УДК 618.1-006.882.04
DOI 10.64831/2619-0001.2021.2.147080
Л.А. Мещерякова¹, д.м.н., в.н.с., А.С. Жарова¹, А.Ф. Масленников¹, М.А. Чекалова², д.м.н., профессор, И.Г. Комаров¹, д.м.н., профессор, в.н.с., Н.А. Мещерякова¹, к.м.н., И.Ю. Давыдова³, д.м.н., в.н.с., Н.М. Гиголаева¹, А.А. Мещеряков¹, д.м.н.
¹ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения РФ, г. Москва, Россия
² Клинический госпиталь «Лапино-2» ГК «Мать и дитя», Московская область, Россия
³ ГБУЗ «Московский клинический научный центр имени А.С. Логинова» Департамента здравоохранения города Москвы, г. Москва, Россия
РЕЗЮМЕ. Лечение больных злокачественными трофобластическими опухолями (ЗТО) с резистентностью в мировой практике является сложной задачей. До сих пор нет однозначных вариантов решения этой задачи. В работе представлен анализ самого большого в России клинического опыта современного лечения больных ЗТО с резистентностью в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, который позволит клиницистам лучше понимать данную проблему.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ХОРИОКАРЦИНОМА, ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ТРОФОБЛАСТИЧЕСКИЕ ОПУХОЛИ, ХИМИОТЕРАПИЯ, РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ТРОФОБЛАСТИЧЕСКОЙ ОПУХОЛИ, КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ, ХОРИОНИЧЕСКИЙ ГОНАДОТРОПИН ЧЕЛОВЕКА
ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ: Мещерякова Л.А., Жарова А.С., Масленников А.Ф. и соавторы. Резистентные трофобластические опухоли. Современные возможности лечения. Медицинский оппонент 2021; 2 (14): 70–80.
UDC 618.1-006.882.04
L.A. Meshcheryakova¹, A.S. Zharova¹, A.F. Maslennikov¹, M.A. Chekalova², I.G. Komarov¹, N.A. Meshcheryakova¹, I.Yu. Davydova³, N.M. Gigolaeva¹, A.A. Meshcheryakov¹
¹ FSBI National Medical Research Center of Oncology named after N.N. Blokhin of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
² «Lapino-2» clinical hospital GC «Mother and Child», Moscow region, Russia
³ GBUZ «Moscow Clinical Research Center named after A.S. Loginov» of Department of Health of the city of Moscow, Moscow, Russia
SUMMARY. The treatment of patients with malignant trophoblastic tumors with resistance in world practice is a difficult task. Until now, there are no unambiguous options for solving this problem. The paper presents an analysis of the largest clinical experience in Russia of modern treatment of patients with malignant trophoblastic tumors with resistance at the National Medical Research Center of Oncology named after N.N. Blokhin, which will allow clinicians to better understand this problem.
KEYWORDS: CHORIONEPITHELIOMA, MALIGNANT CHORIOCARCINOMAS, CHEMOTHERAPY, CHEMOTHERAPY-RESISTANT TROPHOBLASTIC NEOPLASIA, COMBINED TREATMENT, HUMAN CHORIONIC GONADOTROPINE
FOR CITATION: Meshcheryakova L.A., Zharova A.S., Maslennikov A.F. et al. Resistant trophoblastic tumors. Modern treatment options. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent 2021; 2 (14): 70–80.
Злокачественные трофобластические опухоли относятся к редким заболеваниям, составляют 1% от всей онкогинекологической патологии. ЗТО преимущественно поражают женщин репродуктивного возраста и всегда ассоциированы с беременностью. Такие опухоли характеризуются чрезвычайно высокой злокачественностью, быстрым ростом и отдаленным метастазированием, частыми некрозами и кровотечением. Они высокочувствительны к противоопухолевой лекарственной терапии, являясь моделью для химиотерапии.
К настоящему времени в клинической онкологии достигнуты большие успехи в лечении пациенток с ЗТО. Так, выживаемость больных ЗТО, получивших лечение в специализированном трофобластическом центре, достигает 95–98% [1, 2, 3].
ЗТО представляют собой излечимую группу опухолей, ассоциированных с беременностью. Однако около 25% случаев ЗТО являются резистентными к проводимой химиотерапии и могут рецидивировать после проведенного лекарственного лечения. Такие опухоли требуют определенной тактики, которая включает в себя комбинацию химиотерапии и хирургического метода. Ранее были разработаны различные режимы химиотерапии, которые по сей день успешно применяются во всем мире. Однако сегодня неясно, какие из них являются наиболее эффективными и наименее токсичными [4].
Современные возможности ранней диагностики, применение стандартных режимов химиотерапии 1-й линии, соблюдение алгоритма лечения в настоящее время позволяют свести к минимуму риск смерти от трофобластической болезни. Так, общая выживаемость больных ЗТО в специализированных трофобластических центрах находится в пределах 96–98% [5, 6]. Стандартом лечения таких пациентов является химиотерапия, режим которой определяется в соответствии с классификацией FIGO (2000) путем определения риска резистентности опухоли по шкале факторов прогноза. Больным с низким риском резистентности назначается монохимиотерапия (метотрексат / лейковорин), с высоким — комбинированная химиотерапия EMA-CO. Эти режимы обладают высокой эффективностью. Так, полная ремиссия наступает у 90% пациентов с низким риском резистентности и 82–87% человек с высоким риском [7, 8]. У части больных, несмотря на применение высокоэффективных стандартных режимов 2-й линии, развивается лекарственная устойчивость опухоли. Лечение таких пациентов является одной из наиболее сложных проблем клинической онкогинекологии.
По данным различных авторов, частота возникновения резистентности ЗТО варьирует от 11 до 24% [9, 10, 11, 12, 13]. Частота излечения пациентов при этом составляет не более 50–75%.
У части больных стандартная химиотерапия не позволяет достичь излечения. Пациентки с высоким риском и резистентностью к химиотерапии 2-й линии нуждаются в индивидуальном подходе при выборе тактики. Это наиболее неблагоприятная в отношении прогноза группа больных. В таких наблюдениях зачастую встает вопрос о выполнении хирургического вмешательства по удалению резистентной опухоли либо о применении радиохирургического метода. У больных с высоким риском и множественной лекарственной резистентностью (после 2-й и 3-й линий химиотерапии) актуальным является решение о хирургическом удалении резистентной опухоли. Важно правильно выбрать «окно» для такого лечения и соблюсти ряд правил. Это может дать пациентке дополнительный шанс к выздоровлению, а запоздалое решение ухудшит прогноз [14, 15, 16].
Таким образом, сегодня лечение больных с резистентностью ЗТО в мировой практике является сложной задачей. До сих пор нет однозначных вариантов решения этой задачи. Поэтому целью настоящего исследования является анализ самого большого в России клинического опыта современного лечения пациентов с ЗТО в НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина, который позволит клиницистам лучше понимать данную проблему.
Проведен ретроспективный анализ 545 историй болезни пациенток. Все они проходили лечение ЗТО в НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина с 1996 по 2019 год в соответствии с разработанным в отделении гинекологии и внедренным в клиническую практику протоколом «Стандартизация диагностики и лечения злокачественных трофобластических опухолей» (1996) (табл. 1). Для настоящего исследования отобраны истории болезни 72 пациенток с установленной резистентностью опухоли к стандартизованной химиотерапии 2-й линии.
Женщин с резистентностью ЗТО разделили на 2 группы: с низким риском резистентности (42 человека) и с высоким риском (30 больных).
Лечение пациенток из 1-й и 2-й групп в нашей клинике было начато с использованием стандартной химиотерапии в соответствии с группой риска резистентности по шкале FIGO, 2003. Режимы химиотерапии представлены в табл. 2.
Лечение больных проводилось до нормализации уровня ХГЧ. Затем дополнительно было назначено 3 профилактических курса в аналогичном режиме. Либо лечение проводили до появления плато или увеличения уровня бета-хорионического гонадотропина (ХГЧ).
Критерии резистентности трофобластической опухоли:
• увеличение уровня β-ХГЧ в период или по окончании химиотерапии (до 6 месяцев);
• плато или снижение уровня β-ХГ менее 10%, зафиксированное при трех последующих исследованиях в течение 10 дней;
• увеличение или стабилизация размеров и структуры первичной опухоли и метастазов при повышенном уровне β-ХГ;
• появление новых метастазов опухоли.
При неэффективности стандартной химиотерапии 2-й линии применялись ее различные схемы, представленные в табл. 3.
Статистическая обработка клинического материала производилась при помощи компьютерных программы Excel и программ математической обработки данных Statistica (версия 10.0).
Достоверность различий частот изучаемых признаков оценивалась с помощью критерия Стьюдента. Для малых выборок рассчитывали точный критерий Фишера, а также точное значение р (различия считали достоверными при р < 0,05).
Таблица 1. Частота резистентности у больных ЗТО / Table 1. Frequency of resistance in patients with malignant trophoblastic tumors
| Показатель | Низкий риск / Low risk | Высокий риск / High risk | Общая группа больных ЗТО / Common group of patients with malignant trophoblastic tumors |
|---|---|---|---|
| Количество больных / Patients No | 373 | 172 | 545 |
| Резистентность / Resistance | 42 (11,2%) | 30 (17,4%) | 72 (13,2%) |
Таблица 2. Режимы химиотерапии для лечения больных ЗТО / Table 2. Chemotherapy regimens for the treatment of patients with malignant trophoblastic tumors
| Низкий риск / Low risk | Высокий риск / High risk | |
|---|---|---|
| Химиотерапия 1-й линии / 1st line chemotherapy | Метотрексат — 50 мг в/м в 1, 3, 5 и 7-й дни. Лейковорин — 6 мг в/м в 2, 4, 6 и 8-й дни через 30 часов после введения метотрексата. Повторение курсов с 15-го дня х/т. / Methotrexate — 50 mg i.m. on days 1, 3, 5 and 7. Leucovorin — 6 mg i.m. on days 2, 4, 6 and 8, 30 hours after the administration of methotrexate. Repetition of courses from the 15th day of the chemotherapy | EMA-CO: Этопозид — 100 мг/м² в/в кап. в 1-й и 2-й дни. Дактиномицин — 500 мкг в/в 1-й и 2-й дни. Метотрексат — 100 мг/м² в/в струйно с последующей 12-часовой инфузией в дозе 200 мг/м² в 1-й день. Лейковорин — 15 мг в/м через 24 часа от введения метотрексата, затем каждые 12 часов — всего 4 дозы. Циклофосфан — 600 мг/м² в/в в 8-й день. Винкристин — 1 мг/м² в/в струйно в 8-й день. Повторение курсов с 15-го дня химиотерапии. / EMA-CO: Etoposide — 100 mg/m² IV drip-feed on the 1st and 2nd days. Dactinomycin — 500 mcg IV on the 1st and 2nd days. Methotrexate — 100 mg/m² IV push followed by a 12-hour infusion at a dose of 200 mg/m² on the 1st day. Leucovorin — 15 mg 24 hours after the introduction of methotrexate, then every 12 hours — a total of 4 doses. Cyclophosphamide — 600 mg/m² IV on the 8th day. Vincristine — 1 mg/m² IV push on the 8th day. Repetition of courses from the 15th day of chemotherapy. |
| Химиотерапия 2-й линии (резистентная опухоль) / 2nd line chemotherapy (resistant tumor) | Дактиномицин — 500 мкг в/в струйно в 1–5-й дни (с противорвотной терапией). Повторение курсов с 15-го дня х/т. / Dactinomycin — 500 mcg IV push on days 1–5 (with antiemetic therapy). Repetition of courses from the 15th day of chemotherapy | EMA-EP: Этопозид — 100 мг/м² в/в кап. в 1-й и 2-й дни. Метотрексат — 100 мг/м² в/в струйно с последующей 12-часовой инфузией в дозе 1 000 мг/м² в 1-й день. Дактиномицин — 500 мкг в/в 1-й и 2-й дни. Лейковорин — 30 мг в/м через 24 часа после введения метотрексата, затем каждые 12 часов — всего 8 доз. Цисплатин — 60 мг/м² в 8-й день. Этопозид — 100 мг/м² в 8-й день. Повторение курсов с 15-го дня химиотерапии. / EMA-EP: Etoposide — 100 mg/m² IV drip-feed on the 1st and 2nd days. Methotrexate — 100 mg/m² IV push followed by a 12-hour infusion at a dose of 1000 mg/m² on the 1st day. Dactinomycin — 500 mcg IV on the 1st and 2nd days. Leucovorin — 30 mg 24 hours after the introduction of methotrexate, then every 12 hours — a total of 8 doses. Cisplatin — 60 mg/m² on the 8th day. Etoposide — 100 mg/m² on the 8th day. Repetition of courses from the 15th day of chemotherapy. |
Таблица 3. Некоторые схемы химиотерапии 3-й и других линий / Table 3. Some schemes of chemotherapy of the 3rd and other lines
| Группа I / Group I | Группа II / Group II |
|---|---|
| EMA-CO [полное описание — как в табл. 2] / EMA-CO [full description — as in Table 2] | TP/TE: 1-й день: дексаметазон — 20 мг в/м или внутрь за 12 и 6 часов до введения паклитаксела; кальция фолинат — 50 мг в/м струйно медленно за 30 минут до введения паклитаксела; циметидин — 50 мг в/в струйно медленно за 30 минут до введения паклитаксела; паклитаксел — 135 мг/м² в/в капельно в 400 мл физраствора в течение 3 часов; маннитол — 10% 500 мл (50 г) в/в в течение 1 часа; цисплатин — 60 мг/м² в/в капельно в 800 мл физраствора в течение 3 часов; постгидратация — 1 200 мл физраствора, 20 мл KCl, 1 г MgSO₄ в течение 2 часов. 15-й день: дексаметазон — 20 мг в/м или внутрь за 12 и 6 часов до введения паклитаксела; дифенгидрамин — 50 мг в/в струйно медленно за 30 минут до введения паклитаксела; циметидин — 50 мг в/в струйно медленно за 30 минут до введения паклитаксела; паклитаксел — 135 мг/м² в/в капельно в 400 мл физраствора в течение 3 часов; этопозид — 150 мг/м² в 800 мл физраствора. Повторные курсы — с 29-го дня от начала предыдущего. / TR/TE [аналогично] |
| EMA-EP [полное описание — как в табл. 2] / EMA-EP [full description — as in Table 2] | FAMtx: Метотрексат — 1,5 мг/м² в/в, 30-минутная инфузия в 1-й день, 5-фторурацил — 1,5 мг/м², 30-минутная инфузия через 1 час после введения метотрексата. Лейковорин — 30 мг в/м через 24 часа после введения метотрексата, затем каждые 6 часов — 12 доз. Доксорубицин — 30 мг/м² в/в в 15-й день. Повторение курса с 29-го дня. / FAMtx [аналогично] |
[Фрагмент с. 5–6 PDF «побит» кодировкой — содержание между табл. 3 и следующим абзацем недоступно. Далее читаемый текст начинается со средины:]
Из 373 больных с низким риском у 42 (11,2%) диагностирована резистентная форма заболевания. Характеристика таких пациентов представлена в табл. 4.
В НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина лечение всех 42 больных начато стандартной химиотерапией (метотрексат / лейковорин, Мтх / РА).
Шести пациенткам, не достигшим ремиссии с помощью дактиномицина, лечение продолжено с помощью режима EMA-CO. Одной женщине с резистентностью к EMA-CO (2-й линии) назначена химиотерапия в режиме EMA-EP.
У четырех (57%) из семи больных исходом предшествующей ЗТО беременности был пузырный занос (у одной пациентки — в маточной трубе), в двух наблюдениях — самопроизвольный аборт, в одном — роды. По морфологическому строению у 4 (57%) женщин верифицирована хориокарцинома, у одной пациентки — инвазивный пузырный занос, у другой — эпителиоидная трофобластическая опухоль (морфологический диагноз установлен лишь после гистерэктомии).
Из шести больных с резистентностью к двум линиям химиотерапии излечено пять с помощью химиотерапии 3-й линии — EMA-CO, а одной женщине потребовалось проведение 4-й линии — EMA-EP.
Таким образом, излечены все семь пациенток с низким риском и множественной лекарственной резистентностью (после двух линий химиотерапии).
В табл. 6 представлены общие результаты лечения больных группы низкого риска с резистентностью опухоли.
Таким образом, 83% пациентов из группы низкого риска с резистентностью опухоли в нашей клинике излечены с помощью химиотерапии 2-й линии. Эффективность режима 2-й линии (дактиномицин) составила 83%, режима EMA-CO — 83%.
Проведенный анализ показал, абсолютное большинство больных ЗТО из группы низкого риска (93%) при возникновении резистентности опухоли могут быть вылечены только с использованием стандартных режимов химиотерапии, что позволяет сохранить репродуктивную функцию всем пациенткам (p < 0,05).
Таблица 4. [Характеристика больных группы низкого риска с резистентностью — в PDF не читается из-за искажений; восстановить невозможно. Сверьте с печатной версией.]
Таблица 5. Химиотерапия 2-й линии у больных с низким риском резистентности (n = 42) / Table 5. 2nd-line chemotherapy in patients with a low risk of resistance (n = 42)
| Число больных / Patients No | Режим химиотерапии 2-й линии / 2nd line chemotherapy regimen | Среднее число курсов* / Average number of courses* | Средняя продолжительность лечения (мес.) / Average duration of treatment (months) | Результат / Result |
|---|---|---|---|---|
| 36 | Дактиномицин / Dactinomycin | 6 | 3 | Излечено 30 (83%) больных; резистентность — 6 пациенток (17%) / 30 (83%) patients were cured; resistance — 6 patients (17%) |
| 6 | EMA-CO | 6 | 3 | Излечено 5 (83%) больных; резистентность — 1 пациентка (17%) / 5 (83%) patients were cured; resistance — 1 patient (17%) |
Последние 3 курса химиотерапии — профилактические (при нормальном уровне ХГЧ). / The last 3 courses of chemotherapy are preventive (with a normal level of hCG).
Таблица 6. Лечение больных группы низкого риска с резистентностью опухоли (n = 42) / Table 6. Treatment of low-risk patients with tumor resistance (n = 42)
| Режим химиотерапии / Chemotherapy regimen | Количество больных абс. (%) / Number of patients abs. (%) | Среднее число курсов химиотерапии / Average number of chemotherapy courses | Дополнительное лечение / Escape treatment | Излечено / Cured | Резистентность / Resistance |
|---|---|---|---|---|---|
| 2-я линия: Дактиномицин / 2nd line: Dactinomycin | 36 | 6 | Гистерэктомия — 1 пациентка / Hysterectomy — 1 patient | 30 (83%) | 6 (17%) |
| 2-я линия: EMA-CO / 2nd line: EMA-CO | 6 | 6 | — | 5 (83%) | 1 (17%) |
| 3-я линия: EMA-CO / 3rd line: EMA-CO | 6 | 5 | Гистерорезекция — 1 пациентка / Hysteroresection — 1 patient | 5 (83%) | 1 (17%) |
| 3-я линия: EMA-EP / 3rd line: EMA-EP | 1 | 1 | Гистерэктомия / Hysterectomy | 1 (100%) | — |
| 4-я линия: EMA-EP / 4th line: EMA-EP | 1 | 4 | — | 1 (100%) | — |
| Результаты / Results | 42 | — | — | Излечено 42 (100%); роды — 3 / Cured 42 (100%); childbirth — 3 | — |
При множественной лекарственной резистентности ЗТО низкого риска (после 2–3-х линий химиотерапии) важно своевременное дополнительное хирургическое удаление локальной резистентной опухоли — как путем гистерэктомии, так и помощью органосохраняющей гистерорезекции. В нашем исследовании дополнительно излечены три пациентки с применением комбинированного метода. Благодаря высокой эффективности режимов химиотерапии 2-й линии частота гистерэктомии в этой группе составила всего 2 (4,8%).
Лечение больных с редкими формами трофобластической опухоли выходит за рамки стандартов монохимиотерапии и требует дальнейшего накопления опыта и анализа.
В период с 1996 по 2019 год в гинекологическом отделении НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина у 172 пациенток установлен высокий риск резистентности ЗТО.
Из них в 30 наблюдениях (17,4%) развилась резистентность опухоли к стандартной химиотерапии 1-й линии. В табл. 7 представлена характеристика больных группы высокого риска с резистентностью ЗТО.
Лечение всех пациентов данной группы проводилось в отделении онкогинекологии НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина.
Одной женщине со стадией IIIB, в анамнезе у которой в другом лечебном учреждении в течение полутора лет назначались различные режимы химиотерапии и не была достигнута ремиссия, мы выполнили лишь хирургическое лечение резистентной опухоли. После тщательного обследования установлено наличие четырех сублеврально расположенных метастазов в легких с обеих сторон, накапливающих контраст. Уровень ХГ — 151 мМЕ/мл. Больной поочередно выполнена двусторонняя резекция легких с резистентными метастазами ЗТО. При гистологическом заключении в двух удаленных метастазах — смешанная опухоль: хориокарцинома с элементами эпителиоидной трофобластической опухоли. При дальнейшем мониторинге уровень ХГЧ нормализовался в течение двух недель и больше не повышался. Пациентка излечена. Длительность наблюдения — 20 лет.
Остальным 29 больным из данной группы на первом этапе лечения в гинекологическом отделении проводилась стандартная химиотерапия в режиме EMA-CO.
В связи с установленной резистентностью опухоли всем 29 пациентам назначалась химиотерапия 2-й линии. Данные представлены в табл. 8.
Таким образом, излечено 18 больных (62%) с высоким риском и резистентностью ЗТО в результате проведения химиотерапии 2-й линии и дополнительных методов. В нашем исследовании только с помощью такой химиотерапии вылечились семь пациентов (39%). Для достижения полной ремиссии 11 больным (61%) потребовалось дополнительное лечение (хирургическое или лучевое).
Двум пациенткам дополнительно выполнено радиохирургическое лечение церебральных метастазов (гамма-нож). Больные с резистентными церебральными метастазами (единственной локализацией остаточной опухоли) излечены. Сроки наблюдения — 9 и 10 лет.
У одной пациентки при возникновении плато ХГЧ на фоне химиотерапии 2-й линии (по данным ПЭТ-КТ) установлено наличие одного метаболически активного метастаза ЗТО на месте ранее имевшегося конгломерата лимфоузлов в средостении 9 см в диаметре. Проведена стереотаксическая лучевая терапия на область средостения (остаточный резистентный метастаз в лимфоузлах средостения). Достигнута полная ремиссия. Через три года после лечения у пациентки родился здоровый ребенок. Время наблюдения — 8 лет.
В восьми наблюдениях дополнительно выполнялись различные хирургические вмешательства по удалению резистентных очагов опухоли. Данные представлены в табл. 9.
У восьми пациенток, которым дополнительно выполнена операция по удалению резистентной опухоли, достигнута ремиссия.
При анализе 1-го этапа лечения больных ЗТО высокого риска с резистентностью установлены важные аспекты:
• последовательное назначение стандартных режимов 1-й и 2-й линий химиотерапии пациентам с ЗТО высокого риска с крайне неблагоприятным прогнозом создало условия для эффективного лечения резистентных форм;
• эффективная химиотерапия 2-й линии в сочетании с хирургическим или лучевым компонентом позволила вылечить 18 больных (62%) с неблагоприятным прогнозом;
— обращает на себя внимание факт, что большинство женщин этой группы ранее подвергались хирургическим вмешательствам, способствующим отсрочке лечения и диссеминации опухолевого процесса (15 больных (83%) исходно имели 3-ю или 4-ю стадию болезни). Также больше половины этих пациентов ранее получали курсы химиотерапии нестандартными схемами, что, несомненно, способствовало развитию стойкой лекарственной резистентности ЗТО;
• проведение двух линий стандартной химиотерапии больным с крайне высоким риском резистентности опухоли обеспечило значительный лечебный эффект:
— так, в 7 наблюдениях (39%) только с помощью химиотерапии двух линий достигнут полный лечебный эффект, в 11 (61%) — максимально возможный лечебный эффект. Это создало условия для выполнения дополнительного радикального хирургического/радиохирургического лечения и достижения полной ремиссии болезни.
Одиннадцать пациенткам, не достигшим ремиссии в результате проведения второй линии химиотерапии, проводилась химиотерапия 3-й линии.
Прогноз в этой группе больных оказался наиболее неблагоприятным. Морфологически в ней преобладали агрессивные формы опухоли: в 55% верифицирована хориокарцинома, в 27% — эпителиоидная трофобластическая опухоль. В 82% наблюдений установлены диссеминированные формы ЗТО, из них в 82% имелось метастатическое поражение легких, в 37% — головного мозга (достоверность: р < 0,05). Половина больных до обращения в НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина подвергалась различным хирургическим вмешательствам, 64% получали курсы нестандартной химиотерапии, способствующей возникновению резистентности ЗТО в дальнейшем, что являются ятрогенными факторами негативного прогноза.
В гинекологическом отделении НМИЦ лечение всех 11 пациентов проводилось стандартно: химиотерапия 1-й и 2-й линий. Несмотря на это, достичь ремиссии не удалось ни у одного больного. В качестве третьей и последующих линий назначались различные режимы химиотерапии, представленные выше.
Все пациентки, получавшие химиотерапию в режиме TP/TE, имели хороший клинический эффект в виде значительного снижения уровня ХГ, однако вылечить ни одну из них не удалось. У всех больных данной группы рассмотрены возможности дополнительных методов лечения. В 10 из 11 наблюдений потребовалось выполнение того или иного дополнительного метода лечения.
Девять из 11 больных из этой самой сложной группы умерли от прогрессирования в сроки от 6 до 30 месяцев от начала лечения в НМИЦ онкологии. У одной пациентки лечение продолжается поисковым режимом химиотерапии.
Общие результаты лечения больных ЗТО с резистентностью представлены в табл. 10.
Таблица 7. Характеристика больных группы высокого риска с резистентностью ЗТО (n = 30) / [Table 7 — в PDF сильно искажена; структура восстановлена по смыслу, цифры требуют сверки с печатной версией]
| Признак / Feature | Частота абс. (%) / Frequency abs. (%) |
|---|---|
| Средний возраст / Average age | 37 лет / 37 years |
| Средняя длительность анамнеза болезни / Average duration of medical history | 22 мес. / 22 months |
| Исход предшествующей беременности / Outcome of a previous pregnancy | 18 (60%) / 6 (20%) [данные искажены — сверьте] |
| Распределение больных по стадиям FIGO / Distribution of patients by stage FIGO | 6 (20%) / 7 (23%) / 8 (27%) / 15 (50%) [данные искажены — сверьте] |
| Локализация опухоли: матка / Tumour localization: uterus | 17 (57%)* / 3 (10%) / 3 (10%) / 23 (77%)** [данные искажены — сверьте] |
| Локализация метастазов / Localization of metastases: влагалище, параметрии / vagina, parametria; лимфоузлы забрюшинные / retroperitoneal lymph nodes; легкие / lungs; печень / liver; почка / kidney; селезенка / spleen; поджелудочная железа / pancreas gland; головной мозг / brain; спинной мозг / spinal medulla; мягкие ткани, кожа / soft tissues, skin; брюшная полость / abdominal cavity; мочевой пузырь / bladder; кости / bones | 5 (17%) / 3 (10%) / 2 (7%) / 1 (3%) / 8 (27%) / 2 (7%) / 2 (7%) / 1 (3%) / 6 (20%) / 2 (7%) / 7 (23%) / 11 (37%) / 4 (13%) / 16 (53%) [данные искажены — сверьте] |
| Гистологическая верификация: хориокарцинома / chorionepithelioma; эпителиоидная трофобластическая опухоль (ЭТО) / epithelioid trophoblastic tumor; ТОПЛ / placental site trophoblastic tumor; без верификации / no verification | 15 (50%) / 2 (7%) / 2 (7%) / 7 (23%) / 11 (37%) / 4 (13%) / 16 (53%) [данные искажены — сверьте] |
| Предшествующее лечение в других лечебных учреждениях: удаление первичной опухоли / removal of the primary tumor; удаление метастазов / removal of metastases; химиотерапия / chemotherapy | [данные в PDF не читаются — сверьте с печатной версией] |
Таблица 8. Химиотерапия 2-й линии у больных с высоким риском резистентности (n = 29) / Table 8. 2nd-line chemotherapy in patients at high risk of resistance (n = 29)
| Режим химиотерапии / Chemotherapy regimen | Количество больных / Patients No | Среднее число курсов / Average number of courses | Результат / Result | Дополнительное лечение / Escape treatment |
|---|---|---|---|---|
| EMA-EP | 24 | 7 | Излечено 16 (67%) больных: 37,5% — химиотерапия, 62,5% — комбинированное лечение / 16 (67%) patients were cured: 37,5% — chemotherapy, 62,5% — combined treatment | Восемь больных — хирургическое лечение; две пациентки — гамма-нож / 8 patients — surgical treatment; two patients — gamma knife |
| TP/TE | 2 | 7 | Излечен 1 больной (50%) / 1 patient cured (50%) | Одна пациентка — стереотаксическая лучевая терапия / One patient — stereotactic radiation therapy |
| EP | 1 | 4 | Излечен 1 больной (100%) / 1 patient healed (100%) | — |
| PVB | 1 | 2 | Резистентность / Resistance | — |
| FAMtx | 1 | 2 | Резистентность / Resistance | — |
| Результат / Result | 29 | — | Излечено 18 (62%); резистентность — 11 (38%) / Healed 18 (62%); resistance — 11 (38%) | 11 (61%) больных / 11 (61%) patients |
Таблица 9. Хирургическое лечение резистентной к 2-м линиям химиотерапии ЗТО (n = 8) / Table 9. Surgical treatment of 2-line chemotherapy-resistant patients with malignant trophoblastic tumors (n = 8)
| Количество больных / Patients No | Объем хирургического вмешательства / Surgical scope | Гистологическое заключение / Histopathology Report | Результат / Result |
|---|---|---|---|
| 8 | Резекция легкого / Lung reduction | Лечебный патоморфоз / Therapeutic pathomorphosis | Излечена / Cured |
| 8 | Лобэктомия, овариоэктомия / Lobectomy, oophorectomy | Лечебный патоморфоз / Therapeutic pathomorphosis | Излечена / Cured |
| 8 | Резекция легкого / Lung reduction | Некротическая ткань / Necrotic tissue | Излечена / Cured |
| 8 | Гистеротомия / Hysterotomy | Хориокарцинома / Choriocarcinoma | Излечена / Cured |
| 8 | Гистерэктомия / Hysterectomy | ТОПЛ / Placental site trophoblastic tumor | Излечена / Cured |
| 8 | Гистерэктомия / Hysterectomy | Эпителиоидная трофобластическая опухоль / Epithelioid trophoblastic tumor | Излечена / Cured |
Таблица 10. Результаты лечения больных ЗТО с резистентностью / Table 10. Results of treatment of patients with malignant trophoblastic tumors with resistance
| Низкий риск / Low risk | Высокий риск / High risk | Общие результаты / Total results | |
|---|---|---|---|
| Количество больных / Patients No | 42 | 30 | 72 |
| Излечено / Cured | 42 (100%) | 21 (70%) | 63 (87,5%) |
Таким образом, в нашей клинике излечено 100% пациентов из группы низкого риска с резистентностью и 70% больных высокого риска. Общая частота полных ремиссий составила 87,5%. Столь высокие результаты стали возможны лишь в условиях многопрофильного специализированного центра, обладающего всеми современными методами диагностики ЗТО, а главное — уникальным и самым большим в России опытом лечения больных с этой редкой патологией.
Повторный пересчет суммы баллов по шкале FIGO (рестадирование) позволяет адекватно планировать химиотерапию 2-й линии стандартными режимами у больных с низким риском и резистентностью.
В 93% наблюдений пациентки с низким риском и резистентностью излечены только с помощью химиотерапии. Дополнительное хирургическое лечение позволило улучшить общие результаты (100% излечено), сохранив молодым женщинам возможность деторождения (p < 0,05).
Несмотря на высокую чувствительность трофобластических опухолей к современной стандартной химиотерапии, возникновение резистентности у больных из группы высокого риска всегда является важным фактором негативного прогноза. Лечение таких пациентов должно проводиться только в специализированном центре, обладающем достаточным положительным опытом в данной области.
Последовательное назначение стандартных режимов химиотерапии у больных ЗТО с высоким риском резистентности в совокупности с дополнительными методами лечения (хирургический и лучевой) позволило достичь полной ремиссии у 62% таких пациентов (p < 0,05).
Резистентность к двум линиям стандартной химиотерапии у больных с высоким риском ЗТО (EMA-CO, EMA-EP) следует считать крайне неблагоприятным фактором прогноза (8 из 10 больных вылечить не удалось) (p < 0,05).
Важным компонентом в лечении резистентных трофобластических опухолей является хирургический этап. Своевременное удаление локального резистентного очага дает каждой пациентке дополнительный шанс на выздоровление.
Радиохирургия церебральных метастазов чрезвычайно актуальна у больных с резистентностью солитарных метастазов ЗТО к стандартным режимам химиотерапии 1-й и 2-й линий.
Своевременное (при неэффективности 2-й линии терапии) назначение дополнительных методов лечения является прогностически значимым фактором. Запоздалое принятие решения может оказаться фатальным для молодых женщин.
Мещерякова Л.А. Трофобластическая болезнь. В кн.: Каприн А.Д., Ашрафян Л.А., Стилиди И.С., ред. Онкогинекология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2019: 273–93. [Meshcheryakova L.A. Trophoblastic disease. In the book: Kaprin A.D., Ashrafyan L.A., ed. Stilidi I.S. Oncogynecology. National leadership. M.: GEOTAR-Media; 2019: 273–93. (In Russ.)].
Seckl M.J., Sebire N.J., Fisher R.A. et al. Gestational trophoblastic disease: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2013; 24 (6:vi): 39–50.
Wang C.M., Dixon P.H., Decordova S. et al. Identification of 13 novel NLRP7 mutations in 20 families with recurrent hydatidiform mole; missense mutations cluster in the leucine-rich region. J. Med. Genet. 2009; 46 (8): 569–75.
Мещеряков А.А. Лечение резистентных трофобластических опухолей. Практическая онкология 2008; 3 (9): 171–178. [Meshcheryakov A.A. Treatment of resistant trophoblastic tumors. Practical Oncology 2008; 3 (9): 171–178. (In Russ.)].
Wang J., Short D., Sebire N.J. et al. Salvage chemotherapy of relapsed or high-risk gestational trophoblastic neoplasia (GTN) with paclitaxel/cisplatin alternating with paclitaxel/etoposide (TP/TE). Ann. Oncol. 2008: 19 (9): 1578–1583.
Seckl M.J., Sebire N.J., Berkowitz R.S. Gestational trophoblastic disease. Seminar. Lancet 2010; 376: 717–29.
Shih I.M., Kurman R.J. Epithelioid trophoblastic tumor: a neoplasm distinct from choriocarcinoma and placental site trophoblastic tumor simulating carcinoma. Am. J. Surg. Pathol. 1998; 22: 1393–403.
Мещерякова Л.А., Козаченко В.П., Кузнецов В.В. Трофобластическая болезнь. Клиническая онкогинекология: Руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Бином, 2016: 324–367. [Meshcheryakova L.A., Kozachenko V.P., Kuznetsov V.V. Trophoblastic disease. Clinical gynecological oncology: A guide for physicians. 2nd ed., M.: Binom, 2016: 324–367. (In Russ.)].
Bower M., Newlands E.S., Holden L. et al. EMA/CO for high-risk gestational trophoblastic tumors: results from a cohort of 272 patients. J. Clin. Oncol. 1997: 15: 2636–2643.
Goldstein D.P., Berkowitz R.S. Current management of gestational trophoblastic neoplasia. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2012: 26 (1): 111–131.
Lurain J.R., Schink J.C. Importance of salvage therapy in the management of high-risk gestational trophoblastic neoplasia. J. Reprod. Med. 2012; 57: 219–224.
Newlands E.S., Holden L., Seckl M.J. et al. Management of brain metastases in patients with high-risk gestational trophoblastic tumors. J. Reprod. Med. 2002; 47: 465–71.
Davis M.R., Howitt B.E., Quade B.J. et al. Epithelioid trophoblastic tumor: a single institution case series at the New England Trophoblastic Disease Center. Gynecol. Oncol. 2015; 137: 456–461.
Lehman E., Gershenson D.M., Burke T.W. et al. Salvage surgery for chemorefractory gestational trophoblastic disease. J. Clin. Oncol. 1994; 12: 2737–2742.
Lurain J.R., Singh D.K., Schink J.C. Role of surgery in the management of high-risk gestational trophoblastic neoplasia. J. Reprod. Med. 2006; 51: 773–6.
Soper J.T. Surgical therapy for gestational trophoblastic disease. J. Reprod. Med. 1994; 39: 168–74.
Вклад авторов. Л.А. Мещерякова, А.С. Жарова, А.Ф. Масленников, М.А. Чекалова, И.Г. Комаров, Н.А. Мещерякова, И.Ю. Давыдова, Н.М. Гиголаева, А.А. Мещеряков: разработка исследования, получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи, статистический анализ полученных данных, написание текста рукописи.
Authors contributions. L.A. Meshcheryakova, A.S. Zharova, A.F. Maslennikov, M.A. Chekalova, I.G. Komarov, N.A. Meshcheryakova, I.Yu. Davydova, N.M. Gigolaeva, A.A. Meshcheryakov: research development, obtaining data for analysis, reviewing publications on the topic of the article, statistical analysis of the obtained data, article writing.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 30.04.2021 Принята к публикации: 16.05.2021. Article received: 30.04.2021. Accepted for publication: 16.05.2021.
Мещерякова Людмила Александровна, д.м.н., ведущий научный сотрудник онкологического отделения хирургических методов лечения № 8 НИИ клинической онкологии имени Н.Н. Трапезникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения РФ*.
Жарова Алена Сергеевна, аспирант онкологического отделения хирургических методов лечения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения РФ*.
Масленников Александр Федорович, аспирант онкологического отделения хирургических методов лечения № 8 НИИ клинической онкологии имени Н.Н. Трапезникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения РФ*.
Чекалова Марина Альбертовна, д.м.н., профессор, врач ультразвуковой диагностики клинического госпиталя «Лапино-2» ГК «Мать и дитя»; профессор кафедры рентгенологии и ультразвуковой диагностики Института повышения квалификации ФМБА России. Адрес: 143081, Московская область, Одинцовский городской округ, д. Лапино, 1-е Успенское шоссе, д. 111. Телефон: +7 (495) 127-42-46. E-mail: lpn.customer@mclcinics.ru.
Комаров Игорь Геннадьевич, д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник хирургического отделения № 2 диагностики опухолей НИИ клинической онкологии имени Н.Н. Трапезникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения РФ*.
Мещерякова Надежда Андреевна, к.м.н., врач отделения ПЭТ-КТ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения РФ*.
Давыдова Ирина Юрьевна, д.м.н., ведущий научный сотрудник отдела опухолей таза ГБУЗ «Московский клинический научный центр имени А.С. Логинова» Департамента здравоохранения города Москвы. Адрес: 111123, г. Москва, ш. Энтузиастов, д. 86. Телефон: +7 (495) 304-30-39. E-mail: info@mknc.ru.
Гиголаева Нино Мевлудовна, аспирантка отделения лекарственных методов лечения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения РФ*.
Мещеряков Андрей Альбертович, д.м.н., заведующий отделением химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей НИИ клинической онкологии имени Н.Н. Трапезникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения*.
Адрес: 115478, г. Москва, Каширское ш., д. 23. Телефон: +7 (499) 324-24-24. E-mail: info@ronc.ru.
Meshcheryakova Lyudmila Aleksandrovna, PhD, Leading Researcher of the Oncology Department of Surgical Methods of Treatment № 8, Research Institute of Clinical Oncology named after N.N. Trapeznikov of National Medical Research Center of Oncology named after N.N. Blokhin of the Ministry of Health of the Russian Federation*.
Zharova Alena Sergeevna, postgraduate student of the Oncological Department of Surgical Methods of Treatment, National Medical Research Center of Oncology named after N.N. Blokhin of the Ministry of Health of the Russian Federation*.
Maslennikov Alexander Fedorovich, post-graduate student of the Oncology Department of Surgical Methods of Treatment № 8, Research Institute of Clinical Oncology named after N.N. Trapeznikov of National Medical Research Center of Oncology named after N.N. Blokhin of the Ministry of Health of the Russian Federation*.
Chekalova Marina Albertovna, PhD, Professor, Doctor of Ultrasound Diagnostics at the «Lapino-2» Clinical Hospital, GC «Mother and Child»; Professor of the Department of Radiology and Ultrasound Diagnostics of the Institute for Advanced Studies of the FMBA of Russia. Address: 143081, Moscow region, Odintsovo district, Lapino village, 1st Uspenskoe highway, 111. Phone: +7 (495) 127-42-46. E-mail: lpn.customer@mclcinics.ru.
Komarov Igor Gennadiievich, PhD, Professor, Leading Researcher of the Surgical Department No. 2 for Diagnostics of Tumors of the N.N. Trapeznikov National Medical Research Center of Oncology named after N.N. Blokhin of the Ministry of Health of the Russian Federation*.
Meshcheryakova Nadezhda Andreevna, PhD, Physician, Department of PET-CT, Federal State Budgetary Institution «National Medical Research Center of Oncology named after N.N. Blokhin» of the Ministry of Health of the Russian Federation*.
Davydova Irina Yurievna, MD, Leading Researcher, Department of Pelvic Tumors, Moscow Clinical Research Center named after A.S. Loginov of the Moscow City Health Department. Address: 111123, Moscow, Enthusiasts highway, 86. Phone: +7 (495) 304-30-39. E-mail: info@mknc.ru.
Gigolaeva Nino Mevludovna, postgraduate student of the department of medicinal methods of treatment, Federal State Budgetary Institution «National Medical Research Center of Oncology named after N.N. Blokhin» of the Ministry of Health of the Russian Federation*.
Meshcheryakov Andrey Albertovich, PhD, Head of the Department of Chemotherapy and Combined Treatment of Malignant Tumors, N.N. Trapeznikov National Medical Research Center of Oncology named after N.N. Blokhin of the Ministry of Health of the Russian Federation*.
Address: 115478, Moscow, Kashirskoe highway, 23. Phone: +7 (499) 324-24-24. E-mail: info@ronc.ru.