ISSN: 2619-0001
EISSN: 2713-0444
Издатель: ООО «Оппонент»
DOI 10.64831/2619-0001.2023.4.246367
УДК 616.89-008-053.2
Рубрика: Актуальный вопрос / Мнения, обсуждения, версии
Autism Spectrum Disorder: a Pediatric Gastroenterologist’s View
Авторы:
Л.М. Гордиенко, к.м.н., доцент; Д.М. Галактионова; Л.Ю. Лебедева; Ю.Е. Плужник
Аффилиация:
ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Оренбург, Россия
Коллекция: 2023
Номер: 4 (24) ноябрь — декабрь 2023
Страницы: 63–67
Целью исследования было изучение факторов риска и особенностей метаболомного статуса у детей с расстройством аутистического спектра и коморбидной патологией желудочно-кишечного тракта. Наши наблюдения по изучению метаболома кишечника у пациентов с РАС подтверждают наличие изменений у пациентов с аутизмом по сравнению со здоровыми пациентами, что свидетельствует о связи нарушения микробиома кишечника с расстройством аутистического спектра. В лечебной тактике хорошо зарекомендовали себя психобиотики благодаря их широкому спектру действия и благоприятному профилю безопасности. Ранняя диагностика РАС в младенческом и раннем возрасте, своевременная коррекция микробиоты кишечника еще во внутриутробном периоде жизни в определенной степени может повлиять на качество жизни ребенка.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: РАССТРОЙСТВО АУТИСТИЧЕСКОГО СПЕКТРА (РАС), ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ, МИКРОБИОМ, ОСЬ «МОЗГ — КИШЕЧНИК»
ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ / FOR CITATION: Гордиенко Л.М., Галактионова Д.М., Лебедева Л.Ю. и соавт. Расстройство аутистического спектра: взгляд детского гастроэнтеролога. Медицинский оппонент. 2023; 4 (24): 63–67. [Gordienko L.M., Galaktionova D.M., Lebedeva L.Y. et al. Autism spectrum disorder: a pediatric gastroenterologist’s view. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent. 2023; 4 (24): 63–67. (In Russ.)].
To study risk factors and features of the metabolic status in children with autism spectrum disorder and comorbid pathology of the gastrointestinal tract. Our observations on the study of the intestinal metabolome in patients with ASD confirm the presence of its changes in patients with autism compared to healthy patients, which indicates the connection of intestinal microbiome disorders with autism spectrum disorder. Psychobiotics have proven themselves well in therapeutic tactics due to their wide range of action and favorable safety profile. Early diagnosis of ASD in infancy and at an early age, timely correction of the intestinal microbiota even in the prenatal period of life to a certain extent can affect the quality of life of a child.
KEYWORDS: AUTISM SPECTRUM DISORDER (ASD), GASTROINTESTINAL, MICROBIOME, BRAIN-GUT AXIS
По оценкам ВОЗ, в мире насчитывается около 67 млн людей с аутизмом. Каждый 68-й новорожденный имеет признаки расстройств аутистического спектра (РАС) — количество таких детей продолжает расти примерно на 14% в год. По данным Минздрава России, встречаемость РАС у детей в возрасте до 2 лет составляет 5 : 10000, в возрасте до 4 лет — 18 : 10 000 [1]. Частота встречаемости гастроинтестинальных расстройств у детей с РАС составляет 35–80%. Желудочно-кишечные симптомы (по оценке 6-GSI) имеют высокую корреляцию с тяжестью аутизма (по оценке ATEC): r = 0,59, p < 0,001 [2]. РАС — сложное мультисистемное заболевание, оно затрагивает обменные и нейробиологические процессы.
Общепринятой концепции этиологии и патогенеза РАС в настоящее время не существует. Однако имеют место различные гипотезы возникновения болезни, в том числе гипотеза обусловленности РАС генетическими факторами и факторами окружающей среды, среди которых генетические мутации (FRAXA (синдром хрупкости X-хромосомы), TSC (туберкулезный склероз), 15q11-q13 (Ангельмана), 22q11.2 (Ди Джорджи), MeCP2 (Ретта), C-MET-аллель-C — нарушение ЖКТ, SHANK3, CNTNAP2), а также влияние вальпроевой кислоты, талидомида, пренатальное инфицирование матери.
Пренатальная материнская инфекция неизбежно прокладывает путь к риску возникновения РАС у младенцев, рожденных от матерей с сопутствующими заболеваниями, и определяет связь с микробиомом полости рта матери.
В течение первых шести месяцев после рождения 85% микробиоты полости рта младенцев напоминали микробиоту их матери, поскольку изменения кишечной микробиоты, связанные с оперативным родоразрешением, оказывают влияние на становление иммунной системы новорожденного младенца. Отсутствие в момент родов колонизации материнской флорой может способствовать большему риску развития заболеваний желудочно-кишечного тракта [3].
РАС является исключительно нейроповеденческим заболеванием, но сопровождается различными заболеваниями, которые встречаются намного чаще, чем у нейротипичных детей. Наиболее распространенными среди них являются заболевания желудочно-кишечного тракта.
Высокая распространенность дисфункции желудочно-кишечного тракта при РАС и ее значимое соотношение со сложными поведенческими реакциями и сопутствующими психическими заболеваниями позволяют предположить, что у значительной части таких детей существует связь между дисфункцией кишечника и головного мозга. Таким образом, в основе этой связи лежат патофизиологические механизмы оси «мозг — кишечник» у пациентов с РАС. Одним из ключевых модуляторов связи между кишечником и мозгом при РАС является кишечный микробиом [4].
Ось «микробиота — кишечник — мозг» описывает двунаправленную физиологическую связь для обмена информацией между микробиотой, кишечником и мозгом [5]. По сравнению со здоровыми детьми у детей с аутизмом обнаружено более низкое бактериальное разнообразие. У детей с РАС снижена численность бактерий трех родов — Prevotella, Coprococcus, Veillonellaceae, которые играют важную роль в кишечнике разлагающихся углеводов и (или) ферментирующих микроорганизмов, а также гораздо более важную роль в поддержании здоровья других кишечных микроорганизмов [11].
Характеристика микробиома кишечника, обычно определяемая путем секвенирования гена 16S рРНК бактерий, выделенных из стула, за последнее десятилетие все чаще используется при заболеваниях желудочно-кишечного тракта у детей [4]. С помощью этого метода было обнаружено увеличение относительной численности различных бактериальных таксонов у детей с РАС: Collinsella, Corynebacterium, Dorea, Lactobacillus, Shigella, Clostridium cluster XVIII, а также значительное снижение таксонов Alistipes, Bilophila, Dialister, Parabacteroides и Veillonella по сравнению с детьми без нейропсихических расстройств [6]. У детей, страдающих РАС и имеющих заболевания желудочно-кишечного тракта, заметны и отмечаемы такие особенности в поведении, как расчесывание кожи, избирательность в еде, «капризность» при приеме пищи, постукивание по животу, надавливание на живот, трение животом об пол, руминация. Возможными причинами данного поведения являются гастроинтестинальные нарушения, в том числе при гастроинтестинальной форме пищевой аллергии, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, эозинофильный эзофагит, аномальный бактериальный рост, грибковое поражение отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [5].
С целью улучшения состояния пациентов с РАС и восстановления функции желудочно-кишечного тракта целесообразно применение психобиотиков. Психобиотики — это живые микроорганизмы, которые при применении в адекватных количествах способны оказывать благотворное влияние на психическое здоровье человека [7]. В качестве потенциальных психотропных пробиотиков рассматриваются многие микроорганизмы, включая бифидобактерии (B. animalis, B. bifidum, B. longum), лактобактерии (L. bulgaricus, L. acidophilus, L. plantarum, L. reuteri, L. paracasei, L. helveticus, L. rhamnosus), другие бактерии (S. thermophilus, B. coagulans, C. butyricum и др.) [8–10].
Несомненно, можно говорить о том, что психобиотики представляют собой очень широкую и интересную область неврологии и психиатрии, которая меняет существующую парадигму симбиоза между человеком и бактериями [11].
Цель исследования — изучить факторы риска и особенности метаболомного статуса у детей с расстройством аутистического спектра и коморбидной патологией желудочно-кишечного тракта.
Проведен ретроспективный анализ медицинской документации (ф112/у) детей от 3 до 17 лет, находившихся на консультативном приеме врача — педиатра-гастроэнтеролога на базе ООО «Мед-гард — Оренбург» и в Клинике адаптационной терапии ОрГМУ за 2018–2022 годы.
Математико-статистическая обработка данных проведена с использованием программы Microsoft Excel 10.0.
Половая характеристика наблюдаемых детей представлена следующим образом: 7 девочек (22%) и 25 мальчиков (78%). Девочек и мальчиков соответственно 1 : 3,5 (рис. 1).
Рисунок 1. Половая характеристика обследуемых детей с РАС / Figure 1. Gender characteristics of observed children with ASD
Распределение детей по возрасту следующее: от 3 до 6 лет — 43,7%, от 7 до 8 лет — 28,1%, от 12 до 14 лет — 21,9%, от 15 до 17 лет — 6,3%.
При анализе факторов риска установлено (n = 32), что ведущими факторами риска развития РАС наряду с отягощенной наследственностью по заболеваниям органов пищеварения (64%) являются отягощенный медико-биологический анамнез (хроническая гипоксия плода, анемия, токсикозы, гестационный сахарный диабет) (25%) и аллергологический анамнез (11%).
Также имеют место такие факторы, как кесарево сечение (35%), анестезия (7%), введение окситоцина (32%), использование А/Б терапии (35%), ожирение (12%), недоношенность (10%) (рис. 2, 3).
Рисунок 2. Характеристика факторов риска развития РАС / Figure 2. Characterization of risk factors for the development of ASD
Рисунок 3. Характеристика факторов риска развития РАС / Figure 3. Characterization of risk factors for the development of ASD
При оценке фактора питания у исследуемых пациентов с РАС (n = 32) установлено, что на естественном грудном вскармливании пациенты находились в 39% случаев, а перевод на раннее искусственное вскармливание осуществлялся в 61% случаев (рис. 4).
Рисунок 4. Фактор питания у пациентов с РАС / Figure 4. Nutritional factor in patients with ASD
В результате клинического обследования нами установлено, что среди группы исследуемых пациентов с РАС (n = 32) в 78% случаев имеют место гастроинтестинальные симптомы (рис. 5). Среди обследуемых детей наиболее частые нозологии: функциональная диспепсия (82%), дисфункция билиарного тракта — функциональное расстройство сфинктера Одди (78%), функциональный (56%) и хронический запор (12%), также отмечаются СРК с абдоминальным болевым синдромом (48,4%), синдром избыточного бактериального роста (34%), реактивное поражение поджелудочной железы (ПЖ) (32%), паразитарная инфекция кишечника (лямблиоз; аскаридоз) (14,8%), гастроэзофагальный рефлюкс (5,2%).
Рисунок 5. Структура коморбидности патологии ЖКТ у пациентов с РАС / Figure 5. The nature of the pathology of the gastrointestinal tract in patients with ASD
У группы детей с РАС (n = 17) при нарушениях микробиоты кишечника установлены изменения гомеостаза микробных метаболитов, а именно более низкие уровни короткоцепочных жирных кислот (КЦЖК): ацетата, пропионата и валериата — в фекалиях. Абсолютное содержание уксусной кислоты (С2) — 1,053 мг/г (при N = 5,88 ± 1,22 мг/г), отмечается снижение в 84% случаев; абсолютное содержание пропионовой кислоты (С3) — 0,018 мг/г (при N = 1,79 ± 0,95 мг/г), отмечается снижение в 72% случаев; абсолютное содержание масляной кислоты (С4) — 0,012 мг/г (при N = 1,75 ± 0,85 мг/г), отмечается снижение в 68% случаев.
Лечебная тактика включает диетотерапию (кетодиета, исключение продуктов, содержащих глютен и белок коровьего молока), антибактериальную и антимикотическую терапию (по показаниям), коррекцию билиарной дисфункции, коррекцию запоров, про-, пре- и психобиотическую коррекцию микробиоты кишечника (Lactobacillus reuteri; Bifidobacterium breve; Bifidobacterium animalis subsp, lactis BB-12) — не менее 10 10-12 КОЕ/см³ (КОЕ/г) бактерий, адсорбционную терапию (Зостерин Ультра 30%; 60%). В результате лечения наблюдалось частичное купирование гастроинтестинальных симптомов, а также увеличение содержания короткоцепочечных жирных кислот: уксусной кислоты (С2) в 52% случаев, пропионовой кислоты (С3) в 56% случаев, масляной кислоты (С4) в 32% случаев.
Высокая частота сочетания расстройства аутистического спектра с патологией желудочно-кишечного тракта обусловлена наличием доказанной роли оси «кишечник — мозг», так как при нарушении структуры ЖКТ нарушается функция защитного барьера, что приводит к повышению проницаемости кишечника и, как следствие, к проникновению веществ, способных изменять физиологические функции ЦНС. Этот процесс приводит к активации врожденного иммунного ответа, что повышает уровень медиаторов воспаления, которые, как известно, вызывают заболевания, включая широкий спектр психических заболеваний [12, 13].
Таким образом, наши наблюдения по изучению метаболома кишечника у пациентов с РАС подтверждают наличие его изменений у пациентов с аутизмом по сравнению со здоровыми пациентами. Это свидетельствует о связи нарушения микробиома кишечника с расстройством аутистического спектра. В лечебной тактике благодаря их широкому спектру действия и благоприятному профилю безопасности хорошо зарекомендовали себя психобиотики. Ранняя диагностика РАС в младенческом и раннем возрасте, своевременная коррекция микробиоты кишечника еще во внутриутробном периоде жизни в определенной степени может повлиять на качество жизни ребенка.
Ткачук Е.А., Мартынович Н.Н., Глобенко Н.З. Особенности пищевого статуса и питания детей с расстройствами аутистического спектра. Вопросы питания. 2021; 5 (90): 67–76. [Tkachuk E.A., Martynovich N.N., Globenko N.E. Features of the nutritional status and nutrition of children with autistic disorders. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2021; 5 (90): 67–76. (In Russ.)].
Zeidan J., Fombonne E., Scorah J. et al. Global prevalence of autism: A systematic review update. Zeidan J et al. Autism Research. 2022; 15: 778–790.
Дедикова О.В., Захарова И.Н., Кучина А.Е. и соавт. Формирование микробиоты кишечника младенца в зависимости от способа родоразрешения: отдаленные последствия и варианты коррекции. Педиатрия. Consilium Medicum. 2023; 1: 25–29. [Dedikova O.V., Zakharova I.N., Kuchina A.E. et al. Formation of the infant’s intestinal microbiota depending on the delivery method: long-term consequences and correction options: A review. Pediatrics. Consilium Medicum. 2023; 1: 25–29. (In Russ.)].
Sauzman V., Margolis K.G., Luna R.A. Autism Spectrum Disorder as a Brain-Gut-Microbiome Axis Disorder. Dig Dis Sci. 2020; 3 (65): 818–828.
Piranavie Srikantha and M. Hasan Mohajeri. The Possible Role of the Microbiota-Gut-Brain-Axis in Autism Spectrum Disorder. 2019; 20 (9): 2115.
Безродный С.Л. Микробиота кишечника и расстройство аутистического спектра у детей. Российский педиатрический журнал. 2019; 1 (22): 51–56. [Bezrodnyy S.L. Gut microbiota and autistic spectrum disorder in children. Interconnection, mechanisms, recommendations. Russian Pediatric Journal. 2019; 1 (22): 51–56. (In Russ.)].
Андреева И.В., Толпыго А.В., Андреев В.А. и соавт. Психобиотики: новое направление в психофармакологии, или как бактерии влияют на наш мозг? Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2022; 24 (2): 108–133. [Andreeva I.V., Tolpygo A.V., Andreev V.A., et al. Psychobiotics: a new way in psychopharmacology, or How do bacteria manage our brain? Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2022; 24 (2): 108–133. (In Russ.)].
Cheng L.H., Liu Y.W., Wu C.C. et al. Psychobiotics in mental health, neurodegenerative and neurodevelopmental disorders. J Food Drug Anal. 2019; 27 (3): 632–648.
Gualtieri P., Marchetti M., Cioccoloni G. et al. Psychobiotics regulate the anxiety symptoms in carriers of allele A of IL-1β gene: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Mediators Inflamm. 2020; 1–11.
Vaghef-Mehrabany E., Maleki V., Behrooz M. et al. Can psychobiotics modify gut? An update systematic review of randomized controlled trials in healthy and clinical subjects, on anti-depressant effects of probiotics, prebiotics, and symbiotics. Clin Nutr. 2020; 39 (5): 1395–1410.
Bermúdez-Humarán L.G., Salinas E., Ortiz G.G. et al. From probiotics to psychobiotics: live beneficial bacteria which act on the brain-gut axis. Nutrients. 2019; 11 (4): 890.
Generoso J.S., Giridharan V.V., Lee J. et al. The role of the microbiota-gut-brain axis in neuropsychiatric disorders. 2021; 43 (3): 293–305.
Макарова С.Г., Фисенко А.П., Гордеева И.Г. и соавт. Питание, нутригенетика и нутригеномика при воспалительных заболеваниях кишечника у детей. Медицинский оппонент. 2022; 1 (17): 13–18. [Makarova S.G., Fisenko A.P., Gordeeva I.G. et al. Nutrition, nutrigenetics and nutrigenomics in inflammatory bowel diseases in children. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent. 2022; 1 (17): 13–18. (In Russ.)].
Вклад авторов. Л.М. Гордиенко, Д.М. Галактионова, Л.Ю. Лебедева, Ю.Е. Плужник: разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи, статистический анализ полученных данных, написание текста рукописи.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Статья поступила: 03.10.2023. Принята к публикации: 07.11.2023.
Сведения об авторах.
Гордиенко Любовь Михайловна, к.м.н., доцент кафедры факультетской педиатрии. ORCID: 0009-0000-6123-3180.
Галактионова Дарья Михайловна, студент группы 60п педиатрического факультета. ORCID: 0000-0002-9505-2414.
Лебедева Любовь Юрьевна, студент группы 403п педиатрического факультета. ORCID: 0009-0000-2805-958X.
Плужник Юлия Евгеньевна, студент группы 306п педиатрического факультета. ORCID: 0009-0003-9933-6427.
* ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Адрес: 460000, г. Оренбург, ул. Советская, д. 6. Телефон: +7 (3532) 50-06-06. E-mail: orgma@esoo.ru.