинчик А.Н., Лайкам К.Э., Козырева Н.А. и соавт. Распространение ожирения в различных социально-демографических группах населения России. Вопросы питания. 2021; 3 (90): 67–76. [Martinchik A.N., Laikam K.E., Kozyreva N.A. et al. Prevalence of obesity in various socio-demographic groups of the population of Russia. Nutrition issues. 2021; 3 (90): 67–76. (In Russ.)].
Hu F.B., Rimm E.B., Stampfer M.J. et al. Prospective study of major dietary patterns and risk of coronary heart disease in men. Am J Clin Nutr. 2000; 4 (72): 912–21. DOI: 10.1093/ajcn/72.4.912
van Dam R.M., Rimm E.B., Willett W.C. et al. Dietary patterns and risk for type 2 diabetes mellitus in U.S. men. Ann Intern Med. 2002; 3 (136): 201–9. DOI: 10.7326/0003-4819-136-3-200202050-00008
Strate L.L., Keeley B.R., Cao Y. et al. Western Dietary Pattern Increases, and Prudent Dietary Pattern Decreases, Risk of Incident Diverticulitis in a Prospective Cohort Study. Gastroenterology. 2017; 5 (152): 1023–1030.e2. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.12.038
Christ A., Lauterbach M., Latz E. Western Diet and the Immune System: An Inflammatory Connection. Immunity 2019; 51: 794–811. DOI: 10.1016/j.immuni.2019.09.020
Larrosa S., Luque V., Grote V. et al. Fibre Intake Is Associated with Cardiovascular Health in European Children. Nutrients. 2021; 1 (13): 12. DOI: 10.3390/nu13010012
Dinan T.G., Cryan J.F. The Microbiome-Gut-Brain Axis in Health and Disease. Gastroenterol. Clin. N. Am. 2017; 46, 77–89. DOI: 10.1016/j.gtc.2016.09.007
Cai Y., Folkerts J., Folkerts G. et al. Microbiota-dependent and -independent effects of dietary fibre on human health. Br J Pharmacol. 2020; 6 (177): 1363–1381. DOI: 10.1111/bph.14871
Majima A., Handa O., Naito Y. et al. Real-time monitoring of transepithelial electrical resistance in cultured intestinal epithelial cells: the barrier protection of water-soluble dietary fiber. J Dig Dis. 2017; 3 (18): 151–159. DOI: 10.1111/1751-2980.12456
Kong C., Elderman M., Cheng L. et al. Modulation of Intestinal Epithelial Glycocalyx Development by Human Milk Oligosaccharides and Non-Digestible Carbohydrates. Mol Nutr Food Res. 2019; 17 (63): e1900303. DOI: 10.1002/mnfr.201900303
Hino S., Sonoyama K., Bito H. et al. Low-methoxyl pectin stimulates small intestinal mucin secretion irrespective of goblet cell proliferation and is characterized by jejunum Muc2 upregulation in rats. J Nutr. 2013; 143 (1): 34–40. DOI: 10.3945/ jn.112.167064
Akbari P., Braber S., Alizadeh A. et al. Galacto-oligosaccharides Protect the Intestinal Barrier by Maintaining the Tight Junction Network and Modulating the Inflammatory Responses after a Challenge with the Mycotoxin Deoxynivalenol in Human Caco-2 Cell Monolayers and B6C3F1 Mice. J Nutr. 2015; 145 (7): 1604–13. DOI: 10.3945/jn.114.209486
Bhatia S., Prabhu P.N., Benefiel A.C. et al. Galacto-oligosaccharides may directly enhance intestinal barrier function through the modulation of goblet cells. Mol Nutr Food Res. 2015; 3 (59): 566–73. DOI: 10.1002/mnfr.201400639
Capitán-Cañadas F., Ortega-González M., Guadix E. et al. Prebiotic oligosaccharides directly modulate proinflammatory cytokine production in monocytes via activation of TLR4. Mol Nutr Food Res. 2014; 5 (58): 1098–110. DOI: 10.1002/mnfr.201300497
(Полный список литературы вы можете запросить в редакции.)
Вклад автора. Е.А. Бурляева: разработка исследования, получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи, статистический анализ полученных данных, написание текста рукописи.
Конфликт интересов. Автор декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Author contributions. E.A. Burlyaeva: research development, obtaining data for analysis, reviewing publications on the topic of the article, statistical analysis of the obtained data, article writing.
Conflict of interest. The author declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.
Financing. The study was performed without externat funding.
Статья поступила: 29.08.2024. Принята к публикации: 10.09.2024.
Accepted for publication: 29.08.2024. Article received: 10.09.2024.
Бурляева Екатерина Александровна, к.м.н., заведующая консультативно-диагностическим центром «Здоровое и спортивное питание» ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии». Адрес: г. Москва, Устьинский пр., д. 2/14. Телефон: +7 (903) 120-11-11. E-mail: mailbox@ion.ru. ORCID: 0000-0001-9290-0185.
Burlayeva Ekaterina Aleksandrovna, MD, PhD, Head of the Consultative and Diagnostic Center «Healthy and Sports Nutrition» of the Federal State Budgetary Scientific Institution «Federal Research Center of Nutrition and Biotechnology». Address: Moscow, Ustinsky Prospekt, 2/14. Phone: +7 (903) 120-11-11. E-mail: mailbox@ion.ru. ORCID: 0000-0001-9290-0185.