Вирусные хрипы у детей. Прогноз и лечение. Мачарадзе Д.Ш.

УДК616.233-007.272-008.6-053
DOI 10.64831/2619-0001.2023.2.224853

Вирусные хрипы у детей. Прогноз и лечение

Д.Ш. Мачарадзе, д.м.н., профессор

Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы, г. Москва, Россия

РЕЗЮМЕ. В обзоре представлены современные данные о причинах вирусных хрипов / свистящего дыхания у детей младшего возраста. Основное внимание уделено клиническим фенотипам и лечению хрипов, связанных с рино- и респираторно-синцитиальным вирусами. Отдельно рассмотрен вопрос об иммунопрофилактике респираторно-вирусной инфекции с помощью паливизумаба у групп риска. По последним данным, этот препарат наиболее эффективен у детей без атопии.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: РЕЦИДИВИРУЮЩИЕ ХРИПЫ, РЕСПИРАТОРНО-СИНЦИТИАЛЬНЫЙ ВИРУС, РИНОВИРУС, БРОНХИОЛИТ, БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА, ЛЕЧЕНИЕ, ПАЛИВИЗУМАБ

ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ: Мачарадзе Д.Ш. Вирусные хрипы у детей. Прогноз и лечение. Медицинский оппонент. 2023; 2 (22): 48—53.

UDC616.233-007.272-008.6-053

Viral Wheezing in Children. Prognosis and Treatment

D.Sh. Macharadze

Peoples’ Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba, Moscow, Russia

SUMMARY. The review presents current data on the causes of viral wheezing/wheezing in young children. The focus is on clinical phenotypes and the treatment of wheezing associated with rhino- and respiratory syncytial viruses. The issue of immunoprophylaxis of a respiratory viral infection with palivizumab in children at risk is considered separately. Palivizumab appears to be most effective in children without atopy.

KEYWORDS RECURRENT WHEEZING, RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS, RHINOVIRUS, BRONCHIOLITIS, BRONCHIAL ASTHMA, TREATMENT, PALIVIZUMAB

FOR CITATION: Macharadze D. Sh. Viral wheezing in children. Prognosis and treatment. Meditsinskij opponent = Medical Opponent. 2023; 2 (22): 48—53.

Введение

Вирусные инфекции дыхательных путей уже давно определены как наиболее частый триггер острых эпизодов хрипов и свистящего дыхания, особенно у детей раннего возраста. Так, более чем у 80% поступивших в отделение неотложной помощи младенцев с хрипами в назальных смывах были обнаружены различные респираторные вирусы [1]. Установлено также, что около 50% дошкольников имеют в анамнезе эпизоды вирусиндуцированного свистящего дыхания в первые годы жизни. По сравнению с детьми старшего возраста они в два раза чаще попадают в отделения неотложной помощи и почти в три — в стационары [2, 3].

Независимо от возбудителя, с возрастом распространенность рецидивирующих хрипов у грудных детей имеет четкую тенденцию к уменьшению и достигает 25–43% в 4–6 лет. Большинство таких эпизодов в первые годы жизни связано с риновирусом человека (РВ) и респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ). Примечательно, что РСВ является наиболее частой причиной появления свистящих хрипов у младенцев. Тогда как у детей старшего возраста и взрослых основным пусковым механизмом служит РВ.

Провоцируя возникновение рецидивов свистящих хрипов в раннем возрасте, респираторные вирусы у некоторых больных способствуют повышению риска развития бронхиальной астмы (БА). Особенно такая связь ранее была обнаружена с РВ/РСВ-инфекциями. Причем они по-разному участвуют в патогенезе БА: РСВ с большей вероятностью вызывает БА у младенцев без атопии в анамнезе, тогда как РВ — у детей с уже развившимся аллергическим фенотипом.

По другим данным, эпизоды свистящих хрипов, вызванные РВ/РСВ, не являются причиной развития БА в подростковом возрасте [3].

Респираторные вирусы могут инфицировать нижние дыхательные пути и вызывать острый бронхит и/или бронхиолит. В этиологии обоих заболеваний участвуют в основном вирусы гриппа, РВ, РСВ и бактериальные патогены, которые передаются человеку воздушно-капельным путем и при контакте с инфицированным лицом. РСВ является возбудителем примерно в 80% случаев, за ним следуют риновирус, аденовирус, метапневмовирус и бокавирус человека. Пик заболеваемости приходится на младенцев в возрасте от трех до шести месяцев. Особенно тяжело бронхиолит, вызванный РСВ, может протекать у недоношенных детей.

Замечено, что рецидивирующие хрипы часто возникают у грудных пациентов, которые ранее в анамнезе имели случаи бронхиолита. В более позднем возрасте такие дети имеют повышенный риск развития БА и аллергического ринита, особенно если им требовалась госпитализация [4]. Исследование «случай — контроль», проведенное в Швеции у пациентов с тяжелым бронхиолитом РСВ-этиологии и без него, подтвердило высокий риск развития персистирующей аллергической астмы в 18 лет [4].

По данным метаанализа L. Liu и соавторов, который включал 15 оригинальных статей, РВ-индуцированное свистящее дыхание в первые 3 года может быть связано с последующим развитием БА [5]. Причем у детей, имеющих в анамнезе именно РВ-индуцированный бронхиолит, риск развития БА был в 4 раза выше [6].

В двух недавних метаанализах также подтверждена тесная связь БА с рецидивирующими свистящими хрипами и бронхиолитом, вызванными РВ/РСВ-инфекциями у грудных пациентов [7].

Последний из них, проведенный G. Wang и соавторами, включал 33 исследования, которые позволили получить убедительные доказательства о роли РВ и РСВ при БА в различных подгруппах детей [7].

В связи с этим большой интерес представляют два проспективных исследования, включающие катамнестическое наблюдение за пациентами, госпитализированными во младенчестве с диагнозом «бронхиолит» [8, 9]. Сообщается о заболеваемости БА в возрасте 17–20 лет у 43% человек с анамнезом бронхиолита по сравнению с 15% в контроле [8]. В другом исследовании в возрасте 25–30 лет таких пациентов было 35% [9].

Однако до конца неясно, способствует ли перенесенная во младенчестве РСВ-инфекция развитию БА или же она является маркером заболевания.

Кроме того, РСВ — наиболее частая причина возникновения инфекции нижних дыхательных путей среди младенцев и детей во всем мире. В целом РСВ-инфекция у пациентов первых трех лет жизни связана с транзиторными рецидивирующими хрипами, снижением функции легких и, возможно, с аллергической сенсибилизацией.

Так, в Германии E. Sallard и соавторы выявили положительный результат теста на РВ / энтеровирус человека у 56% больных с БА, у 50% — с хрипами, у 66% — с атопией. И лишь в 14% случаев обнаружили РСВ [10]. Пациенты с БА, имеющие сенсибилизацию к клещам домашней пыли, были достоверно чаще восприимчивы к РВ-инфекции.

Между тем после недавних открытий новых вирусов (бока-, корона- или метапневмовирусы) оказалось, что и они могут приводить к усилению свистящих хрипов и даже к увеличению выраженности симптомов БА. Например, в Испании из ранее госпитализированных 80 младенцев с бронхиолитом, вызванным бокавирусом человека, метапневмо- и РСВ-инфекциями, у всех инфицированных бокавирусом в возрасте 5–7 лет развились рецидивирующие свистящие хрипы, из которых 50% имели в будущем БА [11]. Сходство клинических симптомов острой инфекции, спровоцированной метапневмовирусом, с РСВ-инфекцией указывает на возможную связь также данного вируса с развитием БА в долгосрочной перспективе.

Есть сообщения о том, что коронавирус NL63 (а не метапневмовирус человека) вызывает БА в возрасте 6 лет. Роль самой SARS-CoV-2-инфекции в обострении БА у взрослых больных противоречива, тогда как, напротив, большинство детей с БА, инфицированных COVID-19, во время пандемии оставались бессимптомными (или же проявления заболевания не были столь тяжелыми) [12]. Возможно, это объясняется более высокой экспрессией генов, связанных с CD147 и ACE2, обнаруженной в разных типах образцов (кровь, ткань) у пациентов с БА.

Свистящие хрипы и астма

Рецидивы свистящих хрипов представляют дилемму для педиатров и аллергологов: это не дебют ли БА у ребенка? Как известно, распространенность астмоподобных симптомов особенно высока у детей дошкольного возраста.

Для ответа на этот вопрос исключительно важное значение имеют прогностические критерии. Среди них исследователи наиболее значимым считают частоту эпизодов хрипов / свистящего дыхания у детей в возрасте от двух до шести лет, но менее — среди младшего возраста (что можно объяснить трудностями обнаружения хрипов у младенцев).

Так, еще в 1995 году F. Martinez и соавторы эпизоды персистирующих хрипов в сочетании с наследственной отягощенностью по БА определили как надежный предиктор наличия БА у таких пациентов к шести годам [13]. Проспективно изучив данные 1 246 новорожденных за период с 1980 по 1984 год, исследователи описали несколько паттернов хрипов (или фенотипов) и установили, что большинство не имело хрипов к шести годам (51,5%), у 20% они отмечались только до трех лет (транзиторные ранние хрипы). У остальных детей хрипы сохранялись до шести лет (персистирующие свистящие хрипы, 14%) или впервые появились в возрасте четырех — шести лет (поздние хрипы, 15%).

Спустя четверть века C. Oksel и соавторы опубликовали исследование, в котором у 7 719 участников выявили 5 фенотипов хрипов с рождения до подросткового возраста: никогда / нечастый хрип (52,1%); раннее начало / дошкольный возраст (23,9%); раннее начало / средний школьный возраст (9%), постоянные (7,9%) и поздние хрипы (7,1%). Иными словами, более половины детей не имели в дальнейшем хрипов. Однако пациентов с постоянными и поздними хрипами было вдвое меньше по сравнению с данными F. Martinez и соавторов [14]. Также у детей со всеми фенотипами, кроме первого, наблюдались более высокие шансы на наличие БА (особенно сильно выражено это в когорте с постоянными хрипами), что сопровождалось значительным снижением показателей функции легких в школьном возрасте.

По данным O. Savenije и соавторов, промежуточные, поздние и персистирующие свистящие хрипы с высокой вероятностью связаны с диагнозом БА у таких пациентов к восьми годам, особенно при обнаружении сенсибилизации к ингаляционным и пищевым аллергенам [15].

Интересно отметить, что в реальной практике встречаются две клинические модели хрипов: эпизодические вирусные, которые отмечаются только во время инфекций дыхательных путей, и так называемые мультитриггерные [16]. Как правило, эпизодические вирусные хрипы появляются у младенцев и дошкольников, реже — у детей старшего возраста и взрослых. Проспективные исследования подтверждают, что с возрастом большая доля детей с обоими фенотипами свистящих хрипов наблюдается без симптомов, однако часть с мультитриггерными хрипами, напротив, имеет тенденцию к их сохранению.

Более того, мультитриггерные хрипы нередко считают ранней формой атопической БА, поскольку они связаны с другими факторами: экспозицией аллергенов, наличием коморбидных аллергических заболеваний, плохой переносимостью физической нагрузки и т. п. Появление частого ночного кашля, одышки и чувства стеснения в груди у детей с такими хрипами может свидетельствовать о формировании БА.

Однако не все так однозначно: модели хрипов у маленьких пациентов меняются с течением времени, а симптомы и ответ на лечение ограничивают клиническую ценность такого разделения [16].

Клиницисты отмечают, что тяжесть свистящих хрипов и частота их эпизодов — это два наиболее важных критерия, которые, по-видимому, являются самыми сильными предикторами в прогнозе развития БА.

Вместе с тем не существует клинически доступного диагностического инструмента, позволяющего отличить симптомы БА у детей с транзиторными хрипами в дошкольном возрасте. Такой прогностический метод имеет исключительно важное значение для улучшения терапии, особенно у пациентов раннего возраста со свистящим дыханием, чтобы избежать чрезмерного лечения у тех, кто перерастает свои симптомы, и недостаточного — в отношении тех, у кого на самом деле оказывается астма.

Большинство больных, у которых в течение первых двух десятилетий жизни была диагностирована БА, в дошкольном возрасте имели рецидивирующие эпизоды свистящего дыхания, что позволяет предположить о наличии БА за годы до постановки диагноза заболевания.

Учитывая преходящий характер астмоподобных симптомов в раннем возрасте, клиницисты считают оценку клинических предикторов БА в школьном возрасте более предсказуемой у детей в 4–5 лет [16, 17].

В качестве альтернативы было разработано несколько моделей, помогающих врачам выявить у детей раннего возраста с респираторными симптомами повышенный риск развития БА, — так называемые клинические индексы (или правила прогнозирования.) Среди них наиболее часто в литературе встречается (модифицированный) индекс прогнозирования астмы (mAPI), в том числе в документе GINA (табл. 1) [17, 18].

Как показал недавно проведенный систематический обзор D. Kothalawala и соавторов, существует 26 моделей прогнозирования БА у детей в школьном возрасте, однако ни одна из них не была широко внедрена в стандартную клиническую практику, а их прогностическая значимость является только низкой или умеренной (диапазон AUC: 0,62–0,83).

Таблица 1. Модифицированный индекс прогнозирования астмы (mAPI)
Table 1. Modified asthma prediction index (mAPI)

КЛИНИКА

РВ-инфекция может проявляться круглый год, с пиком заболеваемости поздней осенью и ранней весной. Эпидемии РСВ носят сезонный характер (их начало обычно приходится на позднюю осень / середину зимы), длятся в среднем 5–6 месяцев. Повторное заражение РСВ происходит часто в течение первых нескольких лет жизни, а затем каждые 3–10 лет — с тенденцией к уменьшению тяжести симптомов. К двум годам 100% детей имеют в анамнезе перенесенную РСВ-инфекцию, из них около 20% нуждаются в амбулаторной медицинской помощи, 2–3% — в госпитализации из-за вызванного РСВ бронхиолита или пневмонии.

РВ провоцирует широкий спектр заболеваний: от бессимптомных до тяжелых инфекций, требующих стационарного лечения. Характерными являются симптомы со стороны как верхних (лихорадка, ринорея, заложенность носа, кашель), так и нижних дыхательных путей, особенно у пациентов раннего возраста (бронхиолит или пневмония, а также обострение БА).

РСВ-инфекция в большинстве случаев протекает бессимптомно или в легкой форме. Однако для некоторых категорий больных она представляет особую опасность из-за риска развития апноэ или бактериальной инфекции (дети с недоношенностью, с врожденными пороками сердца, с бронхолегочной дисплазией, иммунодефицитом и нервно-мышечными расстройствами).

При диагностике бронхолегочной дисплазии следует учитывать такие важные факторы, как наличие в анамнезе сообщений о необходимости в кислородной поддержке или аппарате ИВЛ.

Важными клиническими особенностями РВ-индуцированных хрипов являются: более старший возраст, наличие в анамнезе рецидивов свистящих хрипов и аллергической сенсибилизации по сравнению с теми, у кого хрипы были вызваны РСВ. Генетическая предрасположенность и атопия также могут с высокой вероятностью предсказать развитие у них БА впоследствии.

Однако при выявлении хрипов у детей следует исключить другие причины, при которых они наблюдаются: например, трахеомаляцию, микроаспирацию и ГЭРБ, инфекции.

Бронхиолиты определяют как первый эпизод острой инфекции нижних дыхательных путей, характеризующийся кашлем, одышкой и диффузными хрипами при аускультации. Фактически РСВ остается наиболее важным этиологическим агентом, вызывающим бронхиолит у детей в возрасте 0–6 месяцев, тогда как другие респираторные вирусы обнаруживают чаще у пациентов старшего возраста. Клинические проявления бронхиолита различаются в зависимости от возраста. Как правило, у младенцев до 6 месяцев он протекает более тяжело, с повторными эпизодами свистящих хрипов [19].

Сначала при бронхиолите у ребенка появляются насморк и заложенность носового дыхания (1–3 дня), затем — постоянный кашель и тахипноэ с втяжением грудной клетки, хрипы (дистанционные и/или выслушиваемые при аускультации грудной клетки с двух сторон), повышение температуры (примерно в 30% случаев, обычно до 39 °С), снижение/отсутствие аппетита (как правило, на 3–5-й день болезни). Свистящее дыхание — характерный признак бронхиолита, но необязательный. Кашель может длиться до трех недель. Грозным симптомом является апноэ (особенно у детей в возрасте до 6 недель). У некоторых младенцев бронхиолит может осложниться дыхательной недостаточностью, характеризующейся раздуванием крыльев носа, тахипноэ (частота дыхания — более 70 вдохов в минуту), с участием мышц живота, вялостью ребенка.

Как отмечают клиницисты, у детей с этим заболеванием в возрасте старше 6 месяцев более вероятно наличие вирусиндуцированного хрипа или первого эпизода БА. Также первый эпизод бронхиолита может быть началом БА [19].

На вероятность развития БА влияет возраст ребенка. Так, X. Wang и соавторы показали, что первичная РСВ-инфекция в возрасте 6–23 месяцев связана с повышенным риском развития БА и хрипов по сравнению с первичной инфекцией в возрасте 0–6 месяцев [20].

В другом исследовании сообщается, что частота госпитализаций по поводу БА была в 2–7 раз выше у детей, госпитализированных с РСВ в возрасте от 6 месяцев, по сравнению с госпитализированными в возрасте 0–6 месяцев.

Согласно недавнему метаанализу, у пациентов с РВ-бронхиолитом чаще развивались рецидивирующие хрипы и БА, чем у группы с РСВ-бронхиолитом (p < 0,01). Причем из трех видов (А, В и С) заболевание, вызванное РВ-С, было связано с самым высоким риском возникновения вирусных хрипов и БА у детей дошкольного возраста.

Вирусы играют важную роль также в сезонных обострениях БА. Клинические проявления астмы у детей весьма разнообразны, особенно сложно диагностировать ее у пациентов до 5 лет. Для этого следует учитывать ряд объективных маркеров: тяжесть и частоту симптомов, включая связь обострений заболевания с вирусной инфекцией (часто), сенсибилизацию к аэроаллергенам и эозинофилию в крови. В то же время хрипы, одышку, кашель и стеснение в груди дети могут иметь в изолированном виде (например, только кашель) или в комбинации, а симптомы бывают прерывистыми или постоянными.

При наличии у ребенка рецидивирующих хрипов, особенно в случаях семейной отягощенности по БА, следует предположить диагноз вирусных хрипов или дебют БА, а не бронхиолита. Необходимо рассмотреть диагноз пневмонии, если у пациента высокая температура (более 39 °С) или в легких сохраняются локальные хрипы.

Диагностика

Для подтверждения диагноза бронхолегочной дисплазии рентгенографию органов грудной клетки можно провести детям в возрасте 28 дней и старше. При бронхиолите эксперты Великобритании не рекомендуют назначать рентген грудной клетки, в том числе для определения потребности в антибиотиках, поскольку изменения на рентгенограмме могут имитировать картину пневмонии. Если же ребенку показана интенсивная терапия, использование рентгена грудной клетки является оправданным.

По показаниям детям с хрипами назначают дополнительное обследование (например, тесты на аллергию). Спирометрию, включая пробу с бронходилататором, следует провести для подтверждения диагноза пациентам старше 6 лет.

Эозинофилия в периферической крови может указывать на обострение БА, в том числе у детей дошкольного возраста с рецидивирующими хрипами.

Лечение

Лечение бронхиолита зависит от степени тяжести заболевания. В большинстве случаев детей с этим заболеванием можно лечить дома, используя симптоматические препараты по показаниям (НПВП, например ибупрофен) и регидратационную терапию. Если ребенок не может самостоятельно принять достаточное количество жидкости внутрь, ее вводят через назо- или ороастральный зонд. В условиях стационара назначают внутривенно изотонические жидкости, особенно при появлении признаков дыхательной недостаточности, а также кислородотерапию.

Вероятно, использование бронхолитиков будет иметь лучший эффект при фенотипе, наиболее тесно связанном с БА: это дети в возрасте старше 6 месяцев; имеющие в анамнезе БА и атопический дерматит, с эпизодами свистящего дыхания при РСВ/РВ-инфекциях и иммунным ответом Т2-типа воспаления.

Более оправдано назначение β2-агониста короткого действия через спейсер (2–4 вдоха три раза в первый час и повторно), как это рекомендуют эксперты GINA, поскольку данный метод наиболее эффективен и имеет меньше побочных эффектов, чем небулайзерная терапия.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС) показаны при умеренной и тяжелой клинической картине вирусного хрипа или БА, особенно если проба с бронхолитиком положительная. При транзиторных вирусных хрипах у детей необходимости в длительном назначении иГКС и бронхолитиков не, поскольку это не очень эффективно и связано с повышенным риском их побочных эффектов (снижение роста, тремор, тахикардия и т. п.). Детям дошкольного возраста с БА и более тяжелыми симптомами (астмоподобными, более двух раз в неделю), напротив, показана поддерживающая терапия иГКС.

Синагис® с 1998 года в мире и с 2000 года в России остается единственным зарегистрированным препаратом для профилактики тяжелой инфекции нижних дыхательных путей у детей с высоким риском тяжелого течения РСВ инфекции®

Такой подход позволит существенно улучшить состояние ребенка, функцию легких, качество жизни и снизит частоту обострений и госпитализаций.

Датские клиницисты до настоящего времени продолжают изучать эффективность азитромицина при рецидивирующих острых астмоподобных эпизодах, требующих госпитализации. Антибиотики, как известно, не показаны для лечения обострений астмоподобных симптомов у маленьких детей, однако обострения иногда могут быть вызваны бактериальными инфекциями. Так, в Копенгагенском проспективном исследовании (COPSAC 2010) 3-дневный прием азитромицина (10 мг/кг/сут) позволил сократить продолжительность эпизодов свистящего дыхания на 63% по сравнению с плацебо, а также способствовал улучшению микробиоты дыхательных путей и иммунных показателей крови у детей в возрасте 12–36 месяцев с рецидивирующими симптомами свистящего дыхания в анамнезе [21].

На сегодня в лечении острых инфекций нижних дыхательных путей, вызванных РСВ, изучена эффективность многих подходов (небулайзерный гипертонический раствор, ингаляционные, небулайзерные или в/в β2-агонисты, небулайзерный адреналин, небулайзерный ипратропия бромид, монтелукаст и ингаляционные, пероральные, в/м или в/в кортикостероиды), однако ни один из них не имеет доказательной базы.

Анти-IgE-терапия омализумабом показана пациентам, имеющим частые вирусиндуцированные обострения БА. Лечение этим препаратом (круглогодичное или сезонное) способствует снижению выраженности симптомов БА и тяжести ее обострений, вызванных РВ/РСВ, у взрослых и детей. Возможно, это связано с блокированием IgE против РВ/РСВ. Или же в результате снижения уровня IgE имеет место повышение продукции интерферона I типа плазмоцитоидными дендритными клетками ex vivo. Что касается самих препаратов интерферона, то рандомизированное клиническое исследование ингаляционного бета-интерферона (интерферона I типа) не выявило пользы при лечении БА.

Таким образом, необходимо разработать стратегии вакцинации и новые подходы по лечению ОРВИ, чтобы защитить детей из группы высокого риска от тяжелого течения болезни и развития в дальнейшем БА [22].

С этой целью с 90-х годов прошлого века для профилактики РСВ-инфекции используют метод пассивной иммунизации с помощью моноклональных РСВ-нейтрализующих антител — паливизумаб («Синагис») [23]. Это гуманизированное моноклональное антитело (IgG1), связывающее эпитоп II белка F РСВ. Согласно обновленной рекомендации Американской академии педиатрии (2014), паливизумаб лицензирован к применению у детей из группы высокого риска по тяжелой РСВ-инфекции, к которой относятся: дети, рожденные ранее 29-й недели беременности, а также младше одного года в начале сезона РСВ; младенцы до 32-й недели гестации с хроническим заболеванием легких; младенцы младше одного года с гемодинамически значимым врожденным пороком сердца, дети младше двух лет, нуждающиеся в лечении бронхолегочной дисплазии [24]. Кроме того, этот препарат рекомендовано назначать пациентам с тяжелым иммунодефицитом в течение первых двух лет жизни; детям с нервно-мышечными заболеваниями, которые не способны очистить легкие от секрета. Однако паливизумаб не одобрен для профилактики РСВ-инфекции у пожилых пациентов с длительной госпитализацией и тяжелыми заболеваниями [24].

Период полураспада препарата составляет 20 дней, в связи с чем требуется его ежемесячное введение внутримышечно в течение 5 месяцев в период сезона РСВ-инфекции (введение более 5 доз не приводит к увеличению эффективности иммунопрофилактики).

Еще в 1998 году было опубликовано многоцентровое плацебо-контролируемое исследование IMPact-RSV, проведенное в 139 центрах Америки, Канады и Великобритании, которое включало 1 502 ребенка с недоношенностью или бронхолегочной дисплазией, получавших либо паливизумаб, либо плацебо ежемесячно в течение 5 месяцев.

По данным авторов, в группе, в которой назначался этот препарат, отмечалось снижение числа госпитализаций, связанных с РСВ (по сравнению с плацебо) на 55%, среди недоношенных детей — в 78% случаев, у недоношенных с бронхолегочной дисплазией — на 39%.

Дальнейшие исследования показали, что профилактика РСВ-индуцированного бронхиолита с помощью паливизумаба уменьшает риск тяжелой РСВ-инфекции, повторные эпизоды ранних свистящих хрипов и, возможно, неатопической астмы, но не ее частоту. В связи с этим исключительно важно исследование провели E. Simões и соавторы, которые, основываясь на данных 27 центров Европы и Канады, сравнили частоту рецидивирующих свистящих хрипов у недоношенных детей до 36-й недели гестации, получавших паливизумаб в течение первого года жизни, с контрольной группой [25]. Было установлено, что этот препарат на 80% снижает относительный риск последующих рецидивов хрипов у недоношенных без атопии в возрасте от двух до пяти лет. Однако у детей с наследственной отягощенностью по БА эффект оказался незначительным [25]. Данные результаты свидетельствуют о том, что атопический дерматит, пищевая аллергия и отягощенный семейный анамнез по БА являются сильными предрасполагающими факторами для развития поздних хрипов, а РСВ не увеличивает этот риск. Вероятно, РСВ-инфекция предрасполагает к рецидивирующим хрипам по независимому от атопии механизму.

В последнее время появились новые вакцины-кандидаты, в частности рекомбинантное моноклональное антитело IgG1 человека, обладающее аффинностью к F-белку РСВ, что позволяет его вводить внутримышечно однократно перед сезоном РСВ-инфекции (за счет 9–15-кратного повышения уровня нейтрализующих РСВ-антител). Также в качестве другой стратегии была предложена ранняя иммунизация детей против кови (в возрасте четырех месяцев, а не шести). Вероятно, вакцинация БЦЖ тоже будет способствовать снижению заболеваемости РСВ-инфекцией, поскольку среди таких младенцев госпитализация и смертность оказались ниже.

ВЫВОДЫ

Частота встречаемости хрипов / свистящего дыхания наиболее высока у детей младшего возраста и связана главным образом с респираторными вирусами, чаще всего с РСВ и РВ. Среди них РСВ-инфекция представляет наибольшую опасность для детей из групп риска: недоношенных, имеющих врожденные пороки сердца, бронхолегочную дисплазию, а также нервно-мышечные заболевания, врожденные нарушения иммунитета. Доказана взаимосвязь между ранней РВ-инфекцией и БА в более позднем возрасте. Особенно высок риск развития БА у пациентов, перенесших бронхиолит РВ-этиологии. Также РСВ является доминирующим в этиологии бронхиолита, который обычно тяжело протекает у детей группы риска. Еще не удается разработать вакцины, которые были бы эффективны для профилактики и лечения вирусных инфекций. На сегодняшний день иммунопрофилактика паливизумабом является единственным видом предотвращения госпитализаций, тяжелого течения и смертности среди недоношенных, в том числе с бронхолегочной дисплазией, врожденными пороками сердца. Этот препарат, по последним данным, наиболее эффективен у детей без атопии.

Литература/References

1. Mikhail L, Grayson M. Asthma and viral infections: an intricate relationship. Ann Allergy Asthma Immunol. 2019; 123 (4): 352–358.

2. Fauroux B., Simões E., Checchia P. et al. The burden and long-term respiratory morbidity associated with respiratory syncytial virus infection in early childhood. Infect. Dis. Ther. 2017; 6 (2): 173–197.

3. Ruotsalainen M., Hyvärinen M., Piippo-Savolainen E., Korppi M. Adolescent asthma after rhinovirus and respiratory syncytial virus bronchiolitis. Pediatr. Pulmonol. 2013; 48 (7): 633–639.

4. Carroll K., Wu P., Gebretsadik T. et al. The severity-dependent relationship of infant bronchiolitis on the risk and morbidity of early childhood asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 123: 1055–1061.

5. Liu L., Pan Y., Zhu Y. et al. Association between rhinovirus wheezing illness and the development of childhood asthma: a meta-analysis. BMJ Open. 2017; 7 (4): e013034.

6. Makrinioti H., Hasegawa K., Lakoumentas J. et al. The role of respiratory syncytial virus- and rhinovirus-induced bronchiolitis in recurrent wheeze and asthma: a systematic review and meta-analysis. Pediatr. Allergy Immunol. 2022; 33 (3): e13741.

7. Wang G., Han D., Jiang Z. et al. Association between early bronchiolitis and the development of childhood asthma: a meta-analysis. BMJ Open. 2021; 11 (5): e043956.

8. Backman K., Piippo-Savolainen E., Ollikainen H. et al. Increased asthma risk and impaired quality of life after bronchiolitis or pneumonia in infancy. Pediatr. Pulmonol. 2014; 49 (4): 318–325.

9. Goksör E., Åmark M., Alm B. et al. High risk of adult asthma following severe wheezing in early life. Pediatr. Pulmonol. 2015; 50 (8): 789–797.

10. Sallard E., Schult F., Baehren C. et al. Viral infection and respiratory exacerbation in children: results from a local German pediatric exacerbation cohort. Viruses. 2022; 14 (3): 491.

11. Del Rosal T., García-García M.L., Calvo C. et al. Recurrent wheezing and asthma after bocavirus bronchiolitis. Allergol. Immunopathol. 2016; 44: 410–414.

12. Мелехина Е.В., Николаева С.В., Музыка А.Д. и соавт. COVID-19 у госпитализированных детей: клинико-лабораторные особенности. Медицинский оппонент. 2020; 4 (12): 24–31. [Melekhina E.V., Nikolaeva S.V., Muzyka A.D. et al. COVID-19 in hospitalized children: clinical and laboratory features. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent. 2020; 4 (12): 24–31. (In Russ.)].

13. Martinez F., Wright A., Taussig L. et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N. Engl. J. Med. 1995; 332: 133–138.

14. Oksel C., Granell R., Haider S. et al. Distinguishing wheezing phenotypes from infancy to adolescence. A pooled analysis of five birth cohorts. Ann. Am. Thorac. Soc. 2019; 16 (7): 868–876.

15. Savenije O., Granell R., Caudri D. et al. Comparison of childhood wheezing phenotypes in 2 birth cohorts: ALSPAC and PIAMA. J. Allergy Clin. Immunol 2011; 127: 1505–1512.

16. Spycher B., Cochrane C., Granell R. et al. Temporal stability of multitrigger and episodic viral wheeze in early childhood. Eur. Respir. J. 2017; 50: 1700014.

17. Kothalawala D., Kadalayil L., Weiss V. et al. Prediction models for childhood asthma: a systematic review. Pediatr. Allergy Immunol. 2020; 31 (6): 616–627.

18. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management Prevention. (2021). Available online at: http://www.ginasthma.org/.

19. Bronchiolitis in children: diagnosis and management. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), 2021.

20. Wang X., Li Y., Nair H., Campbell H. RESCEU Investigators. Time-varying association between severe respiratory syncytial virus infections and subsequent severe asthma and wheeze and influences of age at the infection. J. Infect. Dis. 2022; 226 (1): S38-S44.

21. Kyvsgaard J., Ralfkiaer U., Felsgaard N. et al. Azithromycin and high-dose vitamin D for treatment and prevention of asthma-like episodes in hospitalised preschool children: study protocol for a combined double-blind randomised controlled trial. BMJ Open. 2022; 12 (4): e054762.

22. Verwey C., Madhi S. Review and update of active and passive immunization against respiratory syncytial virus. BioDrugs. 2023; 25: 1–15.

23. Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants. The Impact-RSV Study Group. Pediatrics. 1998; 102 (3 Pt. 1): 531–537.

24. Updated guidance for palivizumab prophylaxis among infants and young children at increased risk of hospitalization for respiratory syncytial virus infection. Pediatrics. 2014; 134 (2): 415–420.

25. Simões E., Carbonell-Estrany X., Rieger C. et al. Palivizumab long-term respiratory outcomes study group. The effect of respiratory syncytial virus on subsequent recurrent wheezing in atopic and nonatopic children. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 126 (2): 256–262.

Вклад автора. Д.Ш. Мачарадзе: концепция и дизайн исследования, поиск и обзор публикаций по теме статьи, сбор и обработка материала, написание текста рукописи, редактура текста.

Author’s contribution. D.Sh. Macharadze: developing of research design, obtaining data for analysis, reviewing publications on the topic of the article, article writing.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Financing. The study was performed without externat funding.

Статья поступила: 07.04.2023.

Принята к публикации: 17.05.2023.

Article received: 07.04.2023.

Accepted for publication: 17.05.2023.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Мачарадзе Дали Шотаевна, д.м.н., профессор кафедры клинической иммунологии, аллергологии и адаптологии Российского университета дружбы народов имени Патриса Лумумбы. Адрес: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. Телефон: +7 (499) 936-87-87. E-mail: information@rudn.ru. ORCID: 0000-0001-5999-7085.

AUTHOR INFORMATION

Macharadze Dali Shotaevna, MD, PhD, Professor, Department of Clinical Immunology, Allergology and Adaptology, Peoples’ Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba. Address: 6, Miklukho-Maklaya street, Moscow, 117198, Russia. Phone: +7 (499) 936-87-87. E-mail: information@rudn