Гормональная контрацепция с применением комбинированного перорального контрацептива, содержащего эстрадиола валерат / диеногест

УДК 615.256.5

DOI: 10.64831/2619-0001.2022.2.184652

В.Н. Прилепская, д.м.н., профессор, Э.Р. Довлетханова, к.м.н. 

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, Россия

РЕЗЮМЕ. Доступ к безопасным и эффективным методам контрацепции и контроль над ними позволяют предотвращать нежелательную беременность. В состав комбинированных оральных контрацептивов (КОК) входит эстрадиола валерат (ЭВ). Они являются современными инновационными препаратами для предотвращения нежелательной беременности. Комбинированный оральный контрацептив, содержащий эстрадиола валерат и диеногест (ДНГ), с динамическим режимом дозирования (понижение уровня эстрогена и повышение уровня прогестина в течение 26 дней с последующим 2-дневным приемом плацебо (26/2-дневный режим)) показал высокую эффективность и приемлемость в реальной клинической практике. Определен потенциал дополнительных неконтрацептивных преимуществ вышеуказанного препарата, улучшающий качество жизни женщины при таких патологических состояниях, как дисменорея, гиперандрогения, менструальная мигрень и др. Кроме того, рандомизированные плацебо-контролируемые исследования продемонстрировали, что средство, содержащее эстрадиола валерат и диеногест, является эффективным контрацептивом для лечения обильных менструальных кровотечений (ОМК).

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: КОМБИНИРОВАННЫЕ ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ, ЭСТРАДИОЛА ВАЛЕРАТ (ЭВ), ДИЕНОГЕСТ (ДНГ), ОБИЛЬНОЕ МЕНСТРУАЛЬНОЕ КРОВОТЕЧЕНИЕ, МЕНОРРАГИЯ, СИНДРОМ ОТМЕНЫ ГОРМОНОВ, КАЧЕСТВО ЖИЗНИ

ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ: Прилепская В.Н., Довлетханова Э.Р. Гормональная контрацепция с применением комбинированного перорального контрацептива, содержащего эстрадиола валерат / диеногест. Медицинский оппонент. 2022; 2 (18): 46—52.

UDC 615.256.5

Hormonal Contraception Using a Combined Oral Contraceptive Containing Estradiol Valerate / Dienogest

V.N. Prilepskaya, E.R. Dovletkhanova

FSBI «National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov», Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia

SUMMARY. Access to and control of safe and effective methods of contraception can prevent unwanted pregnancies. Combined oral contraceptives, which include estradiol valerate, are modern innovative drugs to prevent unwanted pregnancy. Combined oral contraceptive containing estradiol valerate (EV) and dienogest (DNG), with a dynamic dosing regimen (lower estrogen and higher progestin for 26 days followed by 2 days of placebo (26/2 day regimen)), showed a high efficacy and acceptability in real clinical practice. The potential for additional non-contraceptive benefits of the above drug, which improves the quality of life of a woman in such pathological conditions as dysmenorrhea, hyperandrogenism, menstrual migraine, etc., has been determined, and dienogest, is an effective treatment for heavy menstrual bleeding.

KEYWORDS: COMBINED ORAL CONTRACEPTIVES, ESTRADIOL VALERATE (EV), DIENOGEST (DNG), HEAVY MENSTRUAL BLEEDING, MENORRHAGIA, HORMONE WITHDRAWAL SYNDROME, QUALITY OF LIFE

FOR CITATION: Prilepskaya V.N., Dovletkhanova E.R. Hormonal contraception using a combined oral contraceptive containing estradiol valerate / dienogest. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent. 2022; 2 (18): 46—52.

Введение

Число женщин, использующих те или иные контрацептивы, растет как в развивающихся, так и в развитых странах. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2025 году приблизительно 2 миллиарда 600 миллионов будут использовать регулярную контрацепцию [1]. В настоящее время фармакологический рынок представлен огромным количеством препаратов с высоким контрацептивным эффектом. Они отличаются друг от друга составом, дозой, схемой и методом введения в организм. Многие из них обладают определенными положительными и/или профилактическими эффектами.

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) характеризуются высокой эффективностью, хорошей переносимостью и приемлемостью, оказывая минимальное системное влияние на организм женщины. КГК представлены пероральными таблетками (КОК) и парентеральными формами — влагалищным кольцом и пластырем [2, 3].

Начиная с 1960-х годов оральные контрацептивы (ОК) являются наиболее популярными и эффективными современными методами контрацепции [3]. ОК представлены широкой линейкой с постоянно расширяющимся выбором препаратов. В зависимости от состава они делятся на прогестиновые оральные (прогестинсодержащие) и комбинированные оральные (эстрогенсодержащие или прогестинсодержащие) контрацептивы.

В последние 50 лет КОК зарекомендовали себя как эффективный, приемлемый и широко используемый метод контрацепции во всем мире. За это время комбинированные оральные контрацептивы претерпели значительные изменения в дозировке, типе эстрогена и прогестина, разнообразии используемых схем и включении в состав КОК других фармацевтических препаратов (например, фолиевой кислоты), которые могут быть полезными для женского здоровья. Эти разработки были направлены на улучшение переносимости средств, удовлетворение потребностей женщин и предоставление дополнительных преимуществ [4].

Комбинированная оральная контрацепция предусматривает циклический оральный прием препаратов, содержащих эстрогены и прогестины. Эстрогенный компонент представлен этинилэстрадиолом (ЭЭ) или синтетическим аналогом эндогенного эстрадиола (17β-эстрадиол / эстрадиола валерат). Гестагенный компонент более разнообразен. Он представлен различными синтетическими прогестагенами (прогестинами).

Гормональные контрацептивы обладают высокой эффективностью. Частота возникновения беременностей на фоне использования КОК составляет 9% при типичном приеме препарата и 0,3% при идеальном применении. Непланируемые беременности в основном возникают из-за неправильного приема средства (ВОЗ, 2015) [5, 6].

КОК отличаются от других гормональных контрацептивов хорошей переносимостью, простотой применения, отсутствием связи с половым актом, а также их доступностью и возможностью контроля менструального цикла.

Преимуществом комбинированных оральных контрацептивов является быстрое восстановление фертильности: способность к зачатию наблюдается сразу после отмены КОК, а через 4–6 месяцев достигает популяционного значения.

Кроме надежного контрацептивного эффекта, КОК обладают целым рядом положительных неконтрацептивных преимуществ. Последние позволяют использовать их в лечебных и профилактических целях при некоторых гинекологических заболеваниях. Доказаны такие лечебные эффекты комбинированных оральных контрацептивов, как регуляция менструального цикла при нарушении его продолжительности и/или при аномальных маточных кровотечениях, устранение или уменьшение тяжести дисменореи. Лечебные свойства отмечены при предменструальном синдроме (ПМС) и предменструальном дисфорическом расстройстве, овуляторных болях, межменструальных кровотечениях и др. [6].

Кроме того, применение комбинированных оральных контрацептивов оказывает целый ряд не только лечебных, но и профилактических эффектов [7]. Это регулирующее влияние на менструальный цикл, снижение риска обострений хронических воспалительных заболеваний органов малого таза, лечебное действие при андрогензависимых дерматопатиях, уменьшение вероятности внематочной беременности, апоплексии и образования функциональных кист яичников [8, 9]. Эпидемиологические исследования продемонстрировали, что КОК снижают риск развития рака эндометрия, яичников и толстой кишки [10]. Отмечается уменьшение вероятности возникновения пороков у плода и осложнений беременности, ассоциированных с гипергомоцистеинемией: эффект достигается благодаря добавлению в состав некоторых комбинированных оральных контрацептивов метафолина.

Преимущества КОК для здоровья многочисленны, но только определенные неконтрацептивные эффекты были одобрены регулирующими органами для ряда препаратов. К ним относятся андрогенная алопеция с помощью этинилэстрадиола и ряда прогестинов (ЭЭ/дроспиренона, ЭЭ / ципротерона ацетата, ЭЭ/норгестимата), лечение акне и/или гирсутизма, предменструального дисфорического расстройства (ПМДР) с использованием ЭЭ/дроспиренона, обильных менструальных кровотечений посредством эстрадиола валерата и диеногеста.

Эстрадиол валерат / диеногест представляет собой новый комбинированный оральный контрацептив с уникальной 4-фазной схемой дозирования. Он рекомендован женщинам как надежное средство контрацепции [11].

Преимущества эстрадиола валерата / диеногеста

Впервые препарат был одобрен на основании результатов двух многоцентровых исследований, проведенных в Европе, Австралии и Северной Америке. Предыдущие попытки замены этинилэстрадиола на 17-бета-эстрадиол приводили к плохому контролю цикла, особенно когда 17-бета-эстрадиол назначали как часть монофазной или двухфазной схемы применения [12].

Эстрогенный компонент — эстрадиола валерат — является предшественником естественного 17β-эстрадиола человека (1 мг ЭВ соответствует 0,76 мг 17β-эстрадиола). Он отличается от обычно используемых в КОК эстрогенов, которыми считаются синтетические (этинилэстрадиол или его предшественник — местранол). Последние содержат этинильную группу в положении 17α. В отличие от синтетических эстрогенов, эстрадиола валерат не оказывает существенного влияния на функцию печени, на концентрацию глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), параметры гемостаза. В комбинации с диеногестом эстрадиола валерат демонстрирует повышение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), тогда как концентрация холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) несколько снижается.

ДНГ представляет собой прогестаген, характеризующийся дополнительными антиандрогенными эффектами. Его эстрогенные, антиэстрогенные и андрогенные свойства незначительны. Благодаря особой химической структуре диеногест сочетает наиболее важные преимущества 19-норпрогестагенов и производных прогестерона. В отличие от других производных 19-нортестостерона, ДНГ имеет цианометильную группу в положении 17 вместо этинильной группы, поэтому не обладает остаточной андрогенной активностью при наличии антиандрогенной, а также не ингибирует ферменты цитохрома CYP 450.

У диеногеста очень низкое сродство к ГСПГ — глобулину, связывающему половые гормоны. И тем самым он не вытесняет тестостерон из связи с этим белком. В клинической практике большое значение имеет выраженное антипролиферативное действие ДНГ на эндометрий. По данным ряда клинических исследований, препарат отличается высокой комплаентностью. В одном из них показано, что при использовании КОК, содержащего ЭВ/ДНГ в режиме динамического дозирования, только 2,5% женщин прекратили прием препарата преждевременно из-за нерегулярного менструального кровотечения [13, 14].

Обладая вышеописанными особенностями, диеногест блокирует пролиферацию эндометрия, что послужило причиной его применения для лечения ОМК, не сопровождающихся органической патологией.

Инновационным является и новый (26/2-дневный) режим динамического дозирования ЭВ/ДНГ (26 дней гормонсодержащих таблеток, затем следует 2-дневный безгормональный интервал (БГИ)). Он был разработан для обеспечения эффективного подавления овуляции, высокой эффективности контрацепции и хорошего контроля цикла с приемлемым профилем переносимости. Инновационный динамический режим дозирования препарата приближен к колебаниям гормонов в естественном цикле. В начале приема средства количество эстрогена постепенно нарастает, что обеспечивает начало пролиферации эндометрия. Повышается чувствительность рецепторов к прогестерону, а к середине цикла преобладающим становится ДНГ, обеспечивающий стабильность стромы.

В клиническом исследовании INAS-SCORE study, проведенном в 2016 году, было оценено влияние комбинированных оральных контрацептивов на фертильность с участием ЭВ/ДНГ, других КОК и ЛНГ ВМС. Наблюдались 50 203 пациентки, использующие КОК, в течение 105 761 женщина-года. ЭВ/ДНГ продемонстрировал более низкую частоту неэффективности контрацепции, чем препараты сравнения (0,99% — ЭВ/ДНГ, 2,1% — другие КОК, 2,8% — ЛНГ ВМС), через 4 года. В целом 1 167 (2,3%) женщин прекратили использование противозачаточных средств с намерением забеременеть. Причем у 89% беременность наступила в течение 2 лет. Существенных различий между группами после поправки на возраст выявлено не было. Был сделан вывод, что ЭВ/ДНГ в условиях типичного использования обладает надежным контрацептивным эффектом по сравнению с другими КОК и ЛНГ ВМС. Не наблюдалось различий между когортами и в восстановлении фертильности после использования оральных контрацептивов [15].

Результаты исследования HARMONY II показали, что сокращение безгормонального интервала до 2 дней при применении ЭВ/ДНГ по сравнению со стандартным 7-дневным перерывом у большинства комбинированных оральных контрацептивов способно существенно уменьшить симптомы, связанные с отменой гормонов в этот период. К другим факторам, которые могут обусловливать данный эффект, относится стабильная концентрация эстрадиола, поддерживаемая на протяжении всего 28-дневного цикла. Эти результаты являются приемлемыми для значительного числа женщин, испытывающих ежемесячно неприятные симптомы в период безгормонального интервала, такие как головная и тазовая боли, отечность, напряжение в молочных железах [16, 17].

С момента своего появления ЭВ/ДНГ оценивался в ряде исследований, призванных лучше определить не только его контрацептивную эффективность, но неконтрацептивные преимущества.

Международное исследование CONTENT продемонстрировало как хорошую приемлемость контрацептива, содержащего ЭВ/ДНГ, так и высокую удовлетворенность женщин, использующих данный препарат, в первый год применения по сравнению с КОК, содержащими этинилэстрадиол. Особенно высокая удовлетворенность от применения отмечена у молодых пациенток (18–25 лет). Более 80% были очень удовлетворены или удовлетворены приемом контрацептива [18].

Неконтрацептивные преимущества ЭВ/ДНГ. Профиль кровотечения

Препарат, содержащий эстрадиола валерат и диеногест, — общепризнанное противозачаточное средство с уменьшенным профилем кровотечения [19, 20], что обусловлено особенностями его гормональных компонентов и режимом дозирования.

Разработка новых оральных контрацептивов на основе 17-бета-эстрадиола была продиктована желанием уменьшить серьезные побочные эффекты, связанные с изменениями печени и гемостаза при приеме КГК, одним из компонентов которых являлся этинилэстрадиол. Однако первые ОК на основе эстрадиола валерата отличались плохой стабильностью цикла, связанной с быстрым метаболизмом эстрадиола (Е2) в более слабый эстроген — эстрон, который не способен поддерживать стабильную пролиферацию эндометрия. Более того, на скорость метаболизма Е2 может влиять протестин. Последний (с минимальным воздействием на метаболизм Е2) улучшает стабильность цикла.

Диеногест представляет собой производное 19-норпротестина с высокой специфичностью в отношении рецепторов прогестерона, обладает антиандрогенными свойствами и минимальным влиянием на липидный и углеводный обмены. У ДНГ не отмечено глюкокортикоидной, антиминералокортикоидной или антиэстрогенной активности. Кроме того, ДНГ обладает мощным антипролиферативным действием на эндометрий (наряду с противовоспалительными и антиангиогенными свойствами) [20].

Инновационный динамический режим дозирования и короткий безгормональный интервал препарата не только эффективно ингибирует овуляцию, но и обеспечивает экстраовариальные контрацептивные эффекты, такие как уменьшение толщины эндометрия и повышение вязкости цервикальной слизи [21]. Вышеописанный режим дозирования гарантирует доминирование эстрогена в начале цикла и увеличение дозы прогестина в его середине и в конце. Высокий уровень эстрогенов в начале цикла влияет на пролиферацию эндометрия, повышает чувствительность рецепторов к действию прогестина в середине цикла, гарантирует стабильность стромы эндометрия. Это в конечном итоге определяет предсказуемый профиль кровотечения. Введение эстрадиола в конце цикла наряду с коротким (2 дня) безгормональным интервалом приводит к тому, что уровни Е2 остаются относительно стабильными на протяжении всего цикла [21, 22].

В многоцентровом двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) из семи циклов с участием здоровых женщин в возрасте 18–50 лет было показано, что ЭВ/ДНГ обеспечивает более короткое и легкое менструальноподобное кровотечение и приводит к увеличению доли пациенток без кровотечения отмены по сравнению с монофазной комбинацией 20 мкг этинилэстрадиола и 100 мкг левоноргестрела (ЭЭ/ЛНГ), вводимой по схеме 21/7 [23]. Было отмечено, что максимальная интенсивность кровотечения значительно снизилась, если сравнивать с базовыми показателями. При этом во время последнего визита все большее число женщин описывало менструальноподобные кровотечения как «легкие или скудные» в группе ЭВ/ДНГ (21,4% — исходный уровень, 54,0% — последний визит). Доля пациенток с ОМК в группе тех, кто получал ЭВ/ДНГ, также уменьшилась с 16,3 до 1,6% [23].

Дисменорея

В патогенезе дисменореи большое значение имеют локальные и системные процессы. Важную роль играют снижение уровня прогестерона перед менструацией, усиление синтеза простагландинов (ПГ) и лейкотриенов (ЛТ) в эндометрии, сокращение миометрия и ангиоспазм, ишемической боли. Известно, что уровень ПГ зависит от баланса эстрогенов и прогестерона. Формирование болевого синдрома и других системных реакций (возникновение тошноты, рвоты, метеоризма, головной боли, резких колебаний АД и др.) обусловлено избытком ПГ и ЛТ в кровотоке и их воздействием на чувствительные органы-мишени.

Многие исследователи объясняют появление дисменореи изменением гормонального статуса. Первостепенное значение при этом имеет повышение концентрации эстрадиола на фоне сниженной секреции прогестерона. Эстрогены усиливают сократительную деятельность маточной мускулатуры, тогда как прогестерон тормозит чрезмерные и болезненные сокращения матки. При его недостатке в организме, как известно, усиливается действие простагландинов. Они повышают сократительную деятельность гладкой мускулатуры матки и других органов малого таза.

Известно, что эстрогены стимулируют продукцию ПГ, окситоцина и вазоактивных веществ. Повышение секреции и выброс в полость матки ПГ в течение менструации может служить убедительным объяснением повышения патологической маточной активности, т. е. ее сокращений во время месячных, приводящих к ишемии тканей, раздражению и увеличению чувствительности нервных окончаний, а в конечном итоге — к усиленному восприятию боли. Секреция простагландинов F2a и Е2 находится под контролем фермента циклооксигеназы (ЦОГ), активный синтез которой происходит преимущественно в лютеиновую фазу цикла при участии определенного уровня как прогестерона, так и эстрогенов. В результате чего контролируется ее нормальное количество. При нарушении баланса эстрогенов и прогестерона, т. е. при относительном снижении концентрации прогестерона и увеличении содержания эстрогенов, значительно стимулируется секреция ЦОГ и выброс ПГ. Наличие овуляции и двухфазного менструального цикла является одним из факторов, обусловливающих симптомы дисменореи.

Препаратами выбора при лечении этого нарушения считаются комбинированные оральные контрацептивы. Лечебный эффект КОК при дисменорее обеспечивается подавлением гормональной функции яичников, приводящим к ановуляции, в результате чего снижается уровень ПГ, окситоцина, вазопрессина. Как следствие, исчезают или становятся менее выраженными симптомы данного нарушения. Кроме того, гормональные контрацептивы уменьшают объем менструальной кровопотери благодаря торможению пролиферации эндометрия, снижают порог возбудимости гладкомышечной клетки, способствуют уменьшению внутриматочного давления, частоты и амплитуды сокращений мышц матки. Это также приводит к устранению болезненных симптомов при менструации.

В РКИ, сравнивающем ЭВ/ДНГ и ЭЭ/ЛНГ, у 507 женщин с первичной дисменореей в течение трех циклов лечения препарат ЭВ/ДНГ показал хороший эффект в значимом уменьшении симптомов этого нарушения и количества дней с менструальной болью по сравнению с исходным уровнем [24].

Обильные менструальные кровотечения

ОМК, или меноррагия, представляют собой чрезмерную менструальную кровопотерю (не менее 80 мл за менструальный цикл) длительностью более 7 дней, влияющую на физическое, эмоциональное, социальное и материальное качество жизни женщины. Обильное менструальное кровотечение является распространенным состоянием, которое затрагивает 20–30% пациенток репродуктивного возраста.

Следует отметить, что в настоящее время ЭВ/ДНГ является контрацептивом выбора для лечения ОМК. Заключение было основано на выводах двух двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ у женщин с обильными и/или длительными менструальными кровотечениями без органической патологии.

Результаты исследований показали, что объем менструальной кровопотери через 6 месяцев лечения снизился на 88% в группе тех, кто получал ЭВ/ЛНГ, по сравнению с 24% в группе, в которой давали плацебо. Снижение кровопотери отмечалось уже при первом кровотечении отмены в группе ЭВ/ДНГ. После семи циклов применения ЭВ/ЛНГ и плацебо эффективность препарата составила 63,6%, тогда как в группе с плацебо — 11,9% у (p < 0,001) [25].

Обычно используемые методы лечения ОМК включают применение ЛНГ ВМК, транексамовой кислоты, КОК на основе ЭЭ, пероральных прогестинов и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС).

В двух РКИ, проведенных в США и Канаде, оценивалось качество жизни женщин с обильными менструальными кровотечениями, которым назначалось лечение ЭВ/ДНГ [26]. Полученные данные позволили сделать вывод, что применение ЭВ/ДНГ приводит к значимому улучшению состояния пациенток и положительно влияет на качество их жизни.

Преимущества укороченного безгормонального интервала

Естественные изменения гормонов, возникающие во время овуляторного менструального цикла, иногда влекут за собой некоторые патологические симптомы, такие как болезненность молочных желез, вздутие живота, отеки, головные боли, дисменорея, тазовая боль, изменение настроения и др. Подобные же проявления могут возникать и при приеме КОК. Они интерпретируются как побочные эффекты, характерные для многих схем контрацепции. Некоторые женщины, принимающие КОК с циклическим 21/7-дневным режимом, испытывают вышеописанные симптомы во время безгормонального интервала, что является результатом колебаний уровня эстрогена во время БГИ. Соответственно, устранение или уменьшение БГИ может снизить частоту и/или тяжесть этих проявлений.

Влияние 26/2-дневного динамического режима дозирования ЭВ/ДНГ на уменьшение тяжести симптомов, связанных с отменой гормонов, оценивали в двух РКИ (HARMONY I и II). Сравнение проводилось с КОК, применяемыми в 21/7-дневном режиме.

Результаты этих многоцентровых двойных слепых исследований показали, что ЭВ/ДНГ обеспечивает более выраженное снижение частоты и интенсивности головной и тазовой болей во время БГИ, чем 21/7-дневные режимы с трехфазным контрацептивом (ЭЭ/норгестимат) и КОК, содержащими ЭЭ/ЛНГ, у женщин в возрасте 18–50 лет [27].

В итоге был сделан вывод, что ЭВ/ДНГ может быть хорошим вариантом для пациенток, которые испытывают патологические симптомы, связанные с отменой гормонов, при применении традиционных КОК в 21/7-дневном режиме. Динамический режим дозирования (26/2-дневный) с укороченным БГИ обеспечивает стабильные уровни Е2 на протяжении 28-дневного цикла, в том числе при безгормональном интервале, что является значимым преимуществом ЭВ/ДНГ.

Менструальная мигрень

Лежащие в основе развития мигрени механизмы до конца неизвестны. Наиболее вероятными считаются сосудистая и нейрогенная теория возникновения мигрени. Механизм развития мигрени, ассоциированной с менструацией, связывают со снижением уровня эстрогенов в организме.

Известно, что у женщин, использующих КОК в классическом режиме 21/7, менструальная мигрень чаще встречается во время безгормонального интервала. Падение концентрации эстрогена в крови в 7-дневный БГИ может приводить к спазму сосудов и, соответственно, развитию болевого синдрома.

Эстрогены оказывают вазодилатирующее действие на сосуды, модулируя возбудимость нейронов посредством регуляции основных нейромедиаторов (серотонина, норэпинефрина, дофамина и эндорфина) и взаимодействуя с эндотелием сосудов головного мозга. Падение уровня эстрогена в 7-дневный БГИ при приеме КОК приводит к уменьшению концентрации серотонина, который способен повышать порог болевой чувствительности и тем самым защищать человека от болевых ощущений и негативных эмоций. Это может объяснять возникновение головной боли в БГИ.

В проспективном пилотном исследовании с участием 32 женщин с мигренью, связанной с менструацией, было показано, что шесть циклов ЭВ/ДНГ значительно снижали количество приступов этого заболевания и используемых анальгетиков по сравнению с исходным уровнем. Выяснилось, что применение ЭВ/ДНГ положительно повлияло на частоту приступов мигрени у этой группы женщин.

Следует иметь в виду, что пациенткам с головной болью в анамнезе рекомендуется соблюдать осторожность в отношении применения любых КОК. Необходимо четкое диагностическое различие между обычной головной болью и мигренью с аурой или без нее. Всемирная организация здравоохранения относят мигрень с аурой к абсолютным противопоказаниям к применению КОК из-за повышенного риска инсульта у этой группы женщин [28]. При отсутствии ауры, выбирая метод контрацепции, следует учитывать другие индивидуальные факторы риска.

Сексуальная функция и качество жизни

Считается, что пероральные контрацептивы не улучшают сексуальную функцию, за исключением уменьшения риска беременности. Однако известно, что комбинированные пероральные средства, содержащие прогестины с антиандрогенной активностью, такие как диеногест, теоретически могут быть связаны со снижением либидо. Это может являться причиной того, что возникает необходимость переводить женщин с сопутствующей сексуальной дисфункцией на оральные контрацептивы, в состав которых входят прогестины с андрогенной активностью, такие как левоноргестрел [29].

Наблюдательное исследование с участием 57 сексуально активных здоровых женщин показало, что ЭВ/ДНГ улучшает качество жизни и оказывает положительное влияние на сексуальность в течение шести циклов применения [30].

Результаты многоцентрового двойного слепого РКИ, в котором сравнивали влияние применения в течение шести циклов ЭВ/ДНГ и ЭЭ/ЛНГ на сексуальную функцию у 276 пациенток с сексуальной дисфункцией, показали хорошую эффективность ЭВ/ДНГ. На основании функционального индекса сексуальной активности (FSFI) было продемонстрировано улучшение сексуальной функции у женщин, получавших ЭВ/ДНГ и ЭЭ/ЛНГ, без существенных различий между группами. Параметры эффективности этого индекса в равной степени улучшились при приеме обоих КОК. Эти результаты свидетельствуют о том, что ЭВ/ДНГ не оказывает отрицательного влияния на сексуальную функцию [31].

Выводы

Комбинированный оральный контрацептив, содержащий эстрадиола валерат / диеногест, — инновационное противозачаточное средство. Обладает высоким профилем безопасности, эффективности и приемлемости, хорошей комплаентностью и переносимостью.

Препарат имеет ряд преференций, которые дают возможность рекомендовать его различным группам женщин. Средство является хорошей альтернативой для пациенток, испытывающих патологические симптомы (т. н. абстинентный синдром) в безгормональный период, что обусловлено инновационным режимом дозирования. Антиандрогенный эффект ЭВ/ДНГ позволяет применять его у женщин с гиперандрогенией. Препарат можно с успехом назначать женщинам различного возраста, в том числе позднего репродуктивного и в перименопаузе, особенно в ситуациях, требующих контроля продолжительности и обильности менструальных выделений, что обусловлено воздействием средства на эндометрий и обосновывает возможность его использования при лечении ОМК.

Литература/References

1. Контрацепция ВОЗ. URL: https://www.who.int/ru/health-topics/contraception.

2. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 5th ed. 2015.

3. Сухих Г.Т., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А. и др. Контрацепция у женщин репродуктивного возраста. Учебное пособие. М.: Бином, 2019. [Sukhikh G.T., Prilepskaya V.N., Mezhevitinova E.A. et al. Contraception in Women of Reproductive Age. Textbook. Moscow: Binom, 2019. (In Russ.)].

4. Сухих Г.Т., Серова В.Н. Тактика врача акушера-гинеколога. Практическое руководство в двух частях. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. 320 с. [Sukhikh G.T., Serova V.N. Tactics of obstetrician-gynecologist. Practical guide in two parts. Moscow: GEOTAR-Media, 2020. 320 p. (In Russ.)].

5. Бриггс П., Ковач Г., Гиллбод Д. Контрацепция от менархе до менопаузы. М.: МЕДпресс-информ, 2015. 352 с. [Briggs P., Kovacs G., Gillbod D. Contraception from menarche to menopause. Moscow: MEDpress-inform, 2015. 352 p. (In Russ.)].

6. Коннолли А., Бриттон А. Женское здоровье. Руководство для врачей первичного звена. М.: МЕДпресс-информ, 2018. 504 с. [Connolly A., Britton A. Women’s health. A guide for primary care physicians. Moscow: MEDpress-inform, 2018. 504 p. (In Russ.)].

7. FSRH Guideline Combined Hormonal Contraception. Faculty of Sexual & Reproductive Healthcare. 2019

8. Прилепская В.Н. Руководство по контрацепции. 4-е издание. М.: МЕДпресс-информ, 2017. 464 с. [Prilepskaya V.N. Guide to Contraception. 4th edition. Moscow: MEDpress-inform, 2017. 464 p. (In Russ.)].

9. Серов В.Н., Сухих Г.Т., Прилепская В.Н., Радзинский В.Е. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. 3-е издание, переработанное и дополненное. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016: 885–894. [Serov V.N., Sukhikh G.T., Prilepskaya V.N., Radzinsky V.E. Guidelines for outpatient polyclinic care in obstetrics and gynecology. Third edition revised and enlarged. Moscow: GEOTAR-Media, 2016: 885–894. (In Russ.)].

10. Veljković M., Veljković S. The risk of breast cervical, endometrial and ovarian cancer in oral contraceptive users. Med. Pregl. 2010; 63 (9–10): 657–661.

11. Сухих Г.Т., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А. и др. Контрацепция у женщин репродуктивного возраста. Учебное пособие. М.: Бином, 2019. 116 с. [Sukhikh G.T., Prilepskaya V.N., Mezhevitinova E.A. et al. Contraception in Women of Reproductive Age. Textbook. Moscow: Binom, 2019. 116 p. (In Russ.)].

12. Schindler A.E. Non-contraceptive benefits of oral hormonal contraceptives. Int. J. Endocrinol. Metab. 2013; 11 (1): 41–47.

13. Palacios S., Wildt L., Parke S., Machlitt A. et al. Efficacy and safety of a novel oral contraceptive based on oestradiol (oestradiol valerate / dienogest): a Phase III trial. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010; 149 (1): 57–62.

14. Nelson A., Parke S., Mellinger U. et al. Efficacy and safety of a combined oral contraceptive containing estradiol valerate/dienogest: results from a clinical study conducted in North America. J. Women’s Health (Larchmt). 2014; 23 (3): 204–210.

15. Dinger J., Minh T.D., Heinemann K. Impact of estrogen type on cardiovascular safety of combined oral contraceptives. Comparative Study Contraception. 2016; 94 (4): 328–39.

16. Macias G., Merki-Feld G.S., Parke S. et al. Effects of a combined oral contraceptive containing oestradiol valerate / estrogen hormone withdrawal-associated symptoms: results from the multicenter, randomised, double-blind, active-controlled HARMONY II study. J. Obstet. Gynaecol. 2013; 33 (6): 591–6.

17. Briggs P., Serrani M., Vogtländer K., Parke S. Continuation rates, bleeding profile acceptability, and satisfaction of women using an oral contraceptive pill containing estradiol valerate and dienogest versus a progestogen-only pill after switching from an ethinylestradiol-containing pill in a real-life setting: results of the CONTENT study. Int. J. Womens Health. 2016; 8: 477–487.

18. Heavy menstrual bleeding. Division of blood disorders, National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, Centers for Disease Control and Prevention. URL: https://www.cdc.gov/ncbddd/women/menorrhagia.html/.

19. Fast facts for your health: menorrhagia. National Women’s Health Resource Center (NWHRC), Washington, D.C. URL: http://www.healthywomen.org.

20. Fraser I.S., Römer T., Parke S. et al. Effective treatment of heavy and/or prolonged menstrual bleeding with an oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest: a randomized, double-blind Phase III trial. Hum. Reprod. 2011; 26 (10): 2698–2708.

21. Jensen J.T., Parke S., Mellinger U. et al. Effective treatment of heavy menstrual bleeding with estradiol valerate and dienogest: a randomized controlled trial. Obstet. Gynecol. 2011; 117 (4): 777–787.

22. Jensen J.T., Parke S., Mellinger U. et al. Hormone withdrawal-associated symptoms: comparison of oestradiol valerate/dienogest versus ethinylestradiol/norgestimate. Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2013; 18 (4): 274–283.

23. Wasiak R., Filonenko A., Vanness D.J. et al. Impact of estradiol valerate / dienogest on work productivity and activities of daily living in women with heavy menstrual bleeding. J. Women’s Health (Larchmt). 2013; 22 (4): 378–384.

24. Petraglia F., Parke S., Serrani M. et al. Estradiol valerate plus dienogest versus ethinylestradiol plus levonorgestrel for the treatment of primary dysmenorrhea. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2014; 125 (3): 270–274.

25. Agren U.M., Anttila M., Mäenpää-Liukko K. et al. Effects of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-oestradiol in comparison to one containing levonorgestrel and ethinylestradiol on markers of endocrine function. Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2011; 16 (6): 458–467.

26. Di Carlo C., Gargano V., Sparice S. et al. Effects of an oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest on circulating androgen levels and acne in young patients with PCOS: an observational preliminary study. Gynecol. Endocrinol. 2013; 29 (12): 1048–1050.

27. Raps M., Rosendaal F., Ballieux B. et al. Resistance to APC and SHBG levels during use of a four-phasic oral contraceptive containing dienogest and estradiol valerate: a randomized controlled trial. J. Thromb. Haemost. 2013; 11 (5): 855–861.

28. Endrikat J., Parke S., Trummer D. et al. Pituitary, ovarian and additional contraceptive effects of an estradiol-based combined oral contraceptive: results of a randomized, open-label study. Contraception. 2013; 87 (2): 227–234.

29. Caruso S., Agnello C., Romano M. et al. Preliminary study on the effect of four-phasic estradiol valerate and dienogest (E2V/DNG) oral contraceptive on the quality of sexual life. J. Sex. Med. 2011; 8 (10): 2841–2850.

30. Davis S.R., Bitzer J., Giraldi A. et al. Change to either a nonandrogenic or androgenic progestin-containing oral contraceptive preparation is associated with improved sexual function in women with oral contraceptive-associated sexual dysfunction. J. Sex. Med. 2013; 10 (12): 3069–3079.

31. Yu Q., Huang Z., Ren M. et al. Contraceptive efficacy and safety of estradiol valerate / dienogest in a healthy female population: a multicenter, open-label, uncontrolled Phase III study. Int. J. Womens Health. 2018; 10: 257–266.

Вклад авторов. В.Н. Прилепская, Э.Р. Довлетханова: разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи, статистический анализ полученных данных, написание текста рукописи.

Authors contributions. V.N. Prilepskaya, E.R. Dovletkhanova: developing of research design, obtaining data for analysis, reviewing publications on the topic of the article, statistical analysis of the obtained data, article writing.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Financing. The study was performed without external funding.

Статья поступила: 07.02.2022.
Принята к публикации: 15.03.2022.
Article received: 07.02.2022.
Accepted for publication: 15.03.2022.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Прилепская Вера Николаевна, д.м.н., профессор, заведующая научно-поликлиническим отделением*.

Довлетханова Эльмира Робертовна, к.м.н, старший научный сотрудник научно-поликлинического отделения*.

• ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: +7 (495) 433-27-72. E-mail: info@oparina4.ru.

AUTHORS INFORMATION

Prilepskaya Vera Nikolaevna, MD, PhD, Professor, Head of the Scientific-Polyclinic Department*.

Dovletkhanova Elmira Robertovna, PhD, Senior Researcher of the Scientific-Polyclinic Department*.

• FSBI «National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology» named after Academician V.I. Kulakov», Ministry of Health of the Russian Federation. Address: 4, Oparina street, Moscow, Russian Federation, 117997. Phone: +7 (495) 433-27-72. E-mail: info@oparina4.ru.