ISSN: 2619-0001
EISSN: 2713-0444
Издатель: ООО «Оппонент»
DOI: 10.64831/2619-0001-2025-1-14-20
УДК 618.146:578.827.1-07
Рубрика: Перспектива / Новые открытия, исследования, решения
Clinical significance of immunohistochemical Expression of «early» HPV Proteins in the Diagnosis of Squamous Intraepithelial Lesions of the Cervix and Uterus of Mild Degree
Авторы:
Д.А. Добровольская¹; А.В. Асатурова¹, д.м.н.; Г.Р. Байрамова¹, д.м.н.; А.С. Бадлаева¹, к.м.н.; А.В. Трегубова¹
Аффилиация:
¹ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, Россия
Коллекция: 2025
Номер: 1 (29) февраль — март 2025
Страницы: 14–20
В исследовании проведена оценка иммуногистохимической экспрессии ранних белков ВПЧ (Е1, Е2, Е4) для дифференциальной диагностики SIL шейки матки. Проведено поперечное исследование 128 ВПЧ-позитивных пациенток в возрасте 18–50 лет, разделенных на четыре группы в зависимости от гистологического диагноза (отсутствие поражений, хронический цервицит, LSIL, HSIL) в период 2022–2023 гг. Анализ показал, что LSIL в анамнезе в течение двух и более лет статистически значимо чаще встречался у пациентов с HSIL (46,7%). Экспрессия белка Е2 в верхних 2/3 слоях эпителия шейки матки чаще наблюдалась при LSIL (87,5%), а в верхних 1/3 эпителия шейки матки при HSIL (66,7%). Экспрессия белков Е1+Е4 статистически значимо чаще выявлялась в LSIL (50%). Чувствительность и специфичность ИГХ экспрессии белков Е2 ВПЧ в верхних 2/3 слоях плоского эпителия шейки матки и Е1+Е4 в отношении LSIL составила 87,5 и 92,9%, и 50 и 91% соответственно. Полученные результаты свидетельствуют о значимости использования ранних белков ВПЧ Е1, Е2, Е4 для дифференциальной диагностики LSIL.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ВИРУС ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА (ВПЧ), ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫЕ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ШЕЙКИ МАТКИ (SIL), ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА SIL, «РАННИЕ» ВИРУСНЫЕ БЕЛКИ, ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ / FOR CITATION: Добровольская Д.А., Асатурова А.В., Байрамова Г.Р., Бадлаева А.С., Трегубова А.В. Клиническая значимость иммуногистохимической экспрессии «ранних» белков ВПЧ в диагностике плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки легкой степени. Медицинский оппонент. 2025; 1 (29): 14–20. [Dobrovolskaya D.A., Asaturova A.V., Bayramova G.R., Badlaeva A.S., Tregubova A.V. Clinical significance of immunohistochemical expression of «early» HPV proteins in the diagnosis of squamous intraepithelial lesions of the cervix and uterus of mild degree. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent. 2025; 1 (29): 14–20. (In Russ.)].
This study evaluated the immunohistochemical expression of early HPV proteins (E1, E2, E4) for the differential diagnosis of cervical SIL. A cross-sectional study was conducted from 2022–2023 on 128 HPV-positive patients aged 18–50 years, divided into 4 groups based on histological diagnosis (no lesions, chronic cervicitis, LSIL, HSIL). Analysis showed that a history of LSIL for 2 or more years was statistically significantly more frequent in patients with HSIL (46.7%). Expression of E2 protein in the upper 2/3 layers of the cervical epithelium was more often observed in LSIL (87.5%), and in the upper 1/3 of the cervical epithelium, in HSIL (66.7%). Expression of E1+E4 proteins was statistically significantly more frequent in LSIL (50%). The sensitivity and specificity of IHC expression of HPV E2 proteins in the upper 2/3 layers of the squamous epithelium of the cervix and E1+E4 for LSIL were 87.5% and 92.9%, and 50% and 91%, respectively. The obtained results indicate the importance of using early HPV proteins E1, E2, E4 for the differential diagnosis of LSIL.
KEYWORDS: HUMAN PAPILLOMAVIRUS (HPV), SQUAMOUS INTRAEPITHELIAL LESIONS OF THE CERVIX (SIL), DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF SIL, EARLY VIRAL PROTEINS, IMMUNOHISTOCHEMICAL EXAMINATION
Этиологическая роль высокоонкогенных типов ВПЧ (ВПЧ ВР) в развитии плоскоклеточных интраэпителиальных поражений (SIL) и рака шейки матки (РШМ) доказана неопровержимо. Однако установлено, что инфицирование ВПЧ само по себе не является достаточным условием для злокачественной трансформации плоскоклеточных интраэпителиальных поражений легкой степени (LSIL) [1, 2]. Остаются дискуссионными вопросы оценки прогрессии SIL, ассоциированной с различными типами ВПЧ. В связи с этим актуальным направлением является поиск биомаркеров, позволяющих дифференцировать LSIL, обусловленные транзиторной ВПЧ-инфекцией с высоким потенциалом самоэлиминации вируса, от поражений, характеризующихся интеграцией вирусной ДНК в геном клеток хозяина и высоким риском прогрессии [3, 4]. Диагностическая точность цитологического исследования при LSIL, согласно литературным данным, составляет 79,4%, в то время как при HSIL достигает 100% [5–7]. Таким образом, разработка новых подходов к оптимизации дифференциальной диагностики SIL с учетом биологии ВПЧ представляется важной задачей для повышения качества оказания медицинской помощи [8, 9].
Цель исследования — оценка и сравнительный анализ экспрессии ранних вирусных белков ВПЧ (Е1, Е2, Е4) посредством иммуногистохимического (ИГХ) метода для дифференциальной диагностики SIL шейки матки.
В период с января 2022 по январь 2023 г. в научно-поликлиническом отделении ФГБУ «НМИЦ АГП имени академика В.И. Кулакова» Минздрава РФ было проведено поперечное исследование (cross-sectional study) 128 ВПЧ-позитивных пациенток в возрастной когорте от 18 до 50 лет. Критерии невключения в исследование: беременность, период грудного вскармливания, наличие психоневрологических заболеваний (отсутствие возможности следовать протоколу) и обострение онкологических заболеваний. Все женщины, в зависимости от результатов цитологического исследования шейки матки, были разделены на четыре группы: группа 1 (n=19) — женщины с отсутствием интраэпителиальных поражений (контрольная группа); группа 2 (n=27) — пациентки с заключением хронический цервицит; группа 3 (n=50) — пациентки с заключением LSIL (плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени); группа 4 (n=32) — пациентки с заключением HSIL (плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени). Все пациентки, включенные в исследование, подписали информированное добровольное согласие и им было выполнено комплексное обследование, включавшее цитологическое (жидкостная цитология), кольпоскопическое и гистологическое исследования, а также иммуногистохимическое исследование для оценки экспрессии вирусных белков ВПЧ Е1, Е2, Е4. Выставлялся патологоанатомический диагноз в соответствии с бинарной классификацией терминов нижнего отдела генитального тракта при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях, предложенной ВОЗ в 2020 г.
Для проведения иммуногистохимического исследования изготавливали срезы толщиной 4–5 мкм из парафиновых блоков, которые переносили на предметные стекла с положительным зарядом поверхности SuperFrost Plus (Thermo Scientific) и подвергали сушке в термостате при 48 °С в течение 24 ч. Стекла окрашивали на иммуностейтере BenchMark XT (Ventana, Roche, Швейцария) с применением стандартных протоколов и панели детекции DAB Universal ultraView (Ventana, Roche, Швейцария). Использовались следующие антитела: HPV18 E2 (Abcam), клон [2E7], хозяин мышь, разведение 1:100; HPV16 E1+E4 (Abcam), клон [HPV16 E1/E4], хозяин мышь, разведение 1:100.
При изготовлении микропрепаратов для иммуноцитохимического исследования биоматериал центрифугировали в пробирке в течение 2 мин при 200 об/мин. Далее добавляли BD Density Reagent, проводили двукратное центрифугирование в течение 10 мин с последующим удалением супернатанта. Полученный осадок в объеме 100 мкл наносили на стекло BD SurePath PreCoat Slides, добавляли 200 мкл реакционного буфера и проводили инкубацию в течение 40 мин при комнатной температуре. Затем добавляли 500 мкл BD Alcohol Blend Rinse и осуществляли инкубацию в течение 5 мин. Полученные микропрепараты высушивали в термостате в течение 1 ч при 37 °С.
Распределение белков ВПЧ Е1+Е4 оценивали бикатегориальным методом. Выявление белка Е2 также оценивали бикатегориальным методом с учетом его распределения в эпителиальном пласте.
Статистический анализ полученных данных проводился с применением стандартных методов математико-статистической обработки и программ Statistica for Windows v.7.0, StatSoft Inc. (США) и IBM SPSS v.22.0.
Результаты сравнения возраста пациенток в исследуемых группах представлены в таблице, различия были статистически значимые (p=0,007). В группе HSIL возраст пациенток был выше возрастных характеристик пациенток других групп, что согласуется с общепринятой гипотезой развития SIL шейки матки.
В структуре гинекологической патологии лидирующую позицию среди пациенток, включенных в исследование, занимали воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) в анамнезе и составляли 31,3% (40/128) (p=0,035): в 16,4% (21/128) случаев был выявлен бактериальный вагиноз, в 14,1% (18/128) случаев — инфекции, передаваемые половым путем, в 12,5% (16/128) случаев — аэробный вагинит и вульвовагинальный кандидоз в 10,1% (3/128) наблюдений. При проведении анализа данных акушерско-гинекологического анамнеза было получено, что рецидивирующий вагинит смешанной этиологии в анамнезе наблюдался у каждой третьей пациентки в группе 3 (36,7%, 11/30) (p=0,02). Связь между рецидивирующими вагинитами смешанной этиологии в анамнезе и обнаружением HSIL оценивалась как средняя (V Крамера = 0,26) (рис. 1).
Среди обследуемых женщин анализ гинекологических заболеваний показал, что статистически значимые различия между группами были получены также в отношении ВПЧ-ассоциированных заболеваний аногенитальной области (остроконечные кондиломы вульвы и влагалища, LSIL по данным анамнеза и период наблюдения в течение 18–24 мес), которые встречались почти в каждом втором случае и составляли 78,1% (100/128) (p <0,001) (рис. 1). Связь между исследуемыми признаками средняя (V Крамера = 0,35). Так, в четвертой группе в 46,7% (15/32) случаев наблюдался LSIL в анамнезе в течение 18–24 мес, что было статистически значимо чаще, чем в контрольной и первой группах пациенток (p <0,001).
По количеству типов ВПЧ в результате сравнения исследуемых групп не было выявлено статистически значимых различий (p=0,39). Однако несколько типов ВПЧ ВКР чаще выявлялось среди женщин группы LSIL и составило 38,7% (19/50) случаев. Вместе с тем ВПЧ ВР, ассоциированный с LSIL, встречается в 89,2% у женщин репродуктивного возраста, среди которых преобладает 16 генотип — 36,4%.
В верхних 2/3 слоях плоского эпителия шейки матки, в результате оценки экспрессии вирусного белка Е2 ВПЧ, в зависимости от гистологического заключения наблюдались статистически значимые различия (p <0,001) (рис. 2). Связь между изучаемыми признаками была очень сильной по шкале Чеддока (V Крамера = 0,84). Так, было показано, что его позитивная экспрессия наблюдалась статистически значимо чаще в образцах LSIL (CIN1) и составила 87,5% (42/48) случаев (рис. 3 в) в сравнении с 7,1% (2/28) случаев при хроническом цервиците (рис. 3 б). Более того, не было выявлено ни одного случая позитивной экспрессии Е2 ВПЧ в верхних 2/3 слоях плоского эпителия шейки матки при гистологической норме (рис. 3 е) и HSIL (CIN2–3) (рис. 3 б).
В верхних 1/3 слоях плоского эпителия шейки матки, в результате оценки экспрессии вирусного белка Е2, было выявлено, что его позитивная экспрессия наблюдалась статистически значимо чаще в образцах HSIL (CIN2–3) и составляла в 66,7% (22/33) наблюдений в сравнении с другими группами (p <0,001) (рис. 3 а). Связь между изучаемыми признаками была сильной по шкале Чеддока (V Крамера = 0,72). Более того, позитивная экспрессия белка Е2 в верхних 1/3 слоях плоского эпителия шейки матки была отмечена только в двух случаях LSIL (CIN1), что составило 4,2% (рис. 3 г). Другими словами, экспрессия вирусного белка Е2 ВПЧ в верхних 2/3 слоях плоского эпителия шейки матки статистически значимо чаще наблюдается среди поражений LSIL (CIN1), а выявление экспрессии вирусного белка Е2 только в 1/3 слоях плоского эпителия шейки матки характерно для предраковых SIL шейки матки. Таким образом, чувствительность ИГХ экспрессии белка Е2 ВПЧ в верхних 2/3 слоях плоского эпителия шейки матки в отношении LSIL составила 87,5%. Специфичность — 92,9%.
Таблица. Средний возраст в зависимости от исследуемых групп / Table. Average age depending on the study groups
| Показатель / Indicator | Цитологические группы / Cytological groups | p-value | |||
|---|---|---|---|---|---|
| группа 1 / group 1 (n=19) | группа 2 / group 2 (n=27) | группа 3 / group 3 (n=50) | группа 4 / group 4 (n=32) | ||
| Средний возраст, полных лет / Average age, full years | 30,1 (5,6) | 31 (7,6) | 33,4 (6,9) | 35,3 (6,3) |
Рисунок 1. Круговая диаграмма частоты гинекологической патологии
Рисунок 2. Частота экспрессии вирусного белка Е2 ВПЧ в верхних 2/3 и 1/3 эпителиального пласта шейки матки в зависимости от различных гистологических заключений / Figure 2. The frequency of expression of HPV viral protein E2 in the upper 2/3 and 1/3 of the epithelial layer of the cervix, depending on various histological findings
Рисунок 3. Результаты иммуногистохимического исследования Е2: а — экспрессия в верхней трети эпителиального пласта HSIL; б — отсутствие экспрессии в эпителиальном пласте HSIL; в — экспрессия в 2/3 эпителиального пласта LSIL; г — отсутствие экспрессии в эпителиальном пласте LSIL; д — отсутствие экспрессии в эпителиальном пласте при хроническом цервиците; е — отсутствие экспрессии в эпителиальном пласте в норме, х 100 / Figure 3. Results of the immunohistochemical study of E2: a — expression in the upper third of the HSIL epithelial layer; b — absence of expression in the HSIL epithelial layer; c — expression in 2/3 of the LSIL epithelial layer; d — absence of expression in the LSIL epithelial layer; e — absence of expression in the epithelial layer in chronic cervicitis; f — absence of expression the epithelial layer is normal, x 100
Рисунок 4. Частота экспрессии вирусного белка E1+E4 ВПЧ в зависимости от различных гистологических заключений / Figure 4. Frequency of expression of HPV viral protein E1+E4 depending on various histological findings
В зависимости от гистологического исследования анализ уровня экспрессии вирусных белков Е1, Е4 представлен на рис. 4. Так, в соответствии с полученными данными наблюдались статистически значимые различия между группами (р <0,001) (см. рис. 4). Ни в одном образце с гистологически верифицированной нормой не было выявлено экспрессии вирусных белков Е1+Е4. В пяти из 28 (17,9%) образцах с хроническим цервицитом наблюдалась экспрессия Е1+Е4. Позитивная экспрессия вирусных белков Е1+Е4 наблюдалась статистически значимо чаще в группе LSIL (CIN1) в сравнении с другими группами и составляла 50% (24/48) образцов (р <0,001) (рис. 5 б). Связь между изучаемыми признаками была средней (V = 0,32). В предраковых SIL шейки матки чаще наблюдалось отсутствие экспрессии данных белков, что составило 90,9% (30/33) случаев (рис. 5 а).
При оценке корреляционной связи уровня экспрессии Е1+Е4 и степенью тяжести SIL с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена следует отметить, что была получена прямая и статистически не значимая связь признаков (р=0,078 [95%ДИ 0,38–10,382], р=0,07). Таким образом, чаще всего экспрессия Е1+Е4 наблюдалась в слабовыраженных SIL и отсутствовала при предраковых SIL шейки матки. Данный маркер показал низкую чувствительность в отношении LSIL, которая составила 50%, но высокую специфичность — 91%.
Рисунок 5. Иммуногистохимическая экспрессия белков Е1+Е4: а — экспрессия в эпителиальном пласте HSIL; б — экспрессия в эпителиальном пласте LSIL, х100 / Figure 5. Immunohistochemical expression of E1+E4 proteins: a — expression in the HSIL epithelial layer; b — expression in the LSIL epithelial layer, x100
Среди обследованных женщин при анализе анамнестических данных гинекологических заболеваний установлено, что статистически значимые различия между группами выявлены в отношении ВПЧ-ассоциированных заболеваний аногенитальной области, которые были зафиксированы в 78,1% случаев. Данная высокая частота ВПЧ-ассоциированной патологии подчеркивает актуальность проблемы и необходимость совершенствования методов диагностики и ведения пациенток с ВПЧ-инфекцией. В частности, в группе HSIL в 46,7% случаев отмечался LSIL в анамнезе в течение двух и более лет, что статистически значимо чаще, чем в контрольной и первой группах. Этот факт согласуется с данными литературы о том, что прогрессия LSIL в HSIL при этом является относительно редким явлением [10–12]. Распространенность HSIL у пациенток с цитологическим заключением LSIL варьирует в пределах 11,2–18%. Однако Chen et al. указывают на низкую частоту подтвержденных HSIL после биопсии LSIL (около 3%) и рекомендуют проводить повторный анализ HSIL диагнозов после LSIL в связи с потенциальными диагностическими ошибками [13].
У пациенток с положительными результатами на вирусы папилломы человека высокого онкогенного риска ВПЧ ВР, особенно при наличии ВПЧ 16 и 18 генотипов (32%) или нескольких подтипов (46%), риск HSIL возрастает [10]. Кроме того, как подчеркивают Rufail et al. (2020), наличие в анамнезе отклонений в результатах скрининга также может повышать риск HSIL в случаях с отрицательным результатом на ВПЧ ВР [10]. Таким образом, полученные нами данные о высокой частоте LSIL в анамнезе у пациенток с HSIL подчеркивают важность тщательного динамического наблюдения за пациентками с LSIL, а также проведения точной диагностики и стратификации риска для принятия обоснованных клинических решений.
Результаты проведенного исследования демонстрируют, что экспрессия вирусного белка Е2 ВПЧ в верхних 2/3 слоях плоского эпителия шейки матки статистически значимо чаще наблюдается в образцах LSIL (CIN1), что согласуется с данными литературы [14, 15]. Среди пациенток с LSIL (CIN1) экспрессия Е2 указывает на ее роль в ранней фазе инфекции ВПЧ. Напротив, экспрессия Е2 ВПЧ в верхних 1/3 слоях эпителия чаще наблюдалась в HSIL (CIN2–3), что может отражать изменения в регуляции вирусного цикла при прогрессировании заболевания.
Важно отметить, что экспрессия Е2 в промежуточных и верхних слоях CIN топологически отличается от маркеров пролиферации, но совпадает с цитокератином К13, маркером дифференциации плоскоклеточных клеток [15–17]. Этот факт может указывать на роль Е2 ВПЧ в поддержании дифференцировки клеток на ранних стадиях ВПЧ-ассоциированного канцерогенеза. В соответствии с литературными данными, экспрессия Е2 ВПЧ часто взаимоисключает с р16INK4a, суррогатным маркером для экспрессии Е7 [17, 18]. Полученные нами данные также подтверждают эту тенденцию.
Высокая чувствительность (87,5%) и специфичность (92,9%) ИГХ экспрессии белка Е2 ВПЧ в верхних 2/3 слоях плоского эпителия шейки матки в отношении LSIL, выявленные в нашем исследовании, свидетельствуют о возможности использования данного маркера в дифференциальной диагностике SIL шейки матки [16].
Вместе с тем экспрессия белка Е2 вируса папилломы человека (ВПЧ) при ВПЧ-позитивном хроническом цервиците связана с биологическим циклом вируса и его взаимодействием с клетками хозяина. При хроническом цервиците экспрессия Е2 ВПЧ может быть попыткой вируса ограничить повреждение клеток и избежать их гибели, что важно для длительного выживания вируса. Экспрессия Е2 ВПЧ может служить индикатором активной фазы папилломавирусной инфекции и указывать на низкий риск злокачественной трансформации.
Было выявлено в рамках проведенного нами исследования, что статистически значимо более высокая частота позитивной экспрессии вирусных белков Е1+Е4 наблюдалась в группе LSIL (CIN1) по сравнению с другими группами (хронический цервицит, HSIL, норма), что в целом согласуется с данными, представленными в научной литературе [18–20]. Так, в 50% образцов LSIL (CIN1) наблюдалась экспрессия Е1+Е4, в то время как в группе HSIL этот показатель составил лишь 9,1%. Важно отметить, что в нашем исследовании, в соответствии с данными Supchokpul et al., экспрессия Е4 ВПЧ была обнаружена как в образцах LSIL (CIN1), так и в HSIL, но полностью отсутствовала в нормальных тканях шейки матки, что подчеркивает ее потенциальную ценность в качестве биомаркера, свидетельствующего о наличии предраковых изменений эпителия [19]. Полученные нами данные указывают на то, что Е4 может служить ранним маркером ВПЧ-ассоциированных изменений [19].
Экспрессия Е4 ВПЧ, согласно литературным источникам, локализуется преимущественно в ядре клетки, в основном в поверхностных слоях плоскоклеточного шейного эпителия [18]. Van Baars et al. (2015) в контексте дифференциальной диагностики CIN предполагают, что комбинированное использование иммуногистохимического анализа экспрессии Е4 ВПЧ и р16INK4a может способствовать разграничению поражений CIN1 и CIN2, при которых сохраняется возможность завершения жизненного цикла ВПЧ (что указывает на более благоприятный прогноз), и трансформации поражений CIN2–3, требующих более активного медицинского вмешательства [21]. В то время как наше исследование не включало прямое сравнение совместного использования Е4 и р16INK4a, полученные нами результаты в отношении Е4, особенно в контексте LSIL (CIN1), поддерживают концепцию о его потенциальной роли в улучшении стратификации риска у пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки [22].
На основании полученных результатов становится возможным выделение таргетной группы пациенток, которым может быть предложена консервативная терапия интраэпителиального плоскоклеточного поражения. Положительно себя зарекомендовал глюкозаминилмурамилдипептид (ГМДП) при комплексной терапии с деструктивным методом лечения, что приводит к потенцированию и более высокой эффективности терапии заболеваний. ГМДП показал свою наибольшую эффективность на начальных стадиях клинического развития ВПЧ-инфекции. При анализе результатов лечения с применением ГМДП установлено, что его использование снижает риск рецидива клинических проявлений. Благодаря действующему веществу лечебная тактика с применением ГМДП позволяет восстановить общее содержание Т-лимфоцитов, Т-цитотоксических лимфоцитов, В-лимфоцитов с фенотипами CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD72+, а также продукцию иммуноглобулинов IgA, IgG, IgM. Отмечается нормализация показателей клеточного и гуморального иммунитета [23–24].
Исследование демонстрирует клиническую значимость иммуногистохимического анализа экспрессии белков ВПЧ (Е1, Е2, Е4) и потенциально р16ink4a в дифференциальной диагностике и стратификации риска плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки (SIL), особенно в отношении LSIL (CIN1). Экспрессия Е2 в верхних слоях эпителия при LSIL и в верхних 1/3 при HSIL, а также более частое выявление Е1+Е4 в группе LSIL подтверждают роль этих маркеров в ранней диагностике и оценке вероятности прогрессии заболевания. Высокая частота LSIL в анамнезе у пациенток с HSIL, выявленная в ходе исследования, подчеркивает необходимость тщательного динамического наблюдения и совершенствования подходов к ведению пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями. Результаты свидетельствуют о перспективности дальнейших исследований для уточнения диагностических и прогностических возможностей данных маркеров и разработки персонализированных стратегий ведения пациенток с SIL. Использование иммуногистохимического анализа, особенно в сочетании с другими методами диагностики, может способствовать повышению точности диагностики, оптимизации тактики ведения и снижению чрезмерного лечения.
Zhang Y., Qiu K., Ren J. et al. Roles of human papillomavirus in cancers: oncogenic mechanisms and clinical use. Sig Transduct Target Ther. 2025; 10, 44. https://doi.org/10.1038/s41392-024-02083-w
Байрамова Г.Р., Трофимов Д.Ю., Андреев А.О. и соавт. Сравнительный анализ результатов ВПЧ-тестирования в образцах цервикального эпителия и биопсийного материала шейки матки. Вестник РГМУ. 2024; 6: 132–138. doi: 10.24075/vrgmu.2024.073 [Bayramova G.R., Trofimov D.Yu., Andreev A.O. et al. Comparative analysis of HPV testing results in cervical epithelium and cervical biopsy material. Bulletin of the Russian State Medical University. 2024; 6: 132–138. doi: 10.24075/vrgmu.2024.073 (In Russ.)].
Atla B., Uma P., Shamili M. et al. Cytological patterns of cervical pap smears with histopathological correlation. Int J Res Med Sci. 2015. https://doi.org/10.18203/2320-6012.ijrms20150300
Koliopoulos G., Nyaga V.N., Santesso N. et al. Cytology versus HPV testing for cervical cancer screening in the general population. The Cochrane database of systematic reviews. 2017; 8 (8). https://doi.org/10.1002/14651858.CD008587.pub2
Singhal A., Raina R., Verma S. et al. Predictive accuracy of cervical cytology and colposcopy in diagnosing premalignant and malignant cervical lesions: A hospital-based study from the sub-Himalayan region of Indian subcontinent. CHRISMED J Health Res. 2019; 6. https://doi.org/10.4103/cjhr.cjhr_51_18
Wright T.C., Stoler M.H., Behrens C.M. et al. Interlaboratory variation in the performance of liquid-based cytology: Insights from the ATHENA trial. Int J Cancer. 2014; 134. https://doi.org/10.1002/ijc.28514
Asaturova A., Dobrovolskaya D., Magnaeva A. et al. Cervical Cytology-Histology Correlation Based on the American Society of Cytopathology Guideline (2017) at the Russian National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology, and Perinatology. Diagnostics (Basel). 2022; 12 (1): 210. doi: 10.3390/diagnostics12010210
Kyrgiou M., Athanasiou A., Kalliala I.E.J. et al. Obstetric outcomes after conservative treatment for cervical intraepithelial lesions and early invasive disease. The Cochrane database of systematic reviews. 2017; 11 (11): CD012847. https://doi.org/10.1002/14651858.CD012847
Kyrgiou M., Koliopoulos G., Martin-Hirsch P. et al. Obstetric outcomes after conservative treatment for intraepithelial or early invasive cervical lesions: Systematic review and meta-analysis. Lancet. 2006; 367. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(06)68181-6
Rufail M., Lew M., Pang J. et al. Low-grade squamous intraepithelial lesion on Papanicolaou test: follow-up rates and stratification of risk for high-grade squamous intraepithelial lesion. Journal of the American Society of Cytopathology. 2020; 9 (4): 258–265. https://doi.org/10.1016/j.jasc.2020.02.003
Khuakoonratt N., Tangjitgamol S., Manusirivithaya S. et al. Prevalence of high grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) and invasive cervical cancer in patients with low grade squamous intraepithelial lesion (LSIL) at cervical pap smear. Asian Pacific journal of cancer prevention: APJCP. 2008; 9 (2): 253–257.
Boonlikit S. Prevalence of high-grade cervical lesion in women with LSIL and HSIL cytology and prevalence of invasive cancer in women cytologically positive for malignancy. Asian Pacific journal of cancer prevention: APJCP. 2008; 9 (4): 715–718.
Chen E.Y., Tran A., Raho C.J. et al. Histological ‘progression’ from low (LSIL) to high (HSIL) squamous intraepithelial lesion is an uncommon event and an indication for quality assurance review. Modern pathology: an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. 2010; 23 (8): 1045–1051. https://doi.org/10.1038/modpathol.2010.85
Woo Y.L., van den Hende M., Sterling J.C. et al. A prospective study on the natural course of low-grade squamous intraepithelial lesions and the presence of HPV16 E2-, E6- and E7-specific T-cell responses. International journal of cancer. 2010; 126 (1): 133–141. https://doi.org/10.1002/ijc.24804
Xue Y., Bellanger S., Zhang W. et al. HPV16 E2 is an immediate early marker of viral infection, preceding E7 expression in precursor structures of cervical carcinoma. Cancer research. 2010; 7 (13): 5316–5325. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3789
Ramirez N., Guerra F., Camporeale G. et al. Expressions of E2 and E7-HPV16 proteins in pre-malignant and malignant lesions of the uterine cervix. Biotechnic & histochemistry: official publication of the Biological Stain Commission. 2015; 90 (8): 573–580. https://doi.org/10.3109/10520295.2015.1047794
Boulet G.A., Benoy I.H., Depuydt C.E. et al. Human papillomavirus 16 load and E2/E6 ratio in HPV16-positive women: biomarkers for cervical intraepithelial neoplasia >or 2 in a liquid-based cytology setting? Cancer epidemiology, biomarkers & prevention: a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2009; 18 (11): 2992–2999. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-09-0025
Stevenson A., Kavanagh K., Pan J. et al. Risk stratification of cervical disease using detection of human papillomavirus (HPV) E4 protein and cellular MCM protein in clinical liquid based cytology samples. Journal of clinical virology: the official publication of the Pan American Society for Clinical Virology. 2018; 108: 19–25. https://doi.org/10.1016/j.jcv.2018.08.011
Supchokpul A., Chansaeiroj J., Theamboonlers A. et al. E4 expression of human papillomavirus in cervical samples with different cytology categories. The Southeast Asian journal of tropical medicine and public health. 2011; 42 (5): 1113–1118.
Przybylski M., Pruski D., Millert-Kalińska S. et al. Expression of E4 Protein and HPV Major Capsid Protein (L1) as A Novel Combination in Squamous Intraepithelial Lesions. Biomedicines. 2023; 11 (1): 225. https://doi.org/10.3390/biomedicines11010225
van Baars R., Griffin H., Wu Z. et al. Investigating Diagnostic Problems of CIN1 and CIN2 Associated With High-risk HPV by Combining the Novel Molecular Biomarker PanHPV64 With P16INK4a. The American journal of surgical pathology. 2015; 39 (11): 1518–1528. https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000000498
Leeman A., Jenkins D., Del Pino M. et al. Expression of p16 and HPV E4 on biopsy samples and methylation of FAM194A and miR124-2 on cervical cytology samples in the classification of cervical squamous intraepithelial lesions. Cancer medicine. 2020; 9 (7): 2454–2461. https://doi.org/10.1002/cam4.2855
Stolyarova U.V., Khvorostukhina N.F., Mikheeva Yu.V. Complex treatment of cervical papillomavirus infection. [Kompleksnoe lechenie papillomavirusnoj infekcii shejki matki]. Izvestiya Samarskogo nauchnogo centra RAN. 2014; 16 (5–4): 1456–8. (In Russ.).
Мухамбеталиева Д.Д., Назарова Н.М., Асатурова А.В. и соавт. Клинические и морфологические аспекты в диагностике степени тяжести поражений шейки матки, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией (Обзор литературы). Медицинский оппонент. 2023; 4 (24): 20–24. [Mukhambetalieva D.D., Nazarova N.M., Asaturova A.V. et al. Clinical and morphological aspects in the diagnosis of the severity of cervical lesions associated with HPV infection (Literature review). Meditsinskiy opponent = Medical Opponent. 2023; 4 (24): 20–24. (In Russ.)]. – https://proffopponent.ru/4-2023-mo/
Вклад авторов. Д.А. Добровольская, А.В. Асатурова, Г.Р. Байрамова, А.С. Бадлаева, А.В. Трегубова: получение данных для анализа, статистический анализ полученных данных, написание рукописи статьи.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ и Правительства Москвы в рамках научного проекта № 21-315-70048. Договор № 21-315-70048 «Изучение роли вирусных репликативных белков раннего ответа вируса папилломы человека в модуляции сигнальных путей эпителиоцитов шейки матки при начальных формах интраэпителиальных плоскоклеточных поражений шейки матки с применением методов нейросетевого анализа».
Статья поступила: 10.01.2025. Принята к публикации: 11.02.2025.
Сведения об авторах.
Добровольская Дарья Алексеевна, врач акушер-гинеколог, аспирант ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. https://orcid.org/0000-0002-1409-9959
Асатурова Александра Вячеславовна, д.м.н., руководитель 1-го патологоанатомического отделения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. https://orcid.org/0000-0001-8739-5209
Байрамова Гюльдана Рауфовна, д.м.н., заведующий научно-поликлиническим отделением, врач-акушер-гинеколог, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Профессор кафедры акушерства и гинекологии института профессионального образования ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет). Адрес: 119048, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. https://orcid.org/0000-0003-4826-661X
Бадлаева Алина Станиславовна, к.м.н., научный сотрудник, врач-патологоанатом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. https://orcid.org/0000-0001-5223-9767
Трегубова Анна Васильевна, врач-патологоанатом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. https://orcid.org/0000-0003-4601-1330