Опыт применения моноклональных антител в терапии пациентов с мигренью

UDC 616.857

DOI: 10.64831/2619-0001.2023.3.234547

Д.Д. Щербакова, В.А. Ахмедов, д.м.н., профессор

ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, г. Омск, Россия

РЕЗЮМЕ. Головные боли (ГБ) являются распространенным симптомом множества разнообразных патологических процессов, которые происходят во внутренних органах организма человека. К заболеванию с ярко выраженными ГБ относится мигрень. Это первичная форма ГБ, проявляющаяся приступами пульсирующей односторонней ГБ продолжительностью 4–72 часа. Головные боли часто бывают сильными, пульсирующими и сопровождаются сопутствующими симптомами, такими как светобоязнь, фонофобия, тошнота, рвота, головокружение, кожная аллодиния и когнитивная дисфункция. Начинается мигрень обычно в молодом возрасте — 10–20 лет. В последующем (с годами) меняется степень ее интенсивности, которая достигает максимума в 30–45 лет и постепенно снижается, как правило, после 55–60 лет. Однако приступы мигрени могут сохраняться и в пожилом возрасте. В статье представлен опыт лечения пациентов с мигренью моноклональными антителами (МАТ), нацеленными на пептид, связанный с геном кальцитонина (фреманезумаб). В проведенном исследовании этот препарат в течение 12-недельного периода лечения продемонстрировал значительное улучшение показателей качества жизни больных и снижение среднемесячного количества дней с головной болью у лиц с мигренью.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: МИГРЕНЬ, МОНОКЛОНАЛЬНОЕ АНТИТЕЛО, CGRP, ФРЕМАНЕЗУМАБ

ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ: Щербакова Д.Д., Ахмедов В.А. Опыт применения моноклональных антител в терапии пациентов с мигренью. Медицинский оппонент. 2023; 3 (23): 45–47.

---

Experience in the Use of Monoclonal Antibodies in the Treatment of Patients with Migraine

D.D. Shcherbakova, V.A. Akhmedov

FSBEI HE «Omsk State Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Omsk, Russia

SUMMARY. Headaches (GB) are a common symptom of a wide variety of pathological processes that occur in the internal organs of the human body. Migraine is a disease with pronounced headaches. Migraine is the primary form of headache, manifested by attacks of pulsating unilateral GB, lasting 4–72 hours, which are often severe, pulsating and often accompanied by concomitant symptoms such as photophobia, phonophobia, nausea, vomiting, dizziness, cutaneous allodynia and cognitive dysfunction. Migraine usually begins at a young age — 10–20 years, subsequently, the degree of its intensity changes over the years and reaches a maximum intensity in 30–45 years and gradually decreasing in frequency and intensity, as a rule, after 55–60 years. However, migraine attacks can persist into old age. The article presents the experience of treating patients with migraine with monoclonal antibodies targeting a peptide associated with the calcitonin gene (fremanezumab). In the conducted study, fremanezumab during the 12-week treatment period demonstrated a significant improvement in the quality of life of patients and a decrease in the average monthly number of days with headache in patients with migraine.

KEYWORDS: MIGRAINE, MONOCLONAL ANTIBODY, CGRP, FREMANEZUMAB

FOR CITATION: Shcherbakova D.D., Akhmedov V.A. Experience in the Use of Monoclonal Antibodies in the Treatment of Patients with Migraine. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent. 2023; 3 (23): 45–47.

---

Введение

Мигрень — это тяжелое и инвалидизирующее заболевание головного мозга [1, 2, 3], которое, по данным Всемирной организации здравоохранения, занимает шестое место среди самых инвалидизирующих расстройств в мире и считается самым инвалидизирующим из всех неврологических расстройств [4].

Болезнь по частоте возникновения занимает второе место среди различных форм первичной головной боли, уступая лишь ГБ напряжения [5]. К сожалению, в настоящее время рейтинг мигрени по распространенности и частоте выявления у людей с каждым годом увеличивается. Исходя из этого лечение заболевания до сих пор остается важной и сложной задачей.

Присутствие пептида, родственного гену кальцитонина (CGRP) в тригеминоваскулярной системе, наблюдение высвобождения CGRP во время фазы головной боли при приступе мигрени и индукция мигреноподобной ГБ после внутривенного введения экзогенного CGRP привели к предположению, что CGRP играет важную роль в патофизиологии этой болезни [6].

Пептид, родственный CGRP, представляет собой нейропептид из 37 аминокислот, который является высококонсервативным у разных видов и участвует в центральных и периферических патофизиологических процессах при данном заболевании [7, 8]. CGRP — это молекула, наиболее последовательно связанная с активацией тригеминоваскулярной системы. На периферии CGRP нацелен на тупые клетки, кровеносные сосуды, глиальные клетки, афференты тройничного нерва в мозговых оболочках, тела нервных клеток и сателлитную глию в ганглиях тройничного нерва [9]. Также известно, что CGRP и его рецептор экспрессируются в мозжечке, твердой мозговой оболочке, околоводопроводном сером веществе, таламусе, гипоталамусе, лимбической системе [10].

Благодаря открытию этой мишени разработали первый класс профилактического лечения для специфического заболевания (как для эпизодической мигрени, так и для хронической), который представляет собой моноклональные антитела против молекулы CGRP или его рецепторного комплекса [11].

МАТ, нацеленные на пептид, связанный с геном кальцитонина, — первые специфические средства, направленные на профилактику болезни, меняющие подход к этому и сочетающие многообещающую эффективность с высоким профилем переносимости [12].

Фреманезумаб — полностью гуманизированное моноклональное антитело, которое было первым одобрено и является непосредственно единственным, нацеленным на лиганд CGRP, тем самым предотвращая действие пептида на рецептор CGRP. Препарат разрешен для ежеквартального и ежемесячного подкожного введения для профилактического лечения мигрени у взрослых [13, 14]. Учитывая, что активация тригеминоваскулярного пути (ТВП) играет центральную роль в передаче заболевания, блокирование передачи сигналов CGRP моноклональными антителами, такими как фреманезумаб, эффективно ингибирует ТВП боли, тем самым предотвращая болезнь [15].

Пациенты и методы

Терапия проводилась фреманезумабом. Препарат представляет собой полностью гуманизированное моноклональное антитело класса IgG2Δα/κ, которое специфично связывается с лигандом кальцитонин-ген-родственного пептида и блокирует связывание α- и β-изоформ CGRP с рецептором CGRP. Фреманезумаб высоко специфичен к CGRP и не связывается с другими близкородственными членами этого семейства пептидов [16, 17].

Цель данного исследования — оценить эффективность применения этого препарата в реальной клинической практике. Мы представляем предварительные данные о характеристиках пациентов до лечения и эффективности и безопасности фреманезумаба после трех месяцев терапии.

Критерии включения:

1. пациенты любой расы в возрасте от 18 до 65 лет включительно;

2. пациенты с мигренью в анамнезе — с аурой или без нее (по данным Комитета по классификации головной боли IHS). Приступы должны начаться до 50 лет;

3. у пациентов должна была быть история болезни в течение как минимум 12 месяцев до исследования.

В исследование были включены лица с четырьмя и более квалифицированными приступами мигрени (КПМ) ежемесячно за последний месяц до скрининга. Интервал между КПМ должен был составлять не менее 24 часов, чтобы считаться отдельными приступами. КПМ без ауры определяется как головная боль, длящаяся от четырех до 72 часов, при отсутствии лечения (или при безуспешном лечении) либо при успешном лечении. Этот приступ имеет как минимум две из таких характеристик, как одностороннее расположение, пульсирующий характер, умеренная или сильная интенсивность, которая тормозит или запрещает повседневную деятельность или которая ухудшается при рутинных физических нагрузках, например при ходьбе по лестнице. Кроме того, во время головной боли присутствует хотя бы один из следующих симптомов: тошнота, рвота или светобоязнь и фонофобия [18]. КПМ с аурой должен соответствовать тем же критериям, что и приступ ГБ, а также иметь ассоциированную ауру, как это определено критериями мигрени Комитета по классификации головной боли Международного общества головной боли. Сама по себе аура, требующая острого лечения данного заболевания, также будет считаться приступом мигрени.

В исследование были включены пациенты, которые желают участвовать и дали письменное информированное согласие, прежде чем подвергаться любым процедурам, связанным с исследовательской работой.

Критерий исключения:

1. пациенты, у которых менее четырех квалифицированных приступов мигрени в месяц;

2. пациенты с клинически значимыми активными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Проведено исследование больных, в котором им предлагалось пройти анкетирование по следующим шкалам: Headache Impact Test (HIT-6™), The Migraine Disability Assessment Test.

Приемлемые участники были в возрасте 22–55 лет и имели диагнозы «мигрень без ауры», «мигрень с аурой» и «хроническая мигрень».

У пациентов должна была быть история болезни в течение как минимум 12 месяцев до исследования.

Для всех участников ежемесячное лечение фреманезумабом состояло из подкожного введения препарата (225 мг) в качестве первой дозы. За этим следовал соответствующий ежемесячный прием в течение трех месяцев [19, 20].

Результаты и их обсуждение

Результаты исследования представлены в табл. 1.

В течение 12-недельного периода лечения пациентов наблюдалось значительное снижение от исходного уровня ежемесячного количества дней с головной болью с 15 [12; 20] дней до трех [2; 5].

Таблица 1. Показатели качества жизни в течение 12-недельного периода лечения у пациентов с мигренью, получающих фреманезумаб

Примечание: ↓ — снижение показателя в сравнении с периодом до лечения, p < 0,05.

Влияние ГБ на качество жизни пациентов (по оценке теста HIT-6) также улучшилось у получавших фреманезумаб между исходным уровнем (66 [64; 70]) и концом исследования (52 [46; 57]). Более значительное улучшение качества жизни отмечено по результатам теста MIDAS: показатели снизились с 65 [50; 85] до 18 [7; 55] баллов.

Выводы

Таким образом, в проведенном исследовании фреманезумаб в течение 12-недельного периода лечения продемонстрировал значительное улучшение показателей качества жизни и снижение среднемесячного количества дней с головной болью у пациентов с мигренью.

Лечение данного заболевания моноклональными антителами, нацеленными на путь CGRP, направлено на уменьшение частоты и интенсивности приступов, сокращение количества принимаемых анальгетиков. МАТ рекомендуются для профилактики мигрени, поскольку они эффективны и безопасны в долгосрочной перспективе и таким образом влияют на улучшение качества жизни.

Литература/References

1. Khan J., Asoom L.I.A., Sunni A.A. et al. Genetics, pathophysiology, diagnosis, treatment, management, and prevention of migraine. Biomed. Pharmacother. 2021; 139: 111557.

2. Амелин А.В., Игнатов Ю.Д., Скоромец А.А. и соавт. Клинические рекомендации Всероссийского общества неврологов. Мигрень (патогенез, клиника, лечение). М.: МЕДпресс, 2011; 265 с. [Amelin A.V., Ignatov Yu.D., Skoromets A.A. et al. Clinical recommendations of the All-Russian Society of Neurologists. Migraine (pathogenesis, clinic, treatment). Moscow: MEDpress, 2011: 265 p. (In Russ.)].

3. Goadsby P.J., Lipton R.B., Ferrari M.D. Migraine-current understanding and treatment. N. Engl. J. Med. 2002; 346 (4): 257–270.

4. Goadsby P.J., Holland P.R., Martins-Oliveira M. et al. Pathophysiology of migraine: a disorder of sensory processing. Physiol. Rev. 2017; 97 (2): 553–622.

5. Ахмиров И.Р., Данияр Ж., Палташева Н.П. и соавт. Мигрень и современные подходы превентивной терапии. Вестник Казахского национального медицинского университета. 2012; 4: 82–84. [Akhmirov I.R., Daniyar J., Paltasheva N.P. et al. Migraine and modern approaches of preventive therapy. Bulletin of the Kazakh National Medical University. 2012; 4: 82–84. (In Russ.)].

6. Vanderworst F., Van Deun L., Van Dycke A. et al. CGRP monoclonal antibodies in migraine: an efficacy and tolerability comparison with standard prophylactic drugs. J. Headache Pain. 2021; 22 (1): 128.

7. Dodick D.W., Silberstein S.D., Bigal M.E. et al. Effect of fremanezumab compared with placebo for prevention of episodic migraine: a randomized clinical trial. JAMA. 2018; 319 (19): 1999–2008.

8. Bhakta M., Vuong T., Taura T. et al. Migraine therapeutics differentially modulate the CGRP pathway. Cephalalgia. 2021; 41 (5): 499–514.

9. Wattiez A.S., Sowers L.P., Russo A.F. Calcitonin gene-related peptide (CGRP): role in migraine pathophysiology and therapeutic targeting. Expert Opin. Ther. Targets. 2020; 24 (2): 91–100.

10. Santos-Lasaosa S., Belvís R., Cuadrado M.L. et al. Calcitonin gene-related peptide in migraine: from pathophysiology to treatment. Neurologia (Engl. Ed.). 2022; 37 (5): 390–402.

11. Russo A.F. Calcitonin gene-related peptide (CGRP): a new target for migraine. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2015; 55: 533–552.

12. Barbanti P., Egeo G., Aurilia C. et al. FRIEND-Study Group. Fremanezumab in the prevention of high-frequency episodic and chronic migraine: a 12-week, multicenter, real-life, cohort study (the FRIEND-Study). J. Headache Pain. 2022; 23 (1): 46.

13. Friedman D.I., Cohen J.M. Fremanezumab: a disease-specific option for the preventive treatment of migraine, including difficult-to-treat migraine. Emerg. Top. Life Sciences. 2020; 4 (2): 179–190.

14. Инструкция AJOVY® (фреманезумаб-фрм) для подкожного применения (Информация по назначению). Северная Упсала (Швеция): Teva Pharmaceuticals USA, Inc. Пересмотрено в 2020 г. URL: https://www.ajovyhcp.com/globalsassets/ajovy/ajovy-pi.pdf. [AJOVY® (fremanezumab-vfrm) injection for subcutaneous administration [Prescribing Information]. North Wales (Pennsylvania): Teva Pharmaceuticals USA, Inc. Revised in 2020. URL: https://www.ajovyhcp.com/globalsassets/ajovy/ajovy-pi.pdf. (In Russ.)].

15. Urits I., Clark G., An D. et al. An evidence-based review of fremanezumab for the treatment of migraine. Pain Ther. 2020; 9 (1): 195–215.

16. Silberstein S.D., Dodick D.W., Bigal M.E. et al. Fremanezumab for the preventive treatment of chronic migraine. N. Engl. J. Med. 2017; 377 (22): 2113–2122.

17. Deen M., Correnti E., Kamm K. et al. European Headache Federation School of Advanced Studies (EHF-SAS). Blocking CGRP in migraine patients — a review of pros and cons. J. Headache Pain. 2017; 18 (1): 96.

18. Burstein R., Noseda R., Borsook D. Migraine: multiple processes, complex pathophysiology. J. Neurosci. 2015; 35 (17): 6619–6629.

19. Fremanezumab for migraine. Aust. Prescr. 2020; 43 (2): 68–69.

20. VanderPluym J., Dodick D.W., Lipton R.B. et al. Fremanezumab for preventive treatment of migraine: functional status on headache-free days. Neurology. 2018; 91 (12): e1152-e1165.

Вклад авторов. Д.Д. Щербакова, В.А. Ахмедов: разработка идеи исследования, обзор публикаций по теме статьи, обработка материалов, написание текста, редактирование текста.
Authors contributions. D.D. Shcherbakova, V.A. Akhmedov: development of the research idea, review of publications on the topic of the article, processing of materials, writing the text, editing the text.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Conflict of interest. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 23.05.2023. Принята к публикации: 26.06.2023.
Article received: 23.05.2023. Accepted for publication: 26.06.2023.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Щербакова Дарья Дмитриевна, студентка 6-го курса медицинского факультета, группа № 614. ORCID: 0009-0007-8345-2860.
Ахмедов Вадим Адильевич, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой медицинской реабилитации ДПО. ORCID: 0000-0002-7603-8481.

• ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ. Адрес: 644050, г. Омск, пр. Мира, д. 11/1. Тел.: +7 (3812) 95-70-01. E-mail: rector@omsk-osma.ru.

AUTHORS INFORMATION

Shcherbakova Daria Dmitrievna, 6th year student of the Faculty of Medicine, group № 614. ORCID: 0009-0007-8345-2860.
Akhmedov Vadim Adilievich, MD, PhD, Professor, Head of the Department of Medical Rehabilitation of the Far Eastern Professional Education. ORCID: 0000-0002-7603-8481.

• FSBEI HE «Omsk State Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation. Address: 644050, Omsk, 11/1 Mira Ave. Phone: +7 (3812) 95-70-01. E-mail: rector@omsk-osma.ru.