• Home
  • Экспрессия ZEB1 у пациентов с глубоким эндометриозом: пилотное исследование.  Варданян М.А., Бадлаева А.С., Асатурова А.В. и соавт.

Экспрессия ZEB1 у пациентов с глубоким эндометриозом: пилотное исследование.  Варданян М.А., Бадлаева А.С., Асатурова А.В. и соавт.

Экспрессия ZEB1 у пациентов с глубоким эндометриозом: пилотное исследование

УДК 616

DOI: 10.64831/2619-0001.2024.2.26610

М.А. Варданян, А.С. Бадлаева, с.н.с., А.В. Асатурова, В.Д. Чупрынин, к.м.н., С.В. Павлович, к.м.н., доцент, Н.А. Буралкина, д.м.н., с.н.с.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, Россия

РЕЗЮМЕ

Цель исследования — оценить экспрессию ZEB1 в эу- и эктопическом эндометрии у пациентов с глубоким эндометриозом. Исследование позволяет сделать заключение, что в эндометриоидных кистах происходят более глубокие изменения (гиперэкспрессия ZEB1 способствует ранним мезенхимальным изменениям в эндометриоидных клетках), чем в других эктопических поражениях глубоким эндометриозом, и более высокая вероятность прогрессирования и углубления процесса поражения.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ЭПИТЕЛИАЛЬНО-МЕЗЕНХИМАЛЬНЫЙ ПЕРЕХОД, ZEB1, ГЛУБОКИЙ ЭНДОМЕТРИОЗ

ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ: Варданян М.А., Бадлаева А.С., Асатурова А.В. и соавт. Экспрессия ZEB1 у пациентов с глубоким эндометриозом: пилотное исследование. Медицинский оппонент. 2024; 2 (26): 6–10.

ABSTRACT

ZEB1 Expression in Patients with Deep Endometriosis: A Pilot Study

M.A. Vardanyan, A.S. Badlaeva, A.V. Asaturova, V.D. Chuprynin, S.V. Pavlovich, N.A. Buralkina

FSBI «National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov» Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia

SUMMARY. The aim of the study was to evaluate the expression of ZEB1 in eu- and ectopic endometrium in patients with deep endometriosis. The study allows us to conclude that endometrioid cysts undergo more profound changes (overexpression of ZEB1 promotes early mesenchymal changes in endometrioid cells) than other ectopic lesions of deep endometriosis and have a higher probability of progression and deepening of the lesion process.

KEYWORDS: EPITHELIAL-MESENCHYMAL TRANSITION, ZEB1, DEEP ENDOMETRIOSIS

ВВЕДЕНИЕ

Эндометриоз — это заболевание, характеризующееся наличием эндометриоидного эпителия и (или) стромы вне полости матки, обычно с сопутствующим воспалительным процессом [1]. Точная распространенность эндометриоза неизвестна, но имеются сведения, что частота варьирует от 2 до 10% среди женского населения в целом и до 50% у бесплодных женщин. Несмотря на широкое распространение и непрерывное изучение эндометриоза, способы диагностики и лечения остаются недостаточно эффективными. Одним из диагностических критериев эндометриоза — определение молекулярных маркеров, среди которых наиболее распространенными в клинической практике являются повышение уровня карбогидратных антигенов СА-125 и СА 19–9.

Одно из предположений развития эндометриоза — дирегуляция феномена эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП). Считается, что ЭМП помогает миграции и способности клеток эндометрия к инвазии. На сегодняшний день существует много исследований, которые показывают, что ЭМ-подобные процессы могут быть вовлечены в патогенез эндометриоза [2]. Эндометриоз же является доброкачественным заболеванием, которое имеет некоторые общие черты со злокачественными процессами, такими как активная пролиферация клеток, инвазивный рост, неоангиогенез, метастазирование, рецидивирующее течение.

Эпителиально-мезенхимальный переход — это клеточный процесс, в ходе которого подавляются функции эпителия и эпителиальные клетки приобретают фенотип и поведение мезенхимальных [3]. Этот процесс является очень важной и неотъемлемой частью развития, дифференцировки эмбриональных стволовых клеток, заживления ран, а также играет большую роль в развитии таких патологических процессов, как фиброз и прогрессирование злокачественных новообразований. Снижение уровня Е-кадгерина в эпителиальных клетках — один из первых шагов при ЭМП. ЭМП индуцируется при помощи транскрипционных факторов, таких как Snail, Slug, Twist, ZEB1, ZEB2 и др. [4]. Snail, Slug и ZEB1 индуцируют ЭМП путем прямого подавления экспрессии Е-кадгерина (связываясь с промотором Е-кадгерина), а Twist подавляет транскрипцию Е-кадгерина косвенно.

ZEB1 — это транскрипционный фактор с доменами типа цинковые пальцы, который принадлежит к семейству ZEB человека. Он также известен как δEF1, ZFHX1A, Nil-2-a, TCF8, AREB6 или BZP [5–15].

Цель исследования — оценить экспрессию рецептора ZEB1 в эу- и эктопическом эндометрии у пациентов с глубоким эндометриозом.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 60 пациенток, прошедших оперативное лечение в хирургическом отделении ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России в период с января 2018 г. по октябрь 2019 г. Диагноз «эндометриоз» был подтвержден во время лапароскопии и по результатам гистологического исследования. Пациентки были разделены на две группы. Первую группу (основная) составила 51 женщина с ГЭ. Во вторую группу (группа сравнения) вошли девять женщин без эндометриоза. Все пациентки были репродуктивного возраста с регулярными менструальными циклами. Стадия эндометриоза определялась согласно пересмотренной классификации Американского общества репродуктивной медицины (1996), локализация эндометриоидных инфильтратов — согласно классификации Enzian.

Критерии включения в исследование: возраст пациенток 19–45 лет, наличие гистологически подтвержденного эндометриоза, отсутствие тяжелой сопутствующей соматической патологии, наличие информированного согласия на участие в исследовании. Критерии исключения: возраст женщин моложе 19 и старше 45 лет; воспалительные заболевания таза в остром периоде; наличие тяжелой соматической патологии; злокачественных новообразований.

На первом этапе нами был изучен клинико-анамнестический анамнез пациенток и проведен сравнительный анализ между группами исследования. Во время оперативного вмешательства были собраны образцы эутотического и эктотического эндометрия.

У пациенток с ГЭ были взяты и исследованы образцы эндометриоидных инфильтратов различной локализации: очаги брюшины малого таза (n = 29), колоректальный инфильтрат (n = 16); капсула эндометриоидных кист (n = 32); также была взята и исследована эутотическая ткань эндометрия (n = 40). У всех пациенток группы сравнения были взяты образцы эндометрия (n = 9). Эутотическая ткань эндометрия получена во время гистероскопии при биопсии эндометрия. Образцы эутотического и эктотического эндометрия отправлялись на патоморфологическое исследование в 1-е патологоанатомическое отделение ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России.

После взятия полученных образцов соскобов из полости матки и образцов гетеротопического эндометрия проведена химическая фиксация материала в 10%-ном нейтральном забуференном формалине в течение 24 ч, после чего материал был обработан по стандартной методике и залит в парафин. Далее из парафиновых блоков получены срезы толщиной 5 мкм, которые были нанесены на предметные стекла и окрашены гематоксилином и эозином.

Для проведения ИГХ-исследования с парафиновых блоков были изготовлены срезы толщиной 5 мкм, которые наносили на предметные стекла с положительным зарядом поверхности SuperFrost Plus (Thermo Scientific). Микропрепараты окрашивали при помощи иммуностейнера BenchMark XT (Ventana, Roche, Швейцария) с использованием стандартного протокола (температура инкубации — 37 °С, продолжительность инкубации — 20 мин), панели детекции DAB Universal ultraView (Ventana, Roche) и первичного моноклонального антитела к ZEB1 (abcam, ab203829, клон EPR17375, концентрация 1/100). На начальном этапе проводилась отработка титра использованного антитела.

С помощью сканирующего микроскопа Aperio AT2 (Leica Biosystems) получены цифровые изображения окрашенных микропрепаратов (формат изображений svs). Уровень иммуногистохимической экспрессии ZEB1 оценивался в цифровых копиях микропрепаратов посредством показателя оптической плотности в программе QuPath 0.3.2.

Статистический анализ

Статистическая обработка проводилась с использованием пакета статистических программ GraphPad Prism 9 и MS Office Excel, результаты представляли в виде среднего значения и стандартного отклонения. При распределении, отличном от нормального, данные описывались с помощью медианы с интерквартильным размахом. Анализ качественных переменных проводился с вычислением абсолютных значений и долей (в процентах). Для оценки различий в группах применялись методы непараметрической статистики (тест Манна — Уитни). Различия между статистическими величинами считались статистически значимыми при уровне достоверности р < 0,05.

Исследование было одобрено комиссией по этике ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России (протокол № 12 от 01.12.2022). У всех пациенток получено письменное согласие на участие в исследовании и публикацию своих данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Средний возраст пациенток основной группы составил 31 ± 5 лет (в диапазоне 21–40 лет), в контрольной группе — 33,7 ± 5 лет (в диапазоне 23–40 лет). Основными жалобами пациенток с ГЭ были дисменорея 32/51 (62,7%), боли внизу живота 30/51 (58,8%), диспареуния 17/51 (33,3%), бесплодие 25/51 (49%). В анамнезе у 3/51 (5,9%) были неуспешные попытки ЭКО. Гастроинтестинальные симптомы зарегистрированы у 18/51 (35,3%) пациенток: диарея — 12/51 (23,5%), метеоризм — 5/51 (9,8%), дисхезия — 4/51 (7,8%), примесь крови — 3/51 (5,9%) и наличие слизи 3/51 (5,9%) в кале. Пациентки группы сравнения предъявляли жалобы на бесплодие — 9/9 (100%) и боли внизу живота — 5/9 (55,6%).

При анализе менструальной функции отмечено, что продолжительность цикла женщин основной группы составила 27,7 ± 1,8 дня (в диапазоне от 21 до 34 дней), длительность менструального кровотечения — 5,3 ± 1,3 дня (в диапазоне от 3 до 10 дней), что не было отлично от пациенток группы сравнения. Обильные менструации отмечали 24/51 (47,0%) пациенток с ГЭ, умеренные — 25/51 (49,0%), скудные — 1/51 (2,0%). В группе сравнения обильные менструации отмечали 4/9 (44,4%), умеренные — 5/9 (55,6%). Дисменорея встречалась значимо чаще у женщин основной группы в отличие от пациенток группы сравнения (32/51 (62,7%) против 3/9 (33,3%) соответственно при р = 0,005).

В анамнезе 26/51 (51%) пациенток с ГЭ имели операции по поводу эндометриоза. В анамнезе у 4/9 (44,4%) женщин группы сравнения были ранее перенесенные операции (аппендэктомия, миомэктомия и др.). В нашем исследовании 16/51 (31,4%) пациенток основной группы получали различную противорецидивную терапию в течение 7 ± 3,32 мес. (длительность гормональной терапии составила от 2 до 12 мес.) (диеногест — 9/51 (17,6%), КОК 4/51 (7,8%), ГнРГ 3/51 (5,9%)).

У 11/51 (64,7%) пациенток основной группы был выявлен ретроцервикальный эндометриоз, у 9/51 (17,6%) эндометриоз крестцово-маточных связок, у 1/51 (2,0%) эндометриоз мочевого пузыря, у 13/51 (25,5%) — мочеточников. Сочетание ГИЭ с односторонними кистами яичников наблюдалось у 25/51 (49%), с двусторонними — у 19/51 (37,3%). У пациенток с колоректальным эндометриозом выполнялось иссечение очагов эндометриоза с использованием техники shaving 14/51 (27,5%), дисковидной 1/51 (2,0%) или сегментарной 15/51 (29,4%) резекции.

На следующем этапе выполнено иммуногистохимическое исследование, по результатам которого в железах эндометрия пациенток группы сравнения экспрессия белка ZEB1 не наблюдалась. В образцах ткани эндометрия у 6/40 (15%) пациенток с ГЭ была обнаружена экспрессия ZEB1. В стромальных клетках эндометрия экспрессия ZEB1 наблюдалась во всех группах пациенток без значимой разницы. При сравнительном анализе выявлено значимое увеличение экспрессии ZEB1 эпителиальными клетками в ткани капсулы эндометриоидной кисты яичника у пациенток с ГИЭ в сравнении с эндометрием группы сравнения (р = 0,048). Экспрессия ZEB1 также выявлена в стромальных клетках эндометриоидных инфильтратов различной локализации без значимых различий между группами и эутотическим эндометрием группы сравнения.

Таким образом, мы предполагаем, что экспрессия ZEB1 может быть индикатором миграционного и инвазивного потенциала при эндометриозе, доброкачественном заболевании.

ОБСУЖДЕНИЕ

Несмотря на то что патогенез эндометриоза остается в значительной степени неясным, все больше данных свидетельствует о том, что нарушение регуляции феномена ЭМП может иметь важное значение в развитии заболевания. В прогрессировании ЭМП ключевую роль играют транскрипционные факторы, включая ZEB1. ZEB1 является фактором транскрипции, который ингибирует экспрессию Е-кадгерина и участвует в прогрессии злокачественных эпителиальных опухолей. Аберрантная экспрессия ZEB1 при раке шейки матки, раке легких и колоректальном раке, по данным многих исследований, была связана с агрессивным течением заболевания и плохим клиническим прогнозом [16]. Гипоксия и среда с высоким содержанием эстрогена — два стимулирующих сигнала, действующих при эндометриоидных поражениях, которые могут способствовать процессу ЭМП. Гипоксические условия вызывают избыточную экспрессию факторов, индуцируемых гипоксией, которые связаны с изменениями в клетках, вызванными ЭМП. В нашем исследовании продемонстрировано, что ZEB1 экспрессировался в эпителиальных клетках эктопического эндометрия (колоректальный инфильтрат, эндометриоз брюшины, эндометриоидные кисты) у пациенток с ГЭ. Так как эпителий нормального эндометрия не экспрессирует ZEB1, экспрессия ZEB1 с локализацией в эпителии желез, по-видимому, характерна для эндометриоза.

Исследования экспрессии ZEB1 в тканях при эндометриозе малочисленны и разрозненны. Furuyama M. et al. (2017) продемонстрировали повышенную экспрессию ZEB1 в эндометриоидных очагах крестцово-маточных связок (n = 5), аденомиоза (n = 6) и эндометриоидных поражениях яичников (n = 6) методом ИГХ. В вышеуказанном исследовании также была изучена экспрессия Е-кадгерина, виментина и факторов транскрипции, таких как Snail, уровень СА125 в сыворотке крови. Е-кадгерин, виментин и Snail экспрессировались в эпителии нормального эндометрия и эндометриоидных поражениях, а ZEB1 экспрессировался только в эпителии эктопических очагов и чаще наблюдался в эпителиальных клетках ГЭ. У пациентов с эндометриозом и высоким уровнем СА125 в сыворотке крови чаще наблюдались ZEB1-позитивные поражения.

Wu R.F. et al. (2018) отметили, что экспрессия белка ZEB1 с помощью различных методов исследования (ПЦР, ИГХ и вестерн-блоттинг) была оценена у пациенток с эндометриоидными кистами яичников и у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием. Выявлено повышение маркера в тканях эктопического эндометрия по сравнению с нормальным эндометрием у пациентов без эндометриоза. По мнению авторов, высокая экспрессия ZEB1 в эутотическом эндометрии пациенток с эндометриозом индуцирует феномен ЭМП, а затем дополнительно обеспечивает клеткам повышенную миграцию и инвазию для роста за пределы матки. Уровни белка Е-кадгерина и кератина 18, наоборот, снизились в тканях эндометриоза. Между тем экспрессия ZEB1, виментина и N-кадгерина в тканях эндометриоза была значительно повышена. Данные результаты подтверждают, что высокая экспрессия ZEB1 играет важную роль в патогенезе эндометриоза и может служить потенциальной терапевтической мишенью при эндометриозе.

Konrad L. et al. (2019) оценили эпителиальный фенотип в очагах эндометриоза (очаги эндометриоза яичников, брюшины и ГЭ) с помощью эпителиальных (CK18, CK19 и MUC1) и мезенхимальных маркеров (виментин и ZEB1) методом ИГХ (HSCORE). Для сравнительного анализа образцы эндометрия были получены у пациентов после выполненной гистерэктомии. В очагах эндометриоза экспрессия CK19 и MUC1 была значительно снижена по сравнению с эндометрием. Сохраняемая экспрессия эпителиальных маркеров во всех исследуемых тканях, независимо от патологического состояния, однозначно свидетельствует об отсутствии потери эпителиального фенотипа. Это также подтверждается снижением присутствия эпителиального виментина при эндометриоидных поражениях с одновременным увеличением стромального виментина в эктопическом эндометрии, особенно при эндометриозе яичников. Есть предположение, что более высокая экспрессия стромального виментина, особенно при эндометриозе яичников, может быть связана с ролью виментина в обеспечении механической целостности и формы клеток, так как при кистах яичников клетки подвергаются воздействию высокого давления, вызванного кровью внутри, в отличие от железа. ZEB1 не экспрессировался в эутотическом эндометрии, очень слабо экспрессировался при эндометриозе яичников, но высоко экспрессировался в эндометриоидных очагах ГЭ. В целом авторы предполагают, что ЭМП не является основным фактором патогенеза эндометриоза.

В полученных нами образцах тканей эндометриоидных кист яичников наблюдалось увеличение экспрессии ZEB1 в железистом эпителии у пациентов с ГЭ по сравнению с нормальным эндометрием контрольной группы. Межгрупповых различий в экспрессии ZEB1 в стромальных клетках выявлено не было. Полученные сведения не противоречат данным других авторов.

Ntzeros K. et al. (2023) [17] сравнили уровни экспрессии ZEB1 методом ПЦР при разных типах эндометриоидных поражений. Были изучены 19 образцов тканей у пациентов с эндометриозом (9 — с эндометриоидными кистами без ГЭ, 10 — с эндометриомами и ГЭ) и восемь у пациентов группы сравнения (4 — пациентки без эндометриоза, 4 — с доброкачественными кистами яичников). Авторы предположили, что более инвазивные формы эндометриоза могут иметь другой профиль экспрессии ZEB1 по сравнению с менее агрессивными типами заболевания. Поэтому целью данного исследования было изучение экспрессии фактора транскрипции ZEB1 при различных формах эндометриоза, таких как эндометриомы и ГЭ.

Экспрессия мРНК ZEB1 в эутотическом эндометрии женщин только с эндометриомами значительно занижена (примерно в 4,5 раза) по сравнению с нормальным эндометрием (р = 0,001). По сравнению с женщинами с эндометриомами экспрессия ZEB1 в эутотическом эндометрии женщин с ГЭ повышена в 9,4 раза. Кроме того, не было обнаружено существенных различий в экспрессии ZEB1 между эутотическим эндометрием пациенток без эндометриоза, женщин с эндометриоидными кистами и с ГЭ. Таким образом, принимая во внимание сниженную экспрессию ZEB1 в эутотическом эндометрии у пациенток без ГЭ, можно предположить, что при глубоком эндометриозе ZEB1 избыточно экспрессируется даже в эутотическом эндометрии этих пациенток, что способствует ранним мезенхимальным изменениям в клетках эндометриоза.

В исследованиях Furuyama M. и соавт. (2017), Konrad L. и соавт. (2019) получены аналогичные нашим результатам результаты, где также описана повышенная экспрессия ZEB1 в эндометриоидных очагах по сравнению с эутотическим эндометрием. Результаты исследования Ntzeros K. et al. (2023) [17], Wu R.F. et al. (2018) противоречат полученным нами данным. У авторов показана высокая экспрессия ZEB1 при ГЭ как в эндометриоидных очагах, так и в эутотической эндометрии, в отличие от наших результатов о повышении экспрессии маркера в очагах ГЭ, в большей степени в капсулах эндометриоидных кист. Схожие результаты получили Ntzeros K. и соавт. (2023) [17], Furuyama M. и соавт. (2017), указывающие, что экспрессия ZEB1 сравнительно выше в других очагах ГЭ, чем в эндометриоидных кистах (у пациентов имеющих ГЭ). Возможно, противоречащие друг другу исследования являются результатом разрозненных групп (разного отбора контрольных и групп исследования), малой выборки пациентов, что требует дальнейших исследований.

ZEB1 — регулятор ЭМП, который играет важную роль в резистентности к апоптозу, инвазии и метастазированию при нескольких видах рака, в том числе и при эндометриозе [18]. Эндометриоз демонстрирует схожие характеристики с инвазивными видами рака. Ссылаясь на полученные нами результаты (повышенная экспрессия ZEB1 в эндометриоидных кистах) и на результаты схожих исследований, мы можем сделать вывод, что в эндометриоидных кистах яичников происходят более глубокие изменения, чем в эндометриоидных поражениях других локализаций. Таким образом, мы можем предполагать, что в определенных условиях под воздействием токсичной среды в эндометриоидных кистах яичников могут происходить изменения/мутации на молекулярном уровне. Нашим выводом не противоречит генетико-эпигенетическая теория [19], согласно которой эктопические эндометриоидные поражения различного происхождения, несущие генетические и эпигенетические стигматы, становятся заболеванием после воздействия токсичной среды, которая нанесет дальнейшие критические удары и принесет молекулярные изменения. Специфичная для данного поражения (яичник, брюшная полость, забрюшинное пространство) среда проявляет различные гормональные, цитокиновые, гипоксические и иммунологические свойства, что может приводить к изменению поведения поражений за счет молекулярных изменений, включая процесс ЭМП.

Исследования, характеризующие морфологию ткани эндометрия, показали большое сходство в типовом составе клеток эутотического и эктопического эндометрия различной локализации (эндометриоидные очаги брюшины описываются как фрагмент ткани эндометрия, идентичный эутотическому эндометрию). Авторы в своем исследовании оценили поражения брюшины и яичников с разрешением одноклеточного транскриптома и сравнили с соответствующим эутотическим эндометрием, контрольным эндометрием и органами из этих тканей, получив данные о более чем 122 000 клеток у 14 человек. Исследователи выделены пять основных типов клеток: эпителиальные, стромальные, эндотелиальные, лимфоцитарные и миелоидные. Продемонстрировано, что эндометриомы характеризуются обширными и отчетливыми различиями в составе и экспрессии генов по сравнению с поражениями брюшины [20]. Эктопические поражения яичников (справа) показывают значительное увеличение доли стромальных клеток и уменьшение присутствия эндометриальных (эндометриоподобных) эпителиальных клеток. При поражениях яичников регуляция ангиогенеза характеризуется снижением количества эндотелиальных клеток и формированием зрелой сосудистой сети.

Таким образом, в эндометриоидных кистах могут активироваться изменения на различных молекулярных уровнях, включая процесс ЭМП и аберрантной экспрессией ZEB1, и возможно более тяжелое течение заболевания.

ВЫВОДЫ

У пациенток без эндометриоза наблюдается отсутствие экспрессии ZEB1 в эпителиальных клетках эндометрия, что предполагает отсутствие у них мезенхимального фенотипа. И наоборот, у пациенток с ГЭ эпителий эндометрия обладает характеристиками мезенхимальных клеток. В связи с этим ZEB1 можно рассмотреть в качестве потенциального индикатора инвазивности или тяжести заболевания.

Кроме того, у пациенток с ГЭ по сравнению с нормальным эндометрием контрольной группы в эндометриоидных кистах яичников наблюдалось увеличение экспрессии ZEB1, а межгрупповых различий в экспрессии ZEB1 в стромальных клетках выявлено не было. Данный факт позволяет говорить о том, что в эндометриоидных кистах происходят более глубокие изменения (сверхэкспрессия ZEB1 способствует ранним мезенхимальным изменениям в эндометриоидных клетках), чем в других эктопических поражениях ГЭ, и имеется более высокая вероятность прогрессирования и углубления процесса поражения. Отсюда аберрантная экспрессия ZEB1 в эндометриоидных кистах может рассматриваться как индикатор заболевания, и подавление экспрессии ZEB1 будет иметь перспективное значение для таргетной терапии.

Экспрессия ZEB1 в эндометриоидных инфильтратах может спровоцировать «злокачественные» характеристики, которые способствуют развитию эндометриоза. Таким образом, экспрессия белка ZEB1 можно рассматривать как индикатор глубокого эндометриоза (потенциальный прогностический маркер).

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

  1. Tomasetti C., Johnson N.P., Petrozza J. et al. International Working Group of AAGL, ESGE, ESHRE and WES. An international terminology for endometriosis, 2021. Hum Reprod Open. 2021; 2021: hoab029.

  2. Bartley J., Julicher A., Hotz B. et al. Epithelial to mesenchymal transition (EMT) seems to be regulated differently in endometriosis and the endometrium Arch Gynecol Obstet. 2014; 4 (289): 871–881.

  3. Yang J., Antin P., Berx G. et al. EMT International Association (TEMTIA). Guidelines and definitions for research on epithelial-mesenchymal transition. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020; 6 (21): 341–352. DOI: 10.1038/s41580-020-0237-9

  4. Matysiak M., Kapka-Skrzypczak L., Jodłowska-Jedrych B. et al. EMT promoting transcription factors as prognostic markers in human breast cancer. Arch Gynecol Obstet. 2017; 295: 817–825.

  5. Gheldof A. et al. Evolutionary functional analysis and molecular regulation of the ZEB transcription factors. Cell Mol Life Sci. 2012; 15 (69): 2527–2541.

  6. Lazarova D., Bordonaro M. ZEB1 mediates drug resistance and EMT in p300-deficient CRC. J Cancer. 2017; 8: 1453–1459.

  7. Fukagawa A., Ishii H., Miyazawa K. et al. δEF1 associates with DNMT1 and maintains DNA methylation of the E-cadherin promoter in breast cancer cells. Cancer Med. 2015; 4: 125–35.

  8. Sakamoto K., Endo E., Sakamoto K. et al. EHF suppresses cancer progression by inhibiting ETS1-mediated ZEB expression. Oncogenesis. 2021; 10: 26.

  9. Okugawa Y. et al. Clinical significance of zinc finger E-box binding homeobox 1 (ZEB1) in human gastric cancer. J Surg Oncol. 2012; 3 (106): 280–285. DOI: 10.1002/js0.22142

  10. Wu D.W. et al. DDX3 enhances oncogenic KRAS-induced tumor invasion in colorectal cancer via the beta-catenin/ZEB1 axis. Oncotarget. 2016; 7 (16): 22687–22699.

  11. Zhou Y.M. et al. Clinicopathological significance of ZEB1 protein in patients with hepatocellular carcinoma. Ann Surg Oncol. 2012; 5 (19): 1700–1706.

  12. Bronsert P. et al. Prognostic significance of zinc finger E-box binding homeobox 1 (ZEB1) expression in cancer cells and cancer-associated fibroblasts in pancreatic head cancer. Surgery. 2014; 1 (156): 97–108. DOI: 10.1016/j.surg.2014.02.018

  13. Goscinski M.A. et al. Nuclear, cytoplasmic, and stromal expression of ZEB1 in squamous and small cell carcinoma of the esophagus. APMIS. 2015; 123 (12): 1040–1047.

  14. Yao X. et al. Clinicopathological significance of ZEB-1 and E-cadherin proteins in patients with oral cavity squamous cell carcinoma. Onco Targets Ther. 2017; 10: 781–790.

  15. Terashita K. et al. ZEB1 expression is associated with prognosis of intrahepatic cholangiocarcinoma. J Clin Pathol. 2016; 7 (69): 593–599. DOI: 10.1136/jclinpath-2015-203115

  16. Takeyama Y., Sato M., Horio M. et al. Knockdown of ZEB1, a master epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) gene, suppresses anchorage-independent cell growth of lung cancer cells. Cancer Lett. 2010; 296: 216–224.

  17. Ntzeros K., Mavrogianni D., Blontzos N. et al. Expression of ZEB1 in different forms of endometriosis: A pilot study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2023; 286: 121–125. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2023.05.022

  18. Caramel J., Ligier M., Puisieux A. Pleiotropic Roles for ZEB1 in Cancer. Cancer research. 2018; 1 (78): 30–5.

  19. Koninckx P.R., Ussia A., Adamyan L. et al. Pathogenesis of endometriosis: the genetic/epigenetic theory Fertil Steril. 2019; 2 (111): 327–340.

  20. Tan Y., Flynn W.F., Sivajothi S. et al. Single-cell analysis of endometriosis reveals a coordinated transcriptional programme driving immunotolerance and angiogenesis across eutopic and ectopic tissues. Nat Cell Biol. 2022; 8 (24): 1306–1318. DOI: 10.1038/s41556-022-00961-5

  21. Дробин О.Ю., Попов А.А., Щукина Н.А. и соавт. Применение лазерных технологий в эндохирургии гиперпластических процессов эндометрия (обзор литературы). Медицинский оппонент. 2022; 4 (20): 76–80.

Вклад авторов. Н.А. Буралкина, А.В. Асатурова: концепция и дизайн исследования; А.В. Асатурова, М.А. Варданян, А.С. Бадлаева: сбор и обработка материала, М.А. Варданян: статистическая обработка данных, написание текста статьи, Н.А. Буралкина, В.Д. Чупрынин, С.В. Павлович: редактирование текста рукописи.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Одобрение этического комитета. Исследование было одобрено комиссией по этике ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 12 от 01.12.2022).

Согласие пациентов на публикацию. Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.

Статья поступила: 12.08.2024.
Принята к публикации: 29.08.2024.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Варданян Мариам Ашотовна — аспирант кафедры общей хирургии*. ORCID: 0009-0002-4619-1431.

Бадлаева Алина Станиславовна — старший научный сотрудник, врач-патологоанатом 1-го патологоанатомического отделения*. ORCID: 0000-0001-5223-9767.

Асатурова Александра Вячеславовна — заведующая 1-м патологоанатомическим отделением*. ORCID: 0000-0001-8739-5209.

Чупрынин Владимир Дмитриевич — к.м.н., заведующий хирургическим отделением*. ORCID: 0000-0002-2997-9019.

Павлович Станислав Владиславович — к.м.н., доцент, ученый секретарь*. ORCID: 0000-0002-1313-7079.

Буралкина Наталья Александровна — д.м.н., старший научный сотрудник хирургического отделения оперативной гинекологии и общей хирургии*. ORCID: 0000-0001-5109-6725.

  • ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: +7 (495) 531-44-44. E-mail: med@oparina4.ru.

AUTHORS INFORMATION

Vardanyan Mariam Ashotovna — Postgraduate student of the Department of General Surgery*. ORCID: 0009-0002-4619-1431.

Badlaeva Alina Stanislavovna — Senior researcher, Pathologist of the 1st Pathological anatomy department*. ORCID: 0000-0001-5223-9767.

Asaturova Alexandra Vyacheslavovna — Head of the 1st Pathological anatomy department*. ORCID: 0000-0001-8739-5209.

Chuprynin Vladimir Dmitrievich — PhD, Head of the surgical department*. ORCID: 0000-0002-2997-9019.

Pavlovich Stanislav Vladislavovich — Candidate of medical sciences, associate professor, scientific secretary*. ORCID: 0000-0002-1313-7079.

Buralkina Natalya Aleksandrovna — MD, Senior Researcher of the Surgical Department of the Department of Operative Gynecology and General Surgery*. ORCID: 0000-0001-5109-6725.

*FSBI «National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology» named after Academician V.I. Kulakov» Ministry of Health of the Russian Federation. Address: 117997, Russia, Moscow, st. Academician Oparin, 4. Phone: +7 (495) 531-44-44. E-mail: med@oparina4.ru.