UDC 618.15–007.23–07
DOI: 10.64831/2619-0001.2024.2.264347
Н.М. Назарова, д.м.н., в.н.с., В.Н. Прилепская, д.м.н., профессор, Т.Ю. Горлова, Д.Д. Мухамбеталиева, А.Н. Мгерян, к.м.н.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, Россия
РЕЗЮМЕ. Атрофический процесс, который часто диагностируется у женщин в менопаузе, представляет собой диагностическую проблему, так как может имитировать HSIL из-за недостаточной зрелости клеток и нарушения ядерно-цитоплазматического соотношения, что приводит к ложной интерпретации результатов цитологии. Также HSIL может сосуществовать с атрофией эпителия шейки матки и не диагностироваться своевременно с использованием клинических средств.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ВИРУС ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА, ИНДОЛ-3-КАРБИНОЛ, ДИИНДОЛИЛМЕТАН, СОЧЕТАННАЯ ИНФЕКЦИЯ, ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНАЯ АТРОФИЯ, ЦЕРВИКАЛЬНАЯ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНАЯ НЕОПЛАЗИЯ
ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ / FOR CITATION: Назарова Н.М., Прилепская В.Н., Горлова Т.Ю. и соавт. Вульвовагинальная атрофия и проблемы диагностики ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки и влагалища у женщин старшего возраста. Медицинский оппонент. 2024; 2 (26): 43–47. [Nazarova N.M., Prilepskaya V.N., Gorlova T.Yu. et al. Vulvovaginal atrophy and problems of diagnosis of HPV-associated diseases of the cervix and vagina in older women. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent. 2024; 2 (26): 43–47. (In Russ.)].
UDC 618.15-007.23-07
N.M. Nazarova, V.N. Prilepskaya, T. Yu. Gorlova, D.D. Mukhambetalieva, A.N. Mgeryan
FSBI «National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov», Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
SUMMARY. The atrophic process, which is often diagnosed in menopausal women, presents a diagnostic problem, since it can mimic HSIL due to insufficient cell maturity and violation of the nuclear-cytoplasmic ratio, which leads to a false interpretation of cytology results. Also, HSIL can coexist with cervical epithelial atrophy and not be diagnosed in a timely manner.
KEYWORDS: VULVOVAGINAL ATROPHY, CERVICAL INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA, HUMAN PAPILLOMA VIRUS
Одним из наиболее распространенных клинических проявлений менопаузы является вульвовагинальная атрофия (ВВА). Распространенность симптомов ВВА составляет от 4% в начальном периоде менопаузы до 50% у женщин в постменопаузе (при длительности более 10 лет) [1, 2]. Необходимо отметить, что ВВА — основной фактор ухудшения качества жизни у женщин в постменопаузе. Длительность менопаузы и тяжесть проявления симптомов ВВА коррелирует с увеличением частоты проявления сексуальной дисфункции [3, 4]. Предложен ряд терминов для описания ВВА, обусловленной гипоэстрогенией: атрофический вагинит, урогенитальная атрофия, урогенитальный синдром. В настоящее время ВВА рассматривается в комплексе урогенитальных проявлений в период менопаузы [1, 6]. Некоторые специалисты используют термин «атрофический вагинит» в случаях, когда наряду с признаками атрофии имеют место проявления воспаления, чаще всего с присоединением вируса папилломы человека (ВПЧ). Эпидемиологические исследования показывают, что ВПЧ, наряду с вульвовагинальной атрофией, может определяться у 80% сексуально активных женщин. В большинстве случаев в течение одного года иммунитет справляется с инфекцией самостоятельно, однако в некоторых случаях возникает персистенция папиллома-вирусной инфекции (ПВИ). К факторам риска инфицирования ВПЧ относятся ранний возраст начала половой жизни, три и более половых партнера и сопутствующие генитальные инфекции. В настоящее время выделен и описан 201 тип ВПЧ. В соответствии с Международными эпидемиологическими исследованиями выделяют 18 высокоонкогенных типов ВПЧ, связанных с развитием рака генитальной области: 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73 и 82-й. Низкоонкогенными типами являются ВПЧ 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72 и 81-й, которые вызывают доброкачественные изменения (остроконечные кондиломы).
Среди ВПЧ высокого онкогенного риска (ВПЧ ВР) на 16-й тип приходится более половины случаев рака шейки матки (РШМ) в мире, тогда как на 18-й тип — 16,5%.
По результатам ряда исследований степень влияния клинических симптомов ВВА и ВПЧ на пациенток сопоставима с наличием систем хронических заболеваний. Классическая клиническая картина ВВА обусловлена снижением восприимчивости тканей половых органов к эстрогенам. Ткани репродуктивных органов и нижних отделов мочевыводящих путей у женщин имеют общее эмбриональное происхождение. Слизистая оболочка вульвы и влагалища содержит рецепторы альфа- и бета-эстрогенов, при этом последние практически исчезают после наступления менопаузы. Гипоэстрогения способствует истончению вагинального эпителия и снижению уровня гликогена, который является субстратом для лактобактерий. В период менопаузы в вагинальном микробиоме лактобактерии доминируют только у 39–55% женщин [7]. Взаимосвязь изменений в составе микробиоты влагалища с уровнем стероидных гормонов указывает на актуальность проведения гормональной терапии ВВА8. Из-за уменьшения количества слоев эпителия влагалища, дегенерации волокон коллагена и эластина в подлежащей соединительной ткани гипоэстрогения предрасполагает к проявлениям симптомов нарушения мочеиспускания: императивных позывов и дизурии, нередко рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей [10].
В отличие от психоэмоциональных и метаболических изменений, проявления которых в большинстве случаев со временем уменьшаются и исчезают, признаки ВВА сохраняются, ее течение усугубляется при отсутствии лечения [9]. Исследователи сообщают о том, что до 80% женщин в менопаузе предъявляют по меньшей мере одну жалобу (сухость, дискомфорт, диспареуния), относящуюся к ВВА [1, 6, 9]. Сухость во влагалище, жжение, болезненность при половом контакте, зуд и раздражение кожи наружных половых органов [20] могут сопровождаться выделениями из влагалища, приводить к нарушению сексуальной функции, диспареунии, иногда посткоитальным кровянистым выделениям. В то же время подобные симптомы отмечаются и при других патологических состояниях, включая дерматозы вульвы (склероатрофический лихен) и вульводинию [21–23].
Pérez-López F.R. et al. (2021) в качестве минимальных клинических критериев диагностики ВВА предлагают использовать наличие таких симптомов, как сухость, зуд или раздражение и диспареуния. К объективным критериям ВВА относят: бледность, истончение эпителия вульвы и влагалища, его гладкий и блестящий вид с потерей складок [7].
Анализ данных литературы свидетельствует, что ВВА является серьезной проблемой у женщин в постменопаузе, что обусловлено выраженностью клинических проявлений данного состояния, сексуальным дискомфортом и снижением качества жизни. Развитие и тяжесть симптомов ВВА зависят главным образом от продолжительности менопаузы.
Многие женщины не сообщают о спонтанных болевых ощущениях в области вульвы, а врачи часто не заостряют на этом внимание во время обследования пациенток. Боль может быть связана как с атрофией, так и с наличием других заболеваний вульвы, в частности ВПЧ. Сексуальная дисфункция может усиливаться эмоциональными нарушениями и наличием хронических заболеваний, в том числе метаболическим синдромом [13]. Никтурия также нередко отмечается у женщин в постменопаузе с ВВА, хотя ее проявления могут не сочетаться с другими нарушениями мочеиспускания.
Например, в работе Fernandez-Alonso A.M. et al. (2019) было установлено, что 54,9% обследованных пациенток страдали недержанием мочи, 54,1% были сексуально активными, 77,0% на момент обследования имели партнера. Боль в области вульвы может быть симптомом наличия других заболеваний, в том числе дерматозов вульвы, воспаления, онкозаболеваний, вульводиний [18].
Часто встречающимся клиническим проявлением папиллома-вирусной инфекции (ПВИ) у женщин являются аногенитальные бородавки. Наибольшей способностью к озлокачествлению обладают плоские (интраэпителиально растущие) кондиломы шейки матки. Однако пациентки с кондиломами не предъявляют активных жалоб. Иногда встречаются жалобы на боли, зуд, чувство жжения и дискомфорта в области вульвы и влагалища, дизурические расстройства, кровотечение и боль при половом контакте.
Вирус папилломы человека и атрофический процесс, часто диагностирующийся у женщин в пери- и постменопаузе, представляют диагностическую проблему, так как могут имитировать HSIL из-за недостаточной зрелости клеток и нарушения ядерно-цитоплазматического соотношения, что приводит к ложной интерпретации результатов цитологии. Также HSIL может сосуществовать с атрофией эпителия шейки матки и не диагностироваться своевременно.
Трудностями диагностики HSIL в пери- и постменопаузе являются: смещение области стыка метапластического и цилиндрического эпителия внутрь цервикального канала со скрытыми очагами неоплазии; вовлечение в неопластический процесс эндоцервикальных крипт.
В последние годы научные исследования направлены на изучение достоверности «двойного» метода окрашивания р16/Ki67 в диагностике степени тяжести цервикальной интраэпителиальной неоплазии при получении аномальных результатов цитологии. Использование в клинической практике иммуноцитохимии (ИЦХ) р16/Ki-67 в дополнение к стандартным морфологическим методам исследования позволяет выявлять пациенток с высоким риском развития тяжелых поражений шейки матки.
Весьма актуальны немногочисленные зарубежные исследования определения р16/Ki67 у женщин с атрофией эпителия шейки матки в период пери- и постменопаузы. Например, Peisha Yan и соавт. продемонстрировали данные, в которых установлена более высокая чувствительность метода иммуноцитохимии (ИЦХ) р16 в отличие от рутинной цитологии при атрофических процессах в диагностике HSIL. Так, специфичность метода была выше по сравнению с вирус папилломы человека (ВПЧ) тестированием. Авторы полагают, что ИЦХ целесообразно применять для раннего выявления РШМ у женщин в пери- и постменопаузе с сопутствующей атрофией и HSIL по цитологии [20].
Dovnik, Andraz M.D. оценили эффективность «двойного» метода окрашивания р16/Ki-67 в диагностике ASCUS, LSIL у женщин в постменопаузе. По результатам данного исследования «двойное» окрашивание р16/Ki-67 продемонстрировало высокую специфичность в диагностике CIN2 и CIN3 (94,3 и 92,4% соответственно), чувствительность CIN2/CIN3 составила 57,1 и 85,0%. Yu Dai, Tingting Chen (2023) изучали коэкспрессию маркеров р16/Ki-67 и их индивидуальную экспрессию в диагностике CIN2/CIN3 у женщин в пери- и постменопаузе. По результатам исследования «двойное» окрашивание р16/Ki-67 продемонстрировало высокую специфичность в диагностике CIN2/CIN3 (88,09% против 81,91%). В диагностике рака шейки матки продемонстрирована высокая чувствительность (89,7% против 82,61%) и специфичность (83,22% против 79,89%) метода.
После исключения онкологического процесса для устранения атрофии целесообразно назначить курс терапии препаратами эстриола местно, при необходимости рекомендовать противовоспалительное лечение. После соответствующей терапии рекомендуется повторить цитологическое исследование (в среднем через 2–3 месяца).
Этиопатогенетически при ВВА обоснована менопаузальная гормональная терапия — системная (в менопаузе) и (или) местная. Исследования показали, что системная менопаузальная гормональная терапия (МГТ) устраняет симптомы атрофии влагалища в 75% случаев, а местная — в 80–90%. Системная МГТ назначается при сочетании признаков урогенитальной атрофии с другими симптомами климактерического синдрома. Местная гормональная терапия: эстриол (суппозитории вагинальные 0,5 мг; крем вагинальный 1 мг/г — ежедневно в терапевтической дозе в течение 2–4 недель (терапия насыщения), по мере улучшения — 2 раза в неделю длительно (длительность терапии определяется индивидуально).
Ввиду того что этиотропного лечения вируса папилломы человека до сих пор не существует, ведется разработка принципиально новых лекарственных средств, нацеленных на предупреждение рецидивов ВПЧ-ассоциированных заболеваний.
Среди веществ растительного происхождения выделяют ресвератрол, который обладает проапоптотическим, антиангиогенным, антипролиферативным, антиметастатическим эффектами. Ресвератрол (3,4′,5-тригидроксистильбен) — это природный полифенол фитоалексина, который вырабатывается растениями в ответ на экологический стресс. Ресвератрол был обнаружен в 72 видах растений: арахисе, шелковице, винограде и др.
Антиканцерогенное действие ресвератрола при РШМ было продемонстрировано в исследовании X. Sun et al. Вещество стимулирует апоптоз в раковых клетках шейки матки, препятствует делению опухолевых клеток путем остановки клеточного цикла на фазе G1/S, снижает экспрессию белков Е6 и Е7 вируса и повышает экспрессию белка — супрессора опухоли р53. В исследовании Y. Kim et al. было обнаружено супрессивное влияние ресвератрола на миграцию и инвазию клеток РШМ путем ингибирования транскрипционного фактора NF-κB и AP-1 опосредованной экспрессии матриксной металлопротеиназы 9 (MMP9). В качестве другого возможного антипролиферативного механизма ресвератрола изучается ингибирование белка PLSCRs (фосфолипидная скрамблаза).
В исследованиях была показана способность ресвератрола снижать уровень экспрессии IL-10 моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (MCP-1) в макрофагах М2, а также снижать активность STAT3 в клетках злокачественных опухолей.
Регуляция воспалительной реакции может иметь большое значение в клинической практике. В исследованиях было показано, что противовоспалительные свойства ресвератрола можно связать с ингибированием выработки противовоспалительных факторов. Лечение ресвератролом снижало экспрессию провоспалительных факторов, рецептора конечного продукта гликирования (RAGE), NF-kB (P65) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADPH) и оксидазы 4 (NOX4).
Также широко изучалась эффективность применения ресвератрола у женщин в постменопаузе. В рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании были продемонстрированы значительные эффекты применения ресвератрола на снижение сухости слизистой оболочки влагалища (85%), кардиалгию (78%), снижение либидо (73%). На фоне его приема через 3 мес. отмечалось статистически значимое уменьшение тяжести менопаузального синдрома, выраженности вазомоторных симптомов (приливов), нарушений сна, депрессивного настроения и физического и психического дискомфорта.
Доказана противоопухолевая эффективность еще одного фитохимического вещества, получаемого из овощей семейства крестоцветных, это индол-3-карбинол (ИЗК). При метаболизме ИЗК преобразуется в 3,3′-диндолилметан.
Индол-3-карбинол ингибирует клеточную адгезию, распространение и инвазию, связанную с активацией гена — супрессора опухоли PTEN. Снижение экспрессии PTEN наблюдается во время прогрессирования дисплазии шейки матки от низкой до высокой степени. Кроме того, ИЗК увеличивает экспрессию PTEN в эпителии шейки матки, что также может быть одним из механизмов, с помощью которого ИЗК ингибирует развитие РШМ.
В настоящее время для лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний используется также метаболический предшественник индол-3-карбинола — дииндолилметан. На основе этого вещества разработан сбалансированный комплекс «ДИМ 200 мг» компанией «Эвалар». Благодаря многочисленным доклиническим исследованиям (in vitro и in vivo) было обнаружено, что «ДИМ 200 мг» способствует подавлению экспрессии онкопротеина Е7 и повышает активность цитохрома CYP1A1. 3,3′-диндолилметан нейтрализует некоторые провоспалительные цитокины и медиаторы (ядерный фактор транскрипции NF-κB, NO, PGE2, TNF-α, IL-6, IL-1β) с опосредованной стимуляцией синтеза IFN-γ и повышением проапоптотической активности ВПЧ-инфицированных клеток. БАД «ДИМ 200 мг» эффективно блокирует развитие ВПЧ-ассоциированных заболеваний [23, 24].
Благодаря изученным свойствам и по результатам цитологических, кольпоскопических и микробиологических исследований была доказана высокая эффективность препарата «ДИМ 200 мг» [21, 25, 26].
Таким образом, в клинической практике иммуноцитохимическое исследование маркеров р16/Ki-67 рассматривается в качестве дополнительного метода ранней диагностики HSIL у пациенток с аномальными результатами цитологии (ASCUS, LSIL, ASC-H, AGC) и при наличии/персистенции ВПЧ ВР. Использовать метод можно также у пациенток старшего возраста с сопутствующей атрофией и наличием ВПЧ ВР в диагностике предраковых процессов шейки матки.
Перспективным в лечении сочетания ВВА и персистенции ВПЧ в менопаузальном периоде является применение препаратов, способствующих подавлению экспрессии онкопротеинов и повышающих активность цитохромов, таких как 3,3′-диндолилметан, который эффективно подавляет развитие ВПЧ-ассоциированных заболеваний.
Benini V., Ruffolo A.F., Casiraghi A. et al. New Innovations for the Treatment of Vulvovaginal Atrophy: An Up-to-Date Review. Medicina. 2022, 58, 770. DOI: 10.3390/medicina58060770
Di Bonaventura M., Luo X., Moffatt M. et al. The association between vulvovaginal atrophy symptoms and quality of life among postmenopausal women in the United States and Western Europe. J Women’s Health. 2015; 9 (24): 713–722. DOI: 10.1089/jwh.2014.5177
Portman D.J., Gass M.L.S. Vulvovaginal Atrophy Terminology Consensus Conference Panel. Genitourinary syndrome of menopause: new terminology for vulvovaginal atrophy from the International Society for the Study of Women’s Sexual Health and the North American Menopause Society. Maturitas. 2014; 3 (79): 349–354. DOI: 10.1016/j. maturitas.2014.07.013
Donders G.G.G., Donders F.H.W.V. New developments in the management of vulvovaginal atrophy: a comprehensive overview. Expert Opin Pharmacother. 2023; 5 (24): 599–616. DOI: 10.1080/14656566.2023.2194017
Palma F., Volpe A., Villa P. et al. Vaginal atrophy of women in postmenopause. Results from a multicentric observational study: the AGATA study. Maturitas. 2016; 83: 40–44. DOI: 10.1016/j. maturitas.2015.09.001
Diop K., Dufour J.C., Levasseur A. et al. Exhaustive repertoire of human vaginal microbiota. Hum Microbiome J. 2019; 11: 100051.
Mitchell C.M., Waetjen L.E. Genitourinary changes with aging. Obstet Gynecol Clin N Am. 2018; 4 (45): 737–750. DOI: 10.1016/j. ogc.2018.07.010
Shen J., Song N., Williams C.J. et al. Effects of low dose estrogen therapy on the vaginal microbiomes of women with atrophic vaginitis. Sci Rep. 2016; 6: 24380. DOI: 10.1038/srep24380
Zerbinati N., Serati M., Origoni M. et al. Microscopic and ultrastructural modifications of postmenopausal atrophic vaginal mucosa after fractional carbon dioxide laser treatment. Lasers Med Sci. 2015; 1 (30): 429–436. DOI: 10.1007/s10103-014-1677-2
Ferrante K.L., Wasenda E.J., Jung C.E. et al. Vaginal estrogen for the prevention of recurrent urinary tract infection in postmenopausal women: a randomized clinical trial. Female Pelvic Med Reconstr Surg. 2021; 2 (27): 112–117. DOI: 10.1097/SPV.0000000000000749
Thomas-White K., Taegse S., Limeira R. et al. Vaginal estrogen therapy is associated with increased Lactobacillus in the urine of postmenopausal women with overactive bladder symptoms. Am J Obstet Gynecol. 2020; 5 (223): 727.e1–727.e11. DOI: 10.1016/j.ajog.2020.08.006
Weber M.A., Limpens J., Roovers J.P.W.R. Assessment of vaginal atrophy: a review. Int Urogynecol J. 2015; 1 (26): 15–28. DOI: 10.1007/s00192-014-2464-0
Santoro N., Worsley R., Miller K.K. et al. Role of estrogens and estrogen-like compounds in female sexual function and dysfunction. J Sex Med. 2016; 3 (13): 305–316. DOI: 10.1016/j.jsxm.2015.11.015
Huang A.J., Gregorich S.E., Kuppermann M. et al. Day-to-Day Impact of Vaginal Aging Questionnaire: a multidimensional measure of the impact of vaginal symptoms on functioning and well-being in postmenopausal women. Menopause. 2015; 2 (22): 144–154. DOI: 10.1097/ GME.0000000000000281
Eaton A.A., Baser R.E., Seidel B. et al. Validation of clinical tools for vaginal and vulvar symptom assessment in cancer patients and survivors. J Sex Med. 2017; 1 (14): 144–151. DOI: 10.1016/j.jsxm.2016.11.317
Avery K., Donovan J., Peters T. et al. The ICIQ: a brief and robust measure for evaluating the symptoms and impact of urinary incontinence. Neurourol Urodyn. 2004; 4 (23): 322–330. DOI: 10.1002/nau.20041
Bornstein J., Goldstein A.T., Stockdale C.K. et al. 2015 ISSVD, ISSWSH, and IPPS consensus terminology and classification of persistent vulvar pain and vulvodynia. J Low Genit Tract Dis. 2016; 2 (20): 126–130. DOI: 10.1097/LGT.0000000000000190
Dargie E., Holden R.R., Pukall C.F. The Vulvar Pain Assessment Questionnaire: factor structure, preliminary norms, internal consistency, and test–retest reliability. J Sex Med. 2017; 12 (14): 1585–1596. DOI: 10.1016/j.jsxm.2017.10.072
Yosri N., Alsharif S.M., Xiao J. et al. Arctium lappa (Burdock): Insights from ethnopharmacology potential, chemical constituents, clinical studies, pharmacological utility and nanomedicine. Biomed. Pharmacother. 2023; 158: 114104. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.114104
Peisha Yan, Hui Du, Chun Wang et al. Differential diagnosis of high-grade squamous intraepithelial lesions and benign atrophy in older women using p16 immunocytochemistry. Gyn. and Obstet. Clinical medicine. 2021: 14–18.
Сухих Г.Т., Ашрафян Л.А., Киселев В.И. и соавт. Исследование эффективности и безопасности препарата на основе динидолилметана у пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN 1–2). Акушерство и гинекология. 2018; 9: 91–98. DOI: 10.18565/aig.2018.9.91-98 [Sukhikh G.T., Ashrafyan L.A., Kiselev V.I. et al. Study of the efficacy and safety of a drug based on diindolylmethane in patients with cervical intraepithelial neoplasia (CIN 1–2). Obstetrics and Gynecology. 2018; (9): 91–98. DOI: 10.18565/ aig.2018.9.91-98 (In Russ.)].
Гусаков К.И., Назарова Н.М., Прилепская В.Н. и соавт. Перспективы профилактики рака, ассоциированного с вирусом папилломы человека. Акушерство и гинекология. 2019; 8: 33–39. DOI: 10.18565/aig.2019.8.33-39 [Gusakov K.I., Nazarova N.M., Prilepskaya V.N. et al. Prospects for the prevention of HPV-associated cancer. Obstetrics and Gynecology. 2019; 8: 33–39. DOI: 10.18565/aig.2019.8.33-39 (In Russ.)].
Sun L., Chen B., Jiang R. et al. Resveratrol inhibits lung cancer growth by suppressing M2-like polarization of tumor associated macrophages. Cell Immunol. 2017; 311: 86–93. DOI: 10.1016/j.cellimm.2016.11.002
Del Priore G., Gudipudi D.K., Montemarano N. et al. Oral diindolylmethane (DIM): pilot evaluation of a nonsurgical treatment for cervical dysplasia. Gynecol Oncol. 2010; 116 (3): 464–467. DOI: 10.1016/j.ygyno.2009.10.060
Banerjee S., Kong D., Wang Z. et al. Attenuation of multi-targeted proliferation-linked signaling by 3,3′-diindolylmethane (DIM): from bench to clinic. Mutat Res. 2011; 1–2 (728): 47–66. DOI: 10.1016/j. mrrv.2011.06.001
Semov A., Iourtchenko L., Liu L. et al. Diindolyl-methane (DIM) selectively inhibits cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2012; 1 (424): 45–51. DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.06.062
Вклад авторов. Н.М. Назарова, В.Н. Прилепская, Т.Ю. Горлова, Д. Д. Мухамбеталиева, А.Н. Мержан: обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Authors contributions. N.M. Nazarova, V.N. Prilepskaya, T.Y Gorlova, D.D. Mukhambetalieva, A. N. Mgeryan: reviewing publications on the topic of the article, article writing.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 29.08.2024. Принята к публикации: 19.09.2024.
Accepted for publication: 29.08.2024. Article received: 19.09.2024.
Назарова Нисо Мирзоевна, д.м.н., ведущий научный сотрудник научно-поликлинического отделения.
Прилепская Вера Николаевна, д.м.н., профессор, заведующая научно-поликлиническим отделением.
Горлова Татьяна Юрьевна, клинический ординатор. ORCID: 0000-0002-8325-1256.
Мухамбеталиева Дильбар Джанышевна, соискатель.
Мгерян Анна Нерсесовна, к.м.н., научный сотрудник научно-поликлинического отделения*.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: +7 (495) 433-27-72. E-mail: info@oparina4.ru.
Nazarova Niso Mirzoevna, MD, PhD, Leading Researcher of Scientific-Polyclinic Department.
Mukhambetalieva Dilbar Djanishevna, Graduate Student of Scientific-Polyclinic Department.
Gorlova Tatyana Yurievna, Clinical Resident, Specialty Obstetrics and Gynecology.
Mgeryan Anna Nersesovna, PhD, Researcher of Scientific-Polyclinic Department.
Prilepskaya Vera Nikolaevna, MD, PhD, Professor, Head of Scientific-Polyclinic Department*.
FSBI «National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov», Ministry of Health of the Russian Federation. Address: 4, Oparina street, Moscow, Russian Federation, 117997. Phone: +7 (495) 433-27-72. E-mail: info@oparina4.ru.