УДК 616.34-008.8
DOI 10.64831/2619-0001.2022.3.191420
Н.Г. Куликова¹, к.б.н., А.А. Плоскирева¹, ², д.м.н., профессор, В.Г. Акимкин¹, д.м.н., профессор, академик РАН
¹ ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора, г. Москва, Россия
² ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения РФ, г. Москва, Россия
РЕЗЮМЕ. Обзор посвящен микробному биоразнообразию кишечника и роли микробиоценоза в патогенезе заболеваний. Уделено внимание влиянию питания и перспективности коррекции микробиоценоза кишечника с помощью пищевых компонентов. Рассмотрен вопрос его саморегуляции с точки зрения экологической теории биоценозов.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ФИЛОМЕТАБОЛИЧЕСКОЕ ЯДРО, МИКРОБИОЦЕНОЗ КИШЕЧНИКА, ЭНТЕРОТИПЫ, МИКРОБИОЦЕНОЗ, САМОРЕГУЛЯЦИЯ, АНТИБИОТИКИ
ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ: Куликова Н.Г., Плоскирева А.А., Акимкин В.Г. Микробиоценоз кишечника с позиции теории саморегуляции. Медицинский оппонент. 2022; 3 (19): 14—20.
UDC 616.34-008.8
The Intestinal Microbiota from the Standpoint of Self-regulation
N.G. Kulikova¹, A.A. Ploskireva¹, ², V.G. Akimkin¹
¹ Federal Budget Institution of Science «Central Research Institute of Epidemiology» of the Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Wellbeing (Rospotrebnadzor), Moscow, Russia
² N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
SUMMARY In this review, the microbial biodiversity of the intestinal microbiota and the role of the gut microbiota in the pathogenesis of diseases are determined. The influence of nutrition and the prospects for correcting the microbiota with food components are stated. The issue of self-regulation of the intestinal microbiota is considered from the point of view of the ecological theory of biocenoses.
KEYWORDS: PHYLOEMETABOLIC CORE, INTESTINAL MICROBIOTA, ENTEROTYPES, MICROBIOME, SELF-REGULATION, ANTIBIOTICS
FOR CITATION: Kulikova N.G., Ploskireva A.A., Akimkin V.G. The intestinal microbiota from the standpoint of self-regulation. Meditsinskij opponent = Medical Opponent. 2022; 3 (19): 14—20.
Микробиоценоз человека — это совокупность взаимодействующих между собой и организмом человека микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибов), которые занимают многочисленные экологические ниши на коже и соприкасаются с окружающей средой слизистых оболочек. К последним относятся желудочно-кишечный (ЖКТ), респираторный, урогенитальный тракты и ротовая полость. Микробиота человека включает тысячи видов бактерий, бактериофагов, эукариотических вирусов, архей, плесневых и дрожжеподобных грибов. Термины «микробиоценоз» и «микробиота» нередко рассматривают как синонимические. Однако следует их разделять. Экологический подход позволяет рассматривать микробиоценоз не только как совокупность микроорганизмов, что входит в понятие «микробиом», но и как уровень функционирования живой материи.
Симбиотический микробиоценоз слизистых играет важную роль в обеспечении здорового гомеостаза нашего организма. В частности, он предотвращает его колонизацию экзогенными микроорганизмами, в том числе патогенными, и их избыточный рост посредством синтеза химических веществ, конкуренции за источники питания и места прикрепления на слизистых оболочках. Микробиоценоз взрослого человека индивидуален, почти как отпечаток пальца: состоит из 10–100 трлн симбиотических микробных клеток, что более чем в 10 раз превосходит наши соматические и зародышевые клетки. При этом общая масса всей микробиоты составляет от 1 до 3% массы тела [1, 2]. Коллективные геномы микробных симбионтов — микробиом — кодируют около 10 млн генов, что превосходит по численности геном человека, по данным различных источников, в 100–150 раз [1, 2, 3]. Причем весь микробиом четко иерархически выстроен [4]. Согласно данным литературы, недавно пересмотренная оценка показала, что соотношение микробных клеток к клеткам человека на самом деле ближе к показателю 1:1 [5].
Среди всех биотопов организма наиболее заселенным микроорганизмами является ЖКТ. Бактерии, входящие в состав его микробиоценоза, условно можно разделить на представителей облигатной (около 90%), факультативной (около 10%) и транзиторной (менее 1%) микрофлоры [5]. В различных отделах пищеварительного тракта состав и численность микроорганизмов значительно различаются. Наибольшая плотность бактериальной колонизации представлена в кишечнике: 70% (примерно 10¹³) всех микроорганизмов, населяющих организм человека, обитают в толстой кишке [5]. Численность и таксономический состав микрофлоры кишечника вариабелен и зависит от различных факторов: генетики хозяина, способа рождения, вскармливания младенцев, питания, физической активности, региона проживания, приема лекарственных средств и возраста [6].
Состав микробиоценоза кишечника играет большую роль в организме человека, выполняя важнейшие функции его работы, которые условно можно разделить на 4 основные категории: метаболизм веществ и энергии, секреторные, генетические и защитные.
В первую очередь кишечный микробиоценоз участвует в процессе пищеварения, который заключается в расщеплении и усвоении пищевых волокон растительного происхождения.
Доказано, что при бактериальной ферментации бактериями родов Bacteroides, Roseburia, Ruminococcus, Bifidobacterium, Faecalibacterium и Enterobacteriaceae неперевариваемых углеводов в анаэробных условиях образуются короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) — уксусная, пропионовая, масляная и изомасляная, которые обеспечивают до 60–80% энергетических потребностей кишечного эпителия [7]. КЖК влияют на функционирование различных органов и систем макроорганизма: регулируют липидный и углеводный обмены в печени, активность воспалительных процессов и активизируют моторику кишечника, являясь субстратами для глюконеогенеза и липогенеза. Также КЖК — главные субстраты для питания колоноцитов кишечной стенки человека. Известно, что до 70% молекул АТФ колоноциты синтезируют из КЖК, преимущественно из масляной кислоты (бутирата). КЖК выполняют регуляторную функцию: бутират и пропионат влияют на генетическую экспрессию в клетках организма-хозяина, взаимодействуя с гистондеацетилазой, ферментом, и регулируя фосфорилирование гистонов.
Микроорганизмы кишечника обладают значительным потенциалом для гидролиза белков, утилизации и синтеза аминокислот. Основные механизмы катаболизма свободных аминокислот сводятся к декарбоксилированию и дезаминированию. Продуктами их бактериального гидролиза являются азот и газы: водород, углекислый газ, метан и сероводород. Отдельные метаболиты могут быть включены в синтез бутирата, пропионата и ацетата, жирных и органических кислот.
Помимо этого, микробиоценоз кишечника участвует в метаболизме липидов, подавляя ингибирование липопротеинлипазы в адипоцитах. Bacteroides thetaiotaomicron способствует гидролизу липидов, увеличивая экспрессию колипазы.
Еще одной важной функцией кишечного микробиоценоза является секреторная. Кишечные бактерии синтезируют необходимые для макроорганизма витамины и витаминоподобные вещества: группы В, С, К. Кишечный микробиоценоз играет большую роль в созревании и нормальном функционировании нервной системы организма-хозяина посредством синтеза нейроактивных веществ: норадреналина, серотонина, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), оксида азота, сероводорода. Немаловажен и синтез биологически активных веществ (включая КЖК, органические кислоты, биогенную перекись водорода, поверхностно-активные вещества, полисахариды, пептидогликаны, тейхоевые кислоты, липо- и гликопротеины, витамины, антиоксиданты, нуклеиновые кислоты, бактериоцины, различные белки, в том числе ферменты). Они регулируют воздействие микробиоценоза на функции внутренних органов и центральной нервной системы (ЦНС).
Некоторые бактерии кишечника способны синтезировать гормоны и нейротрансмиттеры: ацетилхолин и ГАМК, норадреналин, серотонин, мелатонин, дофамин и глутамин. Серотонин участвует в регуляции перистальтики кишечника, рвотного рефлекса и восприятии боли через спинальные афферентные нейроны. Выделение серотонина и других биогенных аминов обусловливает влияние микробиоты кишки на настроение, аппетит, пищевые пристрастия человека. Некоторыми молочнокислыми бактериями в процессе ферментации углеводов синтезируется D-лактат, который в случае повышения кишечной проницаемости способен оказывать нейротоксическое действие [8].
Генетическая функция представляет собой генетический банк микробных, плазмидных и хромосомных генов, обеспечивающих пластичность и изменчивость микробиоценоза. Благодаря быстрой приспосабливаемости микроорганизмов к разным условиям путем изменения своего состава и ферментативной активности происходит лучшая адаптация человеческого организма к неблагоприятным факторам: инфекциям, новому рациону питания, приему антибиотиков и т. д. Представители филумов Firmicutes (Butyrivibrio fibrisolvens, Megasphaera elsdenii, Mitsuokella multacida, Selenomonas ruminantium и Streptococcus bovis) и Bacteroidetes (Prevotella ruminicola) несут в геноме множество дипептидилпептидаз и дипептидаз, которые участвуют в иммунной регуляции, переносе сигнала и апоптозе.
Еще одной важной ролью микробиоценоза кишечника является колонизационная резистентность. Это предотвращение инвазии патогенных микроорганизмов в слизистую оболочку кишечника. Формирование колонизационной резистентности происходит посредством нескольких механизмов. Первый связан со способностью нормальной микрофлоры адгезироваться на эпителии с образованием на ней пристеночного слоя, препятствующего прикреплению патогенных и условно-патогенных микроорганизмов к слизистой оболочке кишечника. Другой механизм колонизационной резистентности заключается в конкуренции нормальной микробиоты с патогенными микроорганизмами за источники питания и биологически активные вещества. К последним относятся КЖК, органические кислоты, биогенная перекись водорода, поверхностно-активные вещества, полисахариды, пептидогликаны, тейхоевые кислоты, липо- и гликопротеины, витамины, антиоксиданты, нуклеиновые кислоты, различные белки, включая ферменты, бактериоцины [8].
Микробиоценоз играет значительную роль в созревании иммунной системы и развитии иммунологической толерантности, состоящих из нескольких функциональных компонентов: физических (эпителиальных и слизистых слоев), иммунологических (IgA и эпителиальных иммунных клеток) и биохимических (ферментов и антимикробных белков). Эпителиальные и слизистые слои кишечника обладают собственной лимфоидной тканью, известной как GALT (gut-associated lymphoid tissue). Она является одним из важных компонентов иммунной системы макроорганизма. В эпителиальных и слизистых слоях локализовано около 80% иммунокомпетентных клеток, а 25% слоев состоит из иммунологически активной ткани. Микрофлора кишечника участвует в формировании как местного (посредством активации продукции IgA и фагоцитарной активности), так системного иммунитета.
Микробиоценоз кишечника включает разнообразные по количественному и качественному составу ассоциации микроорганизмов и продукты их биохимической активности (метаболиты), которые сформировались в процессе филогенетического развития самого человека и его микробиоты [9].
Результаты работ по изучению микробиоценоза человека Human Microbiome Project и Metagenomics of the Human Intestinal Tract путем секвенирования 16S-рибосомальной РНК и полногеномного секвенирования показали, что 75–80% микроорганизмов, населяющих кишечник, не поддаются (или плохо поддаются) микробиологическому культивированию и могут быть исследованы только с помощью молекулярно-генетических методов.
На основе полученных данных посредством метагеномных изысканий группа ученых из Франции ввела понятие «ядро микробиоты» («ключевая микробиота» или «филогенетическое ядро микробиоты») кишечника, которое составляет более 50% (по некоторым данным, более 75%) всей микробиоты [10]. Филометаболическое ядро принципиально важно для понимания роли симбиотических микроорганизмов в жизни человека.
Последние данные метагеномных исследований свидетельствуют о том, что в составе кишечной микробиоты доминирующими оказались представители трех бактериальных филумов: Firmicutes (Faecalibacterium prausnitzii, Ruminococcus bromii, Eubacterium rectale, Roseburia intestinalis, Coprobacillus sp.), Bacteroidetes (Bacteroides vulgatus) и Actinobacteria (Bifidobacterium longum) [10].
В зависимости от доминирующего рода микробиоценоза кишечника и метаболических путей извлечения энергии из пищевых субстратов условно выделяют три основных энтеротипа: Bacteroides, Prevotella и Ruminococcus.
Филометаболическое ядро формируется по функциональному признаку для обеспечения функционирования всех основных обменных процессов макроорганизма и поддержания гомеостаза: способности микроорганизмов синтезировать ключевые КЖК, важнейшие интермедиаты микробного метаболизма (лактат, сукцинат, формиат), витамины, противовоспалительные, антимикробные, иммуностимулирующие соединения (белки МАМ-типа, бактериоцины, липополисахариды, экзополисахариды), утилизировать водород, метаболизировать аминокислоты, желчные кислоты, холин [10]. Bacteroides (энтеротип 1) обогащены родами Bacteroides spp. и Parabacteroides spp., которые получают энергию преимущественно за счет ферментации углеводов и белков. Микроорганизмы данного энтеротипа обладают мощным сахаролитическим потенциалом, используя гликолиз и пентозофосфатный путь. Важной функцией Bacteroides является выработка КЖК, а также участие в ферментации протеинов и синтезе витаминов С, В1, В2, В5, В7, В12, Вс. Prevotella (энтеротип 2) обогащены видами, относящимися к родам Prevotella spp. и Desulfovibrio spp., которые получают энергию при биодеградации гликопротеидов слизи и муцина кишечника. Desulfovibrio повышает скорость десульфатации муцина представителями Prevotella spp. за счет утилизации образующегося сульфата. Бактерии рода Prevotella в процессе жизнедеятельности разрушают защитный слизистый покров, что, вероятно, предрасполагает к образованию дефектов слизистой оболочки ЖКТ. Ruminococcus (энтеротип 3), по некоторым источникам — Firmicutes, обогащены прежде всего представителями родов Ruminococcus spp. и Blautia spp., а также муцинутилизирующей бактерией Akkermansia muciniphila. Микроорганизмы данного энтеротипа характеризуются способностью к расщеплению целлюлозы и трансмембранному транспорту углеводов. Бактерии рода Ruminococcus улучшают всасывание углеводов и повышают уровень глюкозы в крови.
Рассматривая состав филометаболического ядра, важно выделить в первую очередь ключевые метаболические (функциональные) позиции с доминирующими микроорганизмами, которые филогенетически могут быть не связаны между собой и относиться к различным таксонам. Как минимум половину родов, претендующих на ключевые позиции, следует отнести к бутират-продуцирующим микроорганизмам. Остальные являются продуцентами еще двух основных КЖК (ацетата, пропионата), а также важнейших интермедиатов микробного метаболизма — лактата, сукцината и формиата [10].
Состав филометаболического ядра может варьировать в зависимости от возраста, характера питания, этнографических особенностей и состояния здоровья, но в большей степени на уровне родов и видов, чем на уровне филумов [10]. Например, преобладание в пищевом рационе одного из макронутриентов (белков, углеводов и жиров, растительных и/или животных) детерминирует развитие определенных видов бактерий в составе микробиоты толстой кишки.
По мнению некоторых авторов, потребление определенных групп продуктов питания влияет как на соотношение филумов Bacteroidetes и Firmicutes, так и на таксономическое разнообразие микробиоты кишечника. Это может воздействовать на взаимоотношения между человеком и его микробиотой, реализующиеся в пределах оси «микробиота — кишечник — мозг». Данные результаты дали основание предполагать, что в зависимости от пищевых потребностей популяций микробиоты формируются пищевые предпочтения хозяина. Учитывая, что каждый микроорганизм в микробиоте может потенциально и конкурентно манипулировать хозяином в своих интересах, разнообразный микробиоценоз будет оказывать на него благоприятное воздействие, уменьшая интенсивность влияния любой отдельной микробной группы. И наоборот, микробиоценоз, состоящий из меньшего количества более многочисленных групп, потенциально может сильно влиять на пищевое поведение хозяина. Это согласуется с особым составом микробиоты, наблюдаемым при некоторых расстройствах пищевого поведения.
С целью поддержания функциональной стабильности составу микробиоценоза филометаболического ядра кишечника присуща высокая степень функциональной избыточности, обеспечивающей выполнение сходных метаболических функций филогенетически различными микроорганизмами. Поэтому в случае уменьшения численности определенного таксона под воздействием внешних факторов (например, антибактериальной терапии или инфекционной инвазии патогенными микроорганизмами) один вид может принять на себя функции другого. При этом для микробиоты филометаболического ядра свойственна низкая степень конкуренции между видами, входящими в его состав, в том числе между филогенетически близкородственными. Здоровые микробные сообщества кишечника характеризуются стабильными функциональными ядрами микробиома (наряду с высоким разнообразием микробных таксонов и генотипа).
Состав филометаболического ядра и соотношение его компонентов — как на таксономическом, так и на функциональном уровне — отражают фундаментальные процессы в системе «макроорганизм — микробиоценоз», связанные со взаимодействием микробиоты и организма, и могут служить эффективными биомаркерами дисбиотических изменений (и первичных, и вторичных), которые связаны с состоянием здоровья человека [11].
Появление и внедрение в ежедневную практику современных молекулярно-генетических лабораторных методов позволило рассматривать кишечную микробиоту как ключ к решению многих современных проблем, в частности устойчивых к терапии инфекций, аутоиммунных, аллергических и метаболических заболеваний.
Микробиоценоз является весьма чувствительным индикатором, реагирующим количественными и качественными изменениями на любые сдвиги внешней и внутренней среды. Поэтому соотношения между основными компонентами ключевой микробиоты отражают фундаментальные процессы, связанные со взаимодействием микробиоты и организма человека, и могут служить биомаркерами патологий общих хронических метаболических нарушений, функции печени, кишечника, сердца, мышечного корсета и мозга. Теорию энтеротипов возможно применять в качестве диагностических и прогностических инструментов, а также для идентификации в популяции групп, по-разному реагирующих на диету и лекарственные препараты. При этом, по мнению С.И. Ситкина и соавторов, такие модели должны учитывать, помимо результатов функционального анализа микробных генов, контролирующих те или иные метаболические пути, транскрипционную активность микробиоты, равно как и данные метапротеомного профилирования.
Таким образом, выполненные в последние годы многочисленные научные исследования с использованием высокотехнологичных методик показали, что нормальный микробиоценоз кишечника имеет чрезвычайно важное общебиологическое значение для жизнедеятельности организма человека. И сохранение его здоровья возможно посредством влияния на количественный и таксономический состав кишечной микробиоты.
Микробиоценоз кишечника представляет единую микроэкологическую систему организма с определенным соотношением ассоциаций микроорганизмов и продуктов их биохимической активности (метаболитов), благотворно влияющих на здоровье хозяина. Описанная система взаимоотношений эволюционно обусловлена и направлена в первую очередь на поддержание гомеостаза экологической системы «организм человека — нормальный микробиоценоз» в меняющихся условиях среды. В этой связи изменения в составе и локализации нормальной микрофлоры следует рассматривать прежде всего с позиции адаптации и компенсации в целях восстановления и поддержания измененного обмена веществ. Несмотря на постоянную изменчивость микробиоценоза кишечника под действием различных факторов окружающей среды, как правило, в сторону уменьшения видового разнообразия, таксономический состав микробиоты в итоге стремится возвратиться в состояние равновесия. Реакция на стрессовые факторы индивидуальна и зависит от предшествующего опыта. Например, после кратковременного воздействия некоторых антибиотиков на микробиоценоз наблюдалось резкое снижение микробного разнообразия бактерий филумов Firmicutes (Ruminococcaceae и Lachnospiraceae) и Bacteroidetes. Однако со временем популяции большинства таксонов восстанавливались. При повторном воздействии на микробиоту кишечника тем же антибиотиком также наблюдалось снижение численности бактерий, но восстановление являлось уже неполным. Было показано, что таксономический состав микробиоценоза кишечника стабилизируется со временем, но меняется по сравнению с исходным [12]. Эти данные свидетельствуют о том, что, подобно теории биотопов Тимофеева-Ресовского, микробиоценоз человека обладает устойчивостью и самовосстановлением. Вероятнее всего, такие свойства проявляются посредством функции избыточности филометаболического ядра. Она позволяет накапливать биомассу (ауры) вокруг доминирующих групп, которая первой реагирует на неблагоприятные факторы окружающей среды.
Восстановлению функций филометаболического ядра способствуют условия, создающие благоприятную среду для самовосстановления микробиоценоза. Часто для этих целей в терапии назначаются про- и пребиотики. Кроме того, восстановлению нормофлоры кишечника способствует корректирующая диета.
Согласно рабочему определению Всемирной организации здравоохранения (2002), пробиотики — живые микроорганизмы, которые при применении в адекватных количествах вызывают улучшение здоровья организма-хозяина. Они делятся на поли- и монокомпонентные, комбинированные (синбиотики) и генно-инженерные (рекомбинантные). Пробиотики, применяемые в клинической практике, соответствуют определенным требованиям: имеют стабильную клинически доказанную эффективность, антагонистическую активность по отношению к патогенным и условно-патогенным микроорганизмам, способность к колонизации кишечника или соответствующего органа-мишени, клинически доказанную пользу для здоровья человека. Кроме того, они должны угнетать нормальную микрофлору кишечника. Современные метаанализы рандомизированных клинических исследований позволили определить эффекты пробиотиков, после чего эти микроорганизмы заняли прочное место в клинических рекомендациях по лечению целого ряда заболеваний.
Все пробиотические штаммы разделяют на три группы. Кисломолочные штаммы, которые угнетают патогенную флору за счет выработки молочной кислоты: L. acidophilus, L. plantarum, L. bulgaricum, L. casei, L. fermentum, Streptococcus thermophilus, Enterococcus L-3, B. lactis. Донорские штаммы, обладающие способностью временно адгезироваться к слизистой оболочке ЖКТ, при этом нормализуя состав муцинового слоя, модулируя иммунный ответ, конкурируя за места адгезии с условно-патогенной флорой: B. bifidum, B. longum, B. infantis, B. adolescents, L. rhamnosus GG, L. gassed, Enterococcus faecium. Последняя группа — антагонисты, которые проходят по ЖКТ транзитом, не адгезируются на слизистой оболочке и проявляют в просвете кишечника микробный антагонизм с патогенными микроорганизмами: Bacillus subtilis, Saccharomyces boulardii. Их выраженный эффект в отношении острых кишечных инфекций (ОКИ) и антибиотик-ассоциированных диарей (ААД) подтвержден в клинических исследованиях с высоким уровнем доказательности, в том числе в ассоциированной с инфекцией Clostridium difficile [13].
Механизм положительного действия пробиотиков многоуровневый. Просветный эффект связан с конкурентным ингибированием адгезии патогенов, прямым антимикробным действием органических кислот и бактерицидных веществ. Эпителиальный эффект осуществляется за счет повышения секреции муцина, секреторного IgA и укрепления межклеточных контактов. Иммунный эффект определяется синтезом противовоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-10, IL-4, IL-12, IFN-γ), модуляцией активности дендритных клеток и моноцитов.
Область применения пробиотиков на сегодняшний день достаточно широка. Это снижение риска инфекций, комплексная терапия аллергических заболеваний, функциональных нарушений ЖКТ, метаболических и обменных расстройств. Количество исследований и публикаций, посвященных проблеме использования пробиотиков при различных болезнях, неуклонно растет. На сегодняшний день опубликованы результаты многих метаанализов и систематических обзоров, оценивающих эффективность пробиотических штаммов с позиций доказательной медицины при заболеваниях и состояниях, связанных с нарушениями обмена веществ (сахарный диабет, дислипидемия, ожирение), болезнях желудочно-кишечного тракта (воспалительные заболевания кишки, запор, антибиотикоассоциированная диарея, Clostridium difficile-ассоциированное заболевание, синдром раздраженной кишки), атопических болезнях (пищевая аллергия, ринит), заболеваниях печени (цирроз, неалкогольная жировая болезнь печени, печеночная энцефалопатия) и поджелудочной железы (острый панкреатит) и др. [13].
Эффект многих пробиотиков штамм-специфичен, поэтому важно дифференцированно подходить к выбору пробиотического штамма в терапии (в зависимости от нозологии). Примером их избирательного действия является штамм L. rhamnosus GG, демонстрирующий крайне высокую активность в предотвращении антибиотикоассоциированной диареи (ААД) у детей (ОР = 0,44, 95%-ный ДИ — 0,21–0,96), однако не показывающий сколько-нибудь значимого эффекта в лечении болезни Крона, Clostridium difficile-ассоциированного заболевания, нозокомиальных инфекций и диареи путешественников. Следует также учитывать, что результаты изучения одного штамма, доказавшего свое эффективное действие при конкретной нозологии, не могут использоваться как доказательство эффективности других штаммов этого вида бактерий. Важным является вопрос дозы и кратности приема пробиотических препаратов. При назначении пробиотиков необходимо указывать рекомендованную дозу, эффективность которой доказана в клинических исследованиях. При этом следует помнить, что подтверждение эффективного действия штамма в определенной дозе не может служить доказательством его эффективности в меньшей дозе. Таким образом, для получения ожидаемого эффекта от приема пробиотиков важно выбирать строго определенный штамм (штаммы) при каждой конкретной нозологии. При этом следует обязательно соблюдать рекомендованную суточную дозу [13].
Еще одними компонентами, способными благотворно и многогранно воздействовать на организм человека, являются пребиотики — неперевариваемые пищевые волокна. Они не подвергаются расщеплению в верхних отделах пищеварительного тракта, а ферментируются микробиотой в толстом кишечнике, избирательно стимулируя рост и метаболическую активность одной или нескольких групп бактерий (Lactobacillus spp. и Bifidobacterium spp.) с образованием КЖК. К числу популярных пребиотиков относят ряд соединений, включающих неперевариваемые олигосахариды (прежде всего олигофруктозу) и обладающих бифидогенным действием.
Перспективным направлением современной медицины является влияние на состав микробиоты и ее метаболическую активность путем корректировки питания: применение пищевых волокон и увеличение доли свежих овощей и фруктов в рационе, способствующих развитию бутират-продуцирующей микрофлоры.
Один из методов коррекции состава микробиоты — фекальная трансплантация. Данный способ обрел актуальность в эру возрастающей антибиотикорезистентности и неэффективности противомикробной терапии (наряду с возрастающей распространенностью различных заболеваний кишечника). Первая научная публикация появилась в 1958 году. В ней описывалась эффективная терапия псевдомембранозного колита с применением фекальной трансплантации, в результате которой наступило быстрое выздоровление пациентов. Также была отмечена эффективность данного метода в случае антибиотикорезистентной клостридиальной инфекции. Так, выздоровление наступило у 90% пациентов, участвующих в исследовании [14]. Американское управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило в 2013 году терапию фекальной трансплантацией при псевдомембранозном колите, вызванном клостридиальной ванкомицин-устойчивой инфекцией [15].
Исследования на базе эндоскопического отделения ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины» ФМБА России показывают перспективность и огромный терапевтический потенциал данной методики при терапии различных патологических состояний пищеварительного тракта, таких как язвенный колит, болезнь Крона, C. difficile-ассоциированный колит, функциональные заболевания ЖКТ, метаболические нарушения. Причем эффективность эндоскопического перорального метода проведения трансплантации оказалась выше по сравнению с ректальным введением или использованием лиофилизированного материала в капсулах [15].
Несмотря на активное изучение эффективности данного способа коррекции микробиоценоза кишечника, он не нашел всестороннего применения в повседневной практике. Кроме того, предстоит изучить осложнения при применении фекальной трансплантации.
Поиск наиболее эффективного способа коррекции дисфункции филометаболического ядра микробиоценоза по-прежнему актуален.
Микробиоценоз кишечника является одним из наиболее активно исследуемых микробных биоценозов человеческого организма. Много работ посвящено изучению ассоциаций его микробного состава и функциональных взаимодействий с организмом человека. Проведя обзор научной литературы, можно сделать вывод, что большинство исследований стали возможными благодаря развитию технологий полногеномного и 16S-рибосомальной РНК, которые расширили и структурировали наши знания о составе и роли кишечной микробиоты и ее метаболитов в регуляции гомеостаза. Несмотря на все успехи современного этапа развития учения о микробиоценозе кишечника, наше знание многих процессов далеко от понимания, что обуславливает необходимость дальнейших экспериментальных изысканий, способствующих расширению сведений о физиологии человека, реализации мутуалистических взаимоотношений между человеком и его биотопами, а также разработке новых способов лечения соматических и инфекционных заболеваний.
Arumugam M., Raes J., Pelletier E. et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature. 2011; 473: 174–180.
Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я. Филометаболическое ядро микробиоты кишечника. Альманах клинической медицины. 2015; 40: 12–34. [Sitkin S.I., Tkachenko E.I., Vakhitov T.Ya. Phylometabolic core of intestinal microbiota. Almanac of Clinical Medicine. 2015; 40: 12–34. (In Russ.)].
Юдина Ю.В., Корсунский А.А., Аминова А.И. и др. Микробиота кишечника как отдельная система организма. Доказательная гастроэнтерология. 2019; 8 (4–5): 36–43. [Yudina Yu.V., Korsunsky A.A., Aminova A.I. et al. Gut microbiota as a separate body system. Russian Journal of Evidence-based Gastroenterology. 2019; 8 (4–5): 36–43. (In Russ.)].
Яблокова Е.А., Мелешкина А.В., Чебышева С.Н., Крутихина С.В. Значение пробиотиков в педиатрической практике. Доктор. Ру. 2020; 3 (19): 29–34. [Yablokova E.A., Meleshkina A.V., Chebysheva S.N., Krutikhina S.B. Role of probiotics in paediatrics. Doctor.Ru. 2020; 3 (19): 29–34. (In Russ.)].
Кайбышева В.О., Жарова М.Е., Филимендикова К.Ю., Никонов Е.Л. Микробиом человека: возрастные изменения и функции. Доказательная гастроэнтерология. 2020; 2 (9): 42–55. [Kaybysheva V.O., Zharova M.E., Filimendikova K.Yu., Nikonov E.L. Human microbiome: age-related changes and functions. Russian Journal of Evidence-based Gastroenterology. 2020; 2 (9): 42–55. (In Russ.)].
Fan Y., Pedersen O. Gut microbiota in human metabolic health and disease. Microbiology Reviews. 2021; 19: 55–71.
Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Сас Е.И. Эволюция понятия микробио-тканевого комплекса кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020; 11 (183): 4–10. [Grinevich V.B., Kravchuk Yu.A., Sas E.I. The evolution of the concept of the intestinal microbial-tissue complex. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2020; 11 (183): 4–10. (In Russ.)].
Никонов Е.Л., Попова Е.Н. Микробиота. М.: Медиа Сфера, 2019. 255 с. [Nikonov E.L., Popova E.N. Microbiota. M.: Media Sfera, 2019. 255 p. (In Russ.)].
Selber-Hnatiw S., Rukundo B., Ahmadi M. et al. Human gut microbiota: toward an ecology of disease. Frontiers in Microbiology. 2017; 8.
Демидова Т.Ю., Ардатская М.Д. Дисфункция филометаболического ядра микробиоты в патогенезе сахарного диабета 2-го типа. FOCUS Эндокринология. 2021; 3: 16–23. [Demidova T.Yu., Ardatskaya M.D. The phylometabolic core of intestinal microbiota dysfunction in the pathogenesis of diabetes mellitus. FOCUS Endocrinology. 2021; 3: 16–23. (In Russ.)].
Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я. Метаболический дисбиоз кишечника и его биомаркеры. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015; 12 (124): 6–29. [Sitkin S.I., Vakhitov T.Y. Metabolic dysbiosis of the gut microbiota and its biomarkers. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2015; 12 (124): 6–29. (In Russ.)].
Relman D.A. The human microbiome: ecosystem resilience and health. Nutr. Rev. 2012; 70 (1): S2-S9.
Probiotics and prebiotics. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines, 2017. Accessed October 10, 2019. Available at: https://www.worldgastroenterology.org/guidelines/global-guidelines/probiotics-and-prebiotics.
Aas J., Gessert C., Bakken J. Recurrent Clostridium difficile colitis: case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube. Clin. Infect. Dis. 2003; 36 (5): 580–5.
Щербаков П.Л., Белова Н.Д., Генерозов Э.В. и др. Применение фекальной трансплантации в лечении заболеваний пищеварительного тракта (первый клинический опыт). Доктор.Ру. 2019; 3 (158): 40–46. [Scherbakov P.L., Belova N.D., Generozov E.V. et al. Faecal transplant in git treatment (pilot clinical experience). Doctor.Ru. 2019; 3 (158): 40–46. (In Russ.)].
Вклад авторов. Н.Г. Куликова, А.А. Плоскирева, В.Г. Акимкин: разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи, статистический анализ полученных данных, написание текста рукописи. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.
Authors contributions. N.G. Kulikova, A.A. Ploskireva, V.G. Akimkin: developing of research design, obtaining data for analysis, reviewing publications on the topic of the article, statistical analysis of the obtained data, article writing. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 18.03.2022.
Принята к публикации: 22.04.2022.
Article received: 18.03.2022.
Accepted for publication: 22.04.2022.
Куликова Нина Георгиевна, к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории клинической микробиологии и микробной экологии человека*. ORCID: 0000-0002-1716-6969.
Плоскирева Антонина Александровна, д.м.н., заместитель директора*. Профессор кафедры педиатрии с инфекционными болезнями у детей факультета дополнительного профессионального образования Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения РФ. ORCID: 0000-0002-3612-1889.
Акимкин Василий Геннадиевич, д.м.н., профессор, академик РАН, директор*. ORCID: 0000-0003-4228-9044.
ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора. Адрес: 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а. Телефон: +7 (495) 974-96-46. E-mail: crise@pcr.ru.
Kulikova Nina Georgievna, Candidate of Biological Sciences, Senior Researcher of Laboratory of Human Clinical Microbiology and Microbial Ecology*. ORCID: 0000-0002-1716-6969.
Ploskireva Antonina Alexandrovna, MD, PhD, Deputy Director*. Professor at the Department of Pediatrics with Infectious Diseases in Children, Faculty of Additional Professional Education, Pirogov Russian National Research Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation. ORCID: 0000-0002-3612-1889.
Akimkin Vasily Gennadievich, MD, PhD, Professor, Full Member of RAS, Director*. ORCID: 0000-0003-4228-9044.
Federal Budget Institution of Science «Central Research Institute of Epidemiology» of the Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Wellbeing (Rospotrebnadzor). Phone: +7 (495) 974-96-46. E-mail: crise@pcr.ru.