УДК 577.2:616-006
DOI 10.64831/2619-0001.2023.4.242534
М.В. Юрова¹, ², к.м.н., А.А. Кордыс¹, А.В. Аксенова², О.В. Якушевская¹, к.м.н., Ю.В. Бикеев¹, к.м.н., В.Н. Прилепская¹, д.м.н., профессор
¹ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ, г. Москва, Россия
² ФГАОУ ВО «Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Министерства здравоохранения РФ, г. Москва, Россия
РЕЗЮМЕ. При консультировании пациентов необходимо оценивать риски развития злокачественных новообразований (ЗНО) в течение предстоящей жизни. Для этого необходим прицельный расспрос о наличии факторов, предрасполагающих к развитию генетически обусловленных онкологических заболеваний. В первую очередь необходимо выяснение наличия ЗНО у самого пациента, его локализация и возраст манифестации заболевания. Аналогичную информацию необходимо получить о родственниках пациента с дополнительным уточнением степени родства. При выявлении онкогенных мутаций полученная информация должна быть использована в формулировке персональных рекомендаций по возможным модификациям образа жизни для снижения онкологических рисков. В данном обзоре даны рекомендации онкологического альянса NCCN (The National Comprehensive Cancer Network, США), обобщены данные других международных обществ, а также приведен алгоритм ведения пациентов с генетической предрасположенностью к развитию ЗНО на этапе оказания первичной медико-санитарной помощи.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ГЕНЕТИКА, МУТАЦИИ, РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, РАК ЯИЧНИКОВ, ОНКОГИНЕКОЛОГИЯ, BRCA
ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ / FOR CITATION: Юрова М.В., Кордыс А.А., Аксенова А.В. и соавт. Синдром наследственной предрасположенности к развитию злокачественных новообразований молочной железы и яичников. Медицинский оппонент. 2023; 4 (24): 25–34. [Iurova M.V., Kordys A.A., Aksenova A.V. et al. Hereditary Breast and Ovarian Cancer syndrome. Meditsinskiy opponent = Medical opponent. 2023; 4 (24): 25–34. (In Russ.)].
UDC577.2:616-006
M.V. Iurova¹, ², A.A. Kordys¹, A.V. Aksenova², O.V. Yakushevskay¹, Yu.V. Bikeev¹, V.N. Prilepskaya¹
¹ Federal State Budgetary Institution «National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov» of the Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
² First Moscow State Medical University (Sechenov University) of the Ministry of Health of the Russian Federation
SUMMARY. Consulting patients it is necessary to assess the risks of malignant tumors (MT) during the coming life. This requires a targeted inquiry about the presence of factors predisposing to the development of genetically determined oncological diseases. First of all, it is necessary to clarify the presence of MT in the patient himself, his localization and the age of manifestation of the disease. Similar information should be obtained about the patient’s relatives with additional clarification of the degree of kinship. When oncogenic mutations are detected, the information obtained should be used in the formulation of personal recommendations on possible lifestyle modifications to reduce cancer risks. This review describes the NCCN Cancer Alliance (the National Comprehensive Cancer Network, USA), summarizes data from other international societies, and also provides an algorithm for managing patients with a genetic predisposition to the development of MT at the stage of primary health care.
KEYWORDS: GENETICS, MUTATIONS, BREAST CANCER, OVARIAN CANCER, ONCOGYNECOLOGY, BRCA
Ежегодно в мире регистрируется более 2,3 млн новых случаев рака молочной железы (РМЖ) [1]. В общей популяции встречаемость мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 составляет один случай на 300–500 человек. Среди пациентов с выявленным злокачественным новообразованием (ЗНО) молочной железы частота мутации достигает 5–10%, с ЗНО яичника — 15%. Наиболее часто мутации встречаются в популяции евреев Ашкенази (в этом проявляется так называемый феномен основателя).
Мутации в генах BRCA1 и BRCA2 являются онкогенными, поскольку сопряжены с повышенным риском развития у носителей ЗНО молочной железы, яичников, фаллопиевых труб, брюшины, а также рака грудной железы у мужчин. Реже с данными мутациями связано развитие ЗНО поджелудочной железы. У носителей мутаций BRCA1 и BRCA2 в более раннем возрасте манифестирует рак предстательной железы. При подтверждении мутации в гене BRCA2 следует ожидать повышенный риск развития меланомы. Мутация в генах BRCA1 и BRCA2 сопряжена с увеличением ЗНО молочной железы до 45–65% к возрасту 70 лет. Изолированные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 на 39 и 10–17% соответственно повышают риск ЗНО яичников, маточной трубы и первичного рака брюшины.
В рекомендациях многоцентрового онкологического альянса NCCN (the National Comprehensive Cancer Network, США), Американского колледжа медицинской генетики и геномики (The American College of Medical Genetics and Genomics) и Национального общества консультантов по генетике (The National Society of Genetic Counselors) изложены подробные критерии для выявления кандидатов для дополнительного консультирования и проведения генетического тестирования [2, 3].
Показаниями к генетическому обследованию, согласно рекомендациям NCCN, являются следующие данные личного анамнеза [3].
Критерии для обязательного определения мутаций в генах, предрасполагающих к развитию РМЖ (BRCA1, BRCA2, CDH1, PALB2, PTEN, TP53):
Указание на перенесенный РМЖ при соблюдении одного или нескольких следующих условий:
• возраст до 50 лет включительно,
• любой возраст при соблюдении хотя бы одного:
1.1. если надо принять решение относительно необходимости назначения ингибиторов PARP при метастазировании или о проведении адъювантного лечения олапарибом при HER2-негативном РМЖ и РМЖ высокого риска;
1.2. морфологически верифицированный трижды негативный РМЖ, первично-множественный синхронный или метахронный РМЖ, дольковый РМЖ у пациента с семейным или личным анамнезом диффузного рака желудка;
1.3. рак грудной железы у мужчин;
1.4. происхождение: принадлежность к евреям Ашкенази;
1.5 данные семейного анамнеза, которые свидетельствуют о наличии следующих критериев:
один и более родственников первой (родители, братья и сестры, дети), второй (бабушки, дедушки, тети, дяди, племянницы, племянники, внуки и сводные братья и сестры) или третьей (прабабушки, прадедушки, двоюродные бабушки, двоюродные дяди, правнуки, двоюродные братья и сестры, сводные тети и дяди) степени родства по одной родственной линии с любым из следующих заболеваний:
— РМЖ в возрасте до 50 лет включительно;
— рак грудной железы у мужчин;
— рак яичников;
— рак поджелудочной железы;
— рак предстательной железы с метастазами или соответствующий критериям высокого или очень высокого риска течения заболевания;
три и более случаев РМЖ у самого пациента и ближайших родственников (1, 2, 3-я линии родства, см. пункт выше);
два и более случаев заболевания РМЖ или раком предстательной железы (любые типы) ближайших родственников (1, 2, 3-я линии родства, см. пункт выше).
Данные анамнеза, не соответствующие перечисленным в пункте 1:
• пациент, у которого родственники первой (родители, братья и сестры, дети) или второй (бабушки, дедушки, тети, дяди, племянницы, племянники, внуки и сводные братья и сестры) степени родства соответствуют перечисленным в пункте 1 выше (кроме 1.1). Надо сказать, что тестирование следует предлагать только в том случае, если рак поджелудочной железы или предстательной железы отмечен у родственника первой степени родства, если нет дополнительных критериев семейного анамнеза;
• пациенты, у которых риск РМЖ, определенный при помощи номограмм (модель Тайрера — Кучика [4], модель BRCAPRO (https://projects.iq.harvard.edu/bayesmendel/brcapro) [5], Can Risk [6]), превышает 5%.
Критерии, при выявлении которых возможно определение мутаций в генах, предрасполагающих к развитию РМЖ (BRCA1, BRCA2, CDH1, PALB2, PTEN, TP53):
• РМЖ у пациента до достижения им возраста 60 лет;
• РМЖ, манифестировавший в любом возрасте, у пациента с указанием на наличие рака предстательной железы (внутрипротоковый или крибриформный) умеренного риска у одного и более родственников 1-, 2- или 3-й линии родства;
• пациенты, у которых риск РМЖ, определенный при помощи номограмм (модель Тайрера — Кучика [4], модель BRCAPRO (https://projects.iq.harvard.edu/bayesmendel/brcapro) [5], Can Risk [6]), составляет 2,5–5%.
Критерии, при выявлении которых нежелательно выполнение генетического тестирования, поскольку вероятность выявления онкогенных мутаций крайне низкая (< 2,5%):
• манифестация РМЖ в возрасте старше 60 лет при условии отсутствия близких родственников с установленным диагнозом ЗНО молочной железы, яичника, поджелудочной железы или простаты;
• локализованный рак предстательной железы с оценкой по шкале Глисона менее семи баллов при условии отсутствия близких родственников с установленным диагнозом ЗНО молочной железы, яичника, поджелудочной железы или простаты.
В дополнение к вышеперечисленным критериям NCCN, Американское общество хирургов-маммологов предлагает всем пациентам с личным анамнезом РМЖ выполнение генетического обследования [7]. Однако альянс NCCN отмечает, что вероятность положительного результата тестирования у пациентов с РМЖ, выявленным в возрасте старше 60 лет, у пациентов без отягощенного семейного анамнеза по ЗНО молочных желез, яичников, поджелудочной и предстательной железы является крайне низкой (< 2,5%), в связи с чем обследование нецелесообразно. С учетом того что стоимость генетического тестирования значительно снизилась и является доступной для многих пациентов, мы считаем, что при обсуждении тестирования следует учитывать не только вероятность положительного результата, но и потенциальную клиническую полезность.
Рабочая независимая группа экспертов в области первичной медико-санитарной помощи и профилактики, которая проводит систематический анализ доказательств эффективности и разработку рекомендаций для клинической практики (The United States Preventive Services Task Force, USPSTF, США), рекомендует женщинам с личным или семейным анамнезом ЗНО молочной железы, яичников, маточных труб или брюшины, а также сведениями о наличии подтвержденных мутаций в генах BRCA1/2 у родственников использование специальных опросников, номограмм и калькуляторов, таких как опросник для оценки семейного анамнеза Онтарио, модель BRCAPRO, Манчестерская шкала, модель Тайрера — Кучика и др. [5]. Данный этап, по мнению экспертов USPSTF, позволяет обоснованно направлять пациентов на консультацию и генетические исследования. Систематический обзор, основанный на результатах, включал 14 исследований (с участием почти 44 тыс. пациентов), которые в совокупности выявили умеренную или высокую точность (AUC, 0,68–0,96) восьми инструментов оценки риска при прогнозировании развития ЗНО при подтверждении наличия онкогенных вариантов мутации BRCA1/2 [8]. Разработанный Национальным институтом рака калькулятор рисков (The National Cancer Institute, модель Гейла доступна по ссылке: https://brickstool.cancer.gov/calculator.html) является информативным исключительно для оценки общепопуляционного риска, но не применим для использования у пациентов с уже выявленной мутацией в генах BRCA1/2 [5]. Для более редких мутаций, ассоциированных с РМЖ (AD51C, RAD51D, BARD1), применим алгоритм BOADICEA (Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm, CanRisk) [6]. Несмотря на различные рекомендации экспертных групп, наиболее обоснованными для клинического использования, и в том числе в качестве руководства по отбору подходящих лиц для генетического тестирования, на сегодняшний день являются критерии NCCN, отчасти потому, что математические модели могут быть громоздкими для использования в условиях амбулаторного приема, из-за ограничений возможности полной оценки семейного анамнеза (например, неизвестный семейный анамнез, небольшой размер семьи и т. д.), более того, многие модели риска оценивают риск наличия только мутаций в генах высокого риска (например, BRCA1/2), не оценивая мутации PALB2 и менее распространенные фенотипы, которые связаны с генами умеренного риска (например, CHEK2, ATM) или другими менее распространенными синдромами. Тактика ведения пациентов, направленная на модификацию повышенных рисков развития наследственного синдрома у носителей мутаций в генах BRCA1/2, приведена в табл. 1 [3, 9].
Позиция USPSTF основана на данных исследований, в результате которых были показаны как преимущества, так и негативные последствия, сопряженные с мерами, направленными на модификацию повышенных рисков развития наследственного синдрома у носителей мутаций в генах BRCA1/2 (табл. 2).
Согласно Медицинским критериям (Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), 2017 г.) использование гормональных препаратов для контрацепции не увеличивает риск развития РМЖ при наличии мутации BRCA1 и BRCA2, поэтому выявление отягощенного анамнеза или выявление мутации не является ограничением к их назначению (1-я категория приемлемости), в том числе таблетированных препаратов, импланта, пластыря, вагинального кольца [10, 11].
Следует отметить, что важным является психологический аспект консультирования пациента и предоставления сведений о его персональных рисках развития ЗНО и возможных модификациях по снижению данных рисков. Помимо предоставления фактических сведений о конкретных рисках и доказанных эффективных превентивных мерах сообщение должно включать возможность обсуждения всех интересующих пациента вопросов и происходить наедине в спокойной обстановке, поскольку информация может быть сопряжена с нежелательным повышением степени тревожности и развитием канцерофобии. Ввиду этической сложности оптимальным является междисциплинарный подход в ведении пациентов, при котором совместное консультирование врачом общей практики или гинекологом осуществляется совместно с генетиком, онкологом и клиническим психологом. Данные 28 исследований (один систематический обзор, 14 рандомизированных контролируемых исследований, четыре когортных исследования, одно исследование «случай–контроль», восемь исследований с дизайном «до-после»; суммарно n = 8060) свидетельствуют о значимом уменьшении степени тревожности при повышении степени информированности и понимания пациентов, а также снижении затрат, связанных с необоснованным выполнением генетических исследований [8].
Пациентов репродуктивного возраста необходимо информировать о вариантах пренатальной диагностики и вспомогательных репродуктивных технологиях, в том числе о возможностях, ограничениях и рисках метода предимплантационного генетического тестирования [9–13]. Также следует рекомендовать генетическое консультирование родственникам пациентов из группы риска.
Таблица 1. Рекомендации по необходимым модификациям образа жизни при выявлении онкогенных мутаций
Table 1. Recommendations for necessary lifestyle modifications when identifying oncogenic mutations
| Ген, в котором выявлена мутация / The gene in which the mutation was identified | Риск РМЖ / Breast cancer risk | Риск рака яичников / Ovarian cancer risk | Риск ЗНО других локализаций / Risk of malignant neoplasms of other sites |
|---|---|---|---|
| CHEK2 (варианты P/LP) | Риск — 20–40%. Тактика — скрининг: МРТ молочных желез с контрастированием с 30–35 лет, маммография ежегодно с 40 лет / Risk — 20–40%. Tactics — screening: MRI of the mammary glands with contrast from 30–35 years, mammography annually from 40 years | Взаимосвязи не установлено / No relationship established | Колоректальный рак. Риск 5–10%. Тактика: колоноскопия с 40 лет (или на 10 лет раньше возраста манифестации у родственника 1-й линии) каждые 5 лет / Colorectal cancer. Risk 5–10%. Tactics: colonoscopy from the age of 40 (or 10 years earlier than the age of manifestation in a 1st degree relative) every 5 years |
| MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, EPCAM | Риск: < 15% / Risk: < 15% | MLH1 Риск — 4–20% / MLH1 Risk — 4–20%. MSH2 / EPCAM Риск — 8–38% / MSH2/EPCAM Risk — 8–38%. MSH6 Риск: < 1–13% / MSH6 Risk: < 1–13%. PMS2 Риск — 1,3–3% / PMS2 Risk — 1.3–3% | Колоректальный рак (с. Линча) / Colorectal cancer (Lynch syndrome). MLH1 (риск — 46–61%), MSH2 (риск — 33–52%). Тактика: колоноскопия с 20–25 лет (или на 2–5 лет раньше возраста манифестации у родственника 1-й линии) каждые 1–2 года, ежедневный прием ацетилсалициловой кислоты. / MLH1 (risk 46–61%), MSH2 (risk 33–52%). Tactics: colonoscopy from 20–25 years of age (or 2–5 years earlier than the age of manifestation in a 1st degree relative) every 1–2 years, daily intake of acetylsalicylic acid. MSH6 (риск — 10–44%), PMS2 (риск — 8,7–20%). Тактика: колоноскопия с 30–35 лет (или на 2–5 лет раньше возраста манифестации у родственника 1-й линии) каждые 1–3 года, ежедневный прием ацетилсалициловой кислоты. / MSH6 (risk 10–44%), PMS2 (risk 8.7–20%). Tactics: colonoscopy from 30–35 years (or 2–5 years earlier than the age of manifestation in a 1st degree relative) every 1–3 years, daily intake of acetylsalicylic acid. MLH1, MSH6, PMS2 (данные о рисках приведены только для MLH1) / MLH1, MSH6, PMS2 (risk data provided for MLH1 only). Risk — 4.4–13.8%. Tactics: screening every year from age 40. Рак тела матки. Риск — 34–54% / Cancer of the uterus. Risk — 34–54% |
Продолжение таблицы 1
Continuation of table 1
| Ген, в котором выявлена мутация / The gene in which the mutation was identified | Риск РМЖ / Breast cancer risk | Риск рака яичников / Ovarian cancer risk | Риск ЗНО других локализаций / Risk of malignant neoplasms of other sites |
|---|---|---|---|
| Тактика: допустим скрининг с 30–35 лет (биопсия каждые 1–2 года), при аномальном маточном кровотечении и кровотечении в постменопаузе — гистологическое исследование эндометрия. / Tactics: screening from 30–35 years is acceptable (biopsy every 1–2 years), for abnormal uterine bleeding and bleeding in postmenopause — histological examination of the endometrium. Рак яичников (риск — 4–20%) скрининг не показан. / Ovarian cancer (risk 4–20%) screening is not indicated. Рак желудка и тонкой кишки. Риски — 5–7 и 0,4–11% соответственно. Тактика: ЭГДС и колоно/энтероскопия с 30–40 лет каждые 2–4 года. / Stomach and small intestine cancer. Risks — 5–7 and 0.4–11%, respectively. Tactics: EGD and colon/enteroscopy from 30–40 years of age every 2–4 years. Рак поджелудочной железы. Риск — 6,2%. Тактика: МРТ органов брюшной полости с контрастированием, или МР-холангиопанкреатография, или эндоскопическое УЗИ с 50 лет (или на 10 лет раньше возраста манифестации у одного и более родственников 1-й или 2-й степени по одной линии) каждые 1–3 года, ежедневный прием ацетилсалициловой кислоты. / Pancreas cancer. Risk — 6.2%. Tactics: MRI of the abdominal organs with contrast, or MR cholangiopancreatography, or endoscopic ultrasound from 50 years of age (or 10 years earlier than the age of manifestation in one or more 1st or 2nd degree relatives on the same line) every 1–3 years, daily intake of acetylsalicylic acid. Рак предстательной железы. Риск — 4,4–13,8%. Тактика: скрининг с 40 лет ежегодно / Prostate cancer. Risk — 4.4–13.8%. Tactics: screening every year from age 40 | |||
| NF1 | Риск — 20–40%. Тактика — скрининг: ежегодная маммография с 30 лет, возможно проведение МРТ молочных желез с контрастированием и без в возрасте 30–50 лет / Risk — 20–40%. Tactics — screening: annual mammography from the age of 30, MRI of the mammary glands with or without contrast is possible at the age of 30–50 years | Взаимосвязи не установлено / No relationship established | Злокачественные опухоли оболочек периферических нервов, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST) и другие / Malignant peripheral nerve sheath tumors, gastrointestinal stromal tumors (GIST), and others |
Продолжение таблицы 1
Continuation of table 1
| Ген, в котором выявлена мутация / The gene in which the mutation was identified | Риск РМЖ / Breast cancer risk | Риск рака яичников / Ovarian cancer risk | Риск ЗНО других локализаций / Risk of malignant neoplasms of other sites |
|---|---|---|---|
| PALB2 | Риск — 41–60%. Тактика — скрининг: ежегодная маммография и МРТ молочных желез с контрастированием и без в 30 лет / Risk — 41–60%. Tactics — screening: annual mammography and MRI of the mammary glands with and without contrast at 30 years of age. Рак молочной железы у мужчин. Риск — 0,9% к 70 годам / Breast cancer in men. Risk — 0.9% by age 70 | Риск — 3–5% / Risk — 3–5% | Рак поджелудочной железы. Риск — 2–5%. Тактика: скрининг носителей варианта P/LP с семейным анамнезом рака поджелудочной железы / Pancreas cancer. Risk — 2–5%. Tactics: screening for carriers of the P/LP variant with a family history of pancreatic cancer |
| PTEN | Риск — 40–60% (исторические когортные данные), > 60% (прогнозные оценки). Тактика — скрининг: ежегодная маммография и МРТ молочных желез с контрастированием и без с 30 лет / Risk — 40–60% (historical cohort data), > 60% (predictive estimates). Tactics — screening: annual mammography and MRI of the mammary glands with and without contrast from 30 years of age | Взаимосвязи не установлено / No relationship established | Рак щитовидной железы. Тактика: ежегодное УЗИ щитовидной железы с 7 лет. / Thyroid cancer. Tactics: annual ultrasound of the thyroid gland from 7 years. Колоректальный рак. Тактика: колоноскопия с 35 лет, если нет симптомов или если близкий родственник с КРР в возрасте до 40 лет — каждые 5 лет или чаще, если есть симптомы или обнаружены полипы. / Colorectal cancer. Tactics: colonoscopy from age 35, if there are no symptoms, or if a close relative with colorectal cancer is under the age of 40 — every 5 years or more often if there are symptoms or polyps are found. Рак эндометрия. Тактика: скрининг с 35 лет — биопсия эндометрия каждые 1–2 года. ТВУЗИ ОМТ может быть рассмотрено для женщин в постменопаузе. / Endometrial cancer. Tactics: screening from age 35 — endometrial biopsy every 1–2 years. TVUS HTA may be considered for postmenopausal women. Рак почек. Тактика — скрининг: УЗИ почек с 40 лет каждые 1–2 года. / Kidney cancer. Tactics — screening: ultrasound of the kidneys from 40 years of age every 1–2 years. |
| RAD51C | Риск — 17–30%. Тактика: ежегодная маммография; возможно проведение МРТ молочной железы с контрастированием и без с 40 лет / Risk — 17–30%. Tactics: annual mammography; It is possible to perform MRI of the breast with or without contrast from 40 years of age | Риск — 10–15% / Risk — 10–15% | Нет достаточных доказательств связи с другими видами рака / There is insufficient evidence of an association with other cancers |
Продолжение таблицы 1
Continuation of table 1
| Ген, в котором выявлена мутация / The gene in which the mutation was identified | Риск РМЖ / Breast cancer risk | Риск рака яичников / Ovarian cancer risk | Риск ЗНО других локализаций / Risk of malignant neoplasms of other sites |
|---|---|---|---|
| RAD51D | Риск — 17–30%. Тактика: ежегодная маммография; возможно проведение МРТ молочной железы с контрастированием и без с 40 лет / Risk — 17–30%. Tactics: annual mammography; It is possible to perform MRI of the breast with or without contrast from 40 years of age | Риск — 10–20% / Risk — 10–20% | Нет достаточных доказательств связи с другими видами рака / There is insufficient evidence of an association with other cancers |
| STK11 | Риск — 32–54%. Тактика — скрининг: ежегодная маммография и МРТ молочной железы с контрастированием и без с 30 лет / Risk — 32–54%. Tactics — screening: annual mammography and MRI of the breast with and without contrast from age 30 | Взаимосвязи не установлено / No relationship established | Рак поджелудочной железы. Риск — > 15%. Тактика: скрининг с 30–35 лет (или на 10 лет моложе самого раннего диагноза экзокринного рака ПЖ в семье) — ежегодная МРТ с контрастированием / магнитно-резонансная холангиопанкреатография (MRCP) и (или) эндоскопическое ультразвуковое исследование (EUS) / Pancreas cancer. Risk — > 15%. Tactics: Screening from age 30–35 (or 10 years younger than the earliest diagnosis of exocrine pancreatic cancer in the family) — annual MRI with contrast/magnetic resonance cholangiopancreatography (MRCP) and/or endoscopic ultrasound (EUS). Неэпителиальный рак яичников. Риск — > 10% / Nonepithelial ovarian cancer. Risk — > 10% |
| TP53 | Риск — > 60%. Тактика — скрининг: • в 20–29 лет ежегодная МРТ молочных желез с контрастированием и без; • в 30–75 лет ежегодная МРТ молочных желез с контрастированием и без + маммография / Risk — > 60%. Tactics — screening: • at 20–29 years old, annual MRI of the mammary glands with and without contrast; • at 30–75 years old, annual MRI of the mammary glands with and without contrast + mammography | Взаимосвязи не установлено / No relationship established | Рак поджелудочной железы. Риск: < 5%. Тактика: скрининг носителей варианта P/LP с семейным анамнезом рака поджелудочной железы / Pancreas cancer. Risk: < 5%. Tactics: screening for carriers of the P/LP variant with a family history of pancreatic cancer. Классический рак спектра LFS: саркома мягких тканей, остеосаркома, опухоль ЦНС, ACC / Classic spectrum cancer LFS: soft tissue sarcoma, osteosarcoma, central nervous system tumor, ACC. Другие виды рака: меланома, колоректальный рак, рак желудка и рак предстательной железы. Тактика — скрининг: комплексный медицинский осмотр с неврологическим обследованием при подозрении на редкие виды рака и вторичные злокачественные новообразования у выживших после рака каждые 6–12 месяцев; колоноскопия и эндоскопия верхних отделов каждые 2–5 лет начиная с 25 лет или за 5 лет до самого раннего из известных случаев колоректального рака или рака желудка в семье; / Other types of cancer: melanoma, colorectal cancer, stomach cancer and prostate cancer. Tactics — screening: • comprehensive physical examination with neurological examination for suspected rare cancers and secondary malignancies in cancer survivors every 6–12 months; • colonoscopy and upper endoscopy every 2 to 5 years starting at age 25 or 5 years before the earliest known family history of colorectal or stomach cancer; |
Окончание таблицы 1
End of table 1
| Ген, в котором выявлена мутация / The gene in which the mutation was identified | Риск РМЖ / Breast cancer risk | Риск рака яичников / Ovarian cancer risk | Риск ЗНО других локализаций / Risk of malignant neoplasms of other sites |
|---|---|---|---|
| ежегодное дерматологическое обследование с 18 лет; ежегодная МРТ всего тела; ежегодная МРТ головного мозга; ежегодное определение простатспецифического антигена (ПСА) с 40 лет для раннего выявления рака предстательной железы / • annual dermatological examination from the age of 18; • annual MRI of the whole body; • annual MRI of the brain; • annual determination of prostate-specific antigen (PSA) from age 40 for early detection of prostate cancer |
Таблица 2
Table 2
| Меры / Measures | Преимущества, пригодность для имплементации в клиническую практику (источники) / Advantages, suitability for implementation in clinical practice (sources) | Негативные последствия (источники) / Negative consequences (sources) |
|---|---|---|
| Модифицированная программа скрининга / Modified screening program | МРТ молочных желез является более чувствительным методом, чем маммография (71% vs 41%) при сопоставимой специфичности (90% vs 95%). Для скрининга рака яичников показатели чувствительности и специфичности для ТВУЗИ — 43 и 99% соответственно, для маркера СА 125 — 71 и 99% соответственно. Доказательств эффективности недостаточно для имплементации в клиническую практику (6 исследований, n = 5087) / Breast MRI is more sensitive than mammography (71% vs 41%) with comparable specificity (90% vs 95%). For ovarian cancer screening, sensitivity and specificity for TVUS are 43 and 99%, respectively, for the CA 125 marker — 71 and 99%, respectively. Evidence of effectiveness is insufficient for implementation in clinical practice (6 studies, n = 5087) | Применение МРТ в качестве скринингового метода по сравнению с маммографией сопряжено с повышением финансовых затрат, частоты ложноположительных результатов и выполнением хирургических вмешательств при доброкачественных процессах в молочных железах. При выполнении верифицирующих оперативных вмешательств на основании результатов ТВУЗИ и изменений маркера СА 125 частота выявления доброкачественных процессов в молочных железах составляет 55%. Данные применимы к клиническому использованию (9 наблюдательных исследований, n = 5628) / The use of MRI as a screening method compared to mammography is associated with increased financial costs, the frequency of false-positive results, and surgical interventions for benign processes in the mammary glands. When performing verifying surgical interventions based on the results of TVUS and changes in the CA 125 marker, the frequency of detection of benign processes in the mammary glands is 55%. Data applicable to clinical use (9 observational studies, n = 5628) |
| Риск-редуцирующие медикаменты / Risk-reducing medications | Применение тамоксифена, рапоксифена, анастрозола и эксместана снижают частоту развития инвазивного и эстроген-позитивного РМЖ по сравнению с плацебо. Не показано влияние на снижение канцер-ассоциированной смертности. Данные применимы только к общей популяции, а не к носителям мутаций в генах BRCA1/2 (9 общепопуляционных рандомизированных контролируемых исследований, n = 74170) / The use of tamoxifen, raloxifene, anastrozole and exemestane reduces the incidence of invasive and estrogen-positive breast cancer compared with placebo. No effect on reducing cancer-associated mortality has been shown. Data apply to the general population only and not to BRCA1/2 mutation carriers (9 population-based randomized controlled trials, n = 74,170) | Применение тамоксифена и рапоксифена повышает частоту тромбоэмболических событий, тамоксифен повышает риск развития рака эндометрия и катаракты по сравнению с плацебо. Данные применимы только к общей популяции, а не к носителям мутаций в генах BRCA1/2 (9 общепопуляционных рандомизированных контролируемых исследований, n = 74170) / The use of tamoxifen and raloxifene increases the incidence of thromboembolic events, and tamoxifen increases the risk of endometrial cancer and cataracts compared with placebo. Data apply to the general population only and not to BRCA1/2 mutation carriers (9 population-based randomized controlled trials, n = 74,170) |
| Риск-редуцирующие операции / Risk-reducing operations | Билатеральная мастэктомия снижает частоту РМЖ на 90–100% и смертность от него на 81–100% у пациентов с повышенным риском развития РМЖ или с установленной мутацией в генах BRCA1/2. Данные полностью применимы для клинической практики (6 наблюдательных исследований, посвященных изучению последствий мастэктомии; 7 наблюдательных исследований, посвященных изучению последствий оофорэктомии. Суммарно n = 9938) / Bilateral mastectomy reduces the incidence of breast cancer by 90–100% and mortality from it by 81–100% in patients with an increased risk of developing breast cancer or with an established mutation in the BRCA1/2 genes. Data are fully applicable to clinical practice (6 observational studies examining the consequences of mastectomy; 7 observational studies examining the consequences of oophorectomy. Total n = 9938) | Повышение частоты периоперационных осложнений, изменение внешнего вида и психологического (сохранение тревожности с тенденцией к улучшению со временем) состояния пациента. Данные умеренно применимы для клинической практики (10 наблюдательных исследований, посвященных изучению последствий мастэктомии; 4 наблюдательных исследования, посвященные изучению последствий оофорэктомии. Суммарно n = 3073) / Increased incidence of perioperative complications, changes in the appearance and psychological (maintained anxiety with a tendency to improve over time) condition of the patient. Data are moderately applicable to clinical practice (10 observational studies examining the effects of mastectomy; 4 observational studies examining the effects of oophorectomy. Total n = 3073) |
Примечания. МРТ — магнитно-резонансная томография, РМЖ — рак молочной железы, ТВУЗИ — ультразвуковое исследование, выполненное транскавитальным доступом.
Рекомендации, информация для пациентов, ответы на вопросы
Рак молочной железы (РМЖ) — это заболевание, встречающееся у женщин и мужчин. Риски генетической предрасположенности к РМЖ повышены у пациентов, у родственников которых был РМЖ, рак яичников (РЯ), рак предстательной железы (РПЖ), злокачественное новообразование поджелудочной железы.
У меня в семье не было родных с этими заболеваниями, что делать?
Скрининг: всем женщинам до 39 лет необходимо выполнить УЗИ молочных желез, с 40 лет — маммографию. Грудное вскармливание снижает риск развития РМЖ пропорционально его длительности.
У меня обнаружена мутация, что делать?
При мутации BRCA1 в 30–40 лет наблюдается пик риска РМЖ, при BRCA2 — в 40–50 лет (однако он, увы, чаще тройной негативный, то есть с менее благоприятным клиническим течением в следствие отсутствия рецепторов-мишеней для терапии). Риск рака яичников при мутациях BRCA 1 и 2 после 40 лет повышен до 40–45 и 15–20% соответственно.
Следует выполнять самообследование желез с 18 лет (аккуратно, мягко, внимательно), а с 25 лет каждые 6–12 месяцев у маммолога; проходить УЗИ, а с 25 лет и МРТ, с 30 лет добавить маммографию, трансвагинальное УЗИ и маркер крови СА 125 каждые 6 месяцев на 5–10 д.м.ц. (здесь уместен скрининг рака яичников до профилактической операции), и к возрасту 35 лет необходимо решить вопрос о выполнении риск-редуцирующей билатеральной сальпингооварэктомии (ррБЛСОЭ) и подкожной мастэктомии с сохранением сосково-ареолярного комплекса — эффективность достигает 90–100%. При наличии репродуктивных планов их желательно успеть реализовать к 35–40 годам при мутации в BRCA1, к 40–45 годам — в BRCA2, или позаботиться о сохранении ооцитов/эмбрионов. Эти сроки смещаются на более ранние, если заболевание у родных проявилось раньше (это касается всех указанных в этой статье возрастов!). Если при BRCA2 выполнить операцию до 40 лет, снизится риск не только рака яичников, но и РМЖ.
Есть ли альтернатива оперативной профилактике?
Эффективность химиотерапии (ингибиторы ароматазы) не достигла высоких показателей, поэтому единственный эффективный метод — это ррБЛСОЭ. Но важно отметить, что при грудном вскармливании и при полном отказе от курения риск РМЖ снижается.
Я выполнила обе операции, что дальше?
Ваши риски РМЖ снизились на 90–100%. Далее необходимо наблюдаться у эндокринолога, чтобы профилактировать остеопороз и корректировать проявления постменопаузы подбором негормональной терапии или при неэффективности — эстрогенов (особенно после мастэктомии, выполненной до 45 лет) до возраста наступления естественной менопаузы (51 год). При мутации BRCA2 необходим модифицированный скрининг меланомы (в том числе КТ всего тела) и рака поджелудочной железы. Программа профилактики колоректального рака не отличается от общепопуляционного.
О раке молочной железы у мужчин
Мужчинам при BRCA-мутации необходимо с 35 лет проводить самообследование каждый месяц и раз в год на амбулаторном приеме. С 40 лет начать скрининг РПЖ — динамическое исследование уровня маркера ПСА (раньше, если в семье было заболевание). Простатэктомия — это непростое решение, но эффективное. Дело времени, ведь профилактика ингибиторами ароматазы так же, как и у женщин, малоэффективна. Решение в пользу эффективного оперативного метода будет очень верным.
Sung H.F.J., Siegel R.L., Laversanne M. et al. Global cancer statistics 2020: Globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71 (3): 209–249.
Hampel H., Bennett R.L., Buchanan A. et al. A practice guideline from the American College of Medical Genetics and Genomics and the National Society of Genetic Counselors: referral indications for cancer predisposition assessment. Genet Med. 2015; 17: 70.
Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic. National Comprehensive Cancer Network. URL: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf (accessed 25 March 2023).
Cuzick J. IBIS Breast Cancer Risk Evaluation Tool. 2017; v8. URL: http://www.ems-trials.org/riskevaluator/ (accessed 25 July 2019).
US Preventive Services Task Force, Owens D.K., Davidson K.W. et al. Risk Assessment, Genetic Counseling, and Genetic Testing for BRCA-Related Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2019; 322: 652.
Lee A., Mavaddat N., Cunningham A. et al. Enhancing the BOADICEA cancer risk prediction model to incorporate new data on RAD51C, RAD51D, BARD1 updates to tumour pathology and cancer incidence. Journal of Medical Genetics. 2022; 59: 1206–1218.
American Society of Breast Surgeons Consensus Guideline on Genetic Testing for Hereditary Breast Cancer. URL: http://www.breastsurgeons.org/docs/statements/Consensus-Guideline-on-Genetic-Testing-for-Hereditary-Breast-Cancer.pdf (accessed 25 March 2023).
Nelson H.D., Pappas M., Cantor A. et al. Risk Assessment, Genetic Counseling, and Genetic Testing for BRCA-Related Cancer in Women: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2019; 322: 666.
Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal. National Comprehensive Cancer Network. URL: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf (accessed 25 March 2023).
Summary Chart of U.S. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use. 2020 URL: https://www.cdc.gov/reproductivehealth/contraception/pdf/summary-chart-us-medical-eligibility-criteria_508tagged.pdf (accessed 25 March 2023).
Medical eligibility criteria for contraceptive use. 5th ed. World Health Organization, 2015. URL: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/181468/9789241549158_eng.pdf (accessed 25 July 2023)/.
Родионов В.В. Современные аспекты адъювантной эндокринной терапии рака молочной железы. Медицинский оппонент. 2018; 2 (2): 38–41. [Rodionov V.V. Modern aspects of adjuvant endocrine therapy for breast cancer. Meditsinskiy opponent = Medical opponent. 2018; 2 (2): 38–41. (In Russ.)].
Давыдова И.Ю., Кузнецов В.В., Карселадзе А.И., Мещерякова Л.А., Прилепская В.Н. Опухоли яичников: особенности течения пограничных форм. Медицинский оппонент. 2019; 1 (5): 37–43. [Davydova I.Yu., Kuznetsov V.V., Karseladze A.I., Meshcheryakova L.A., Prilepskaya V.N. Ovarian serous borderline tumors: peculiar properties of the common forms progression. Meditsinsky opponent = Medical opponent. 2019; 1 (5): 37–43. (In Russ.)].
Вклад авторов. М.В. Юрова, А.А. Кордыс, А.В. Аксенова, О.В. Якушевская, Ю.В. Бикеев, В.Н. Прилепская: разработка исследования, получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи, статистический анализ полученных данных, написание текста рукописи.
Authors contributions. M.V. Iurova, A.A. Kordys, A.V. Aksenova, O.V. Yakushevskay, Yu.V. Bikeev, V.N. Prilepskaya: research development, obtaining data for analysis, reviewing publications on the topic of the article, statistical analysis of the obtained data, article writing.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Conflict of interest. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 5.10.2023.
Принята к публикации: 6.11.2023.
Article received: 5.10.2023.
Accepted for publication: 6.11.2023.
Юрова Мария Владимировна, к.м.н., врач — акушер-гинеколог, онколог; научный сотрудник*, ассистент кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО ФГАОУ ВО «Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения РФ (Сеченовский университет). ORCID: 0000-0002-0179-7635117997.
Кордыс Арина Алексеевна, врач-ординатор*. ORCID: 0009-0003-9170-706X.
Аксенова Александра Владимировна, студент ФГАОУ ВО «Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Министерства здравоохранения РФ. ORCID: 0009-0003-9962-6854.
Якушевская Оксана Владимировна, к.м.н., врач — акушер-гинеколог, научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии*. ORCID: 0000-0002-7430-1207.
Бикеев Юрий Васильевич, к.м.н., врач — акушер-гинеколог, онколог, врач ультразвуковой и функциональной диагностики*.
Прилепская Вера Николаевна, д.м.н., профессор, руководитель научно-поликлинического отделения*, президент междисциплинарной общественной организации «Ассоциация по патологии шейки матки и кольпоскопии». ORCID: 0000-0002-7643-8346.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: +7 (495) 531-44-44. E-mail: secretariat@oparina4.ru.
Iurova Mariia Vladimirovna, PhD of Medical Sciences, obstetrician-gynecologist, researcher of the Scientific and Polyclinic Department*, Assistant of the Department of Obstetrics, Gynecology, Perinatology and Reproductology of IPO, First Moscow State Medical University (Sechenov University) of the Ministry of Health of the Russian Federation. ORCID: 0000-0002-0179-7635117997.
Kordys Arina Alekseevna, resident. ORCID: 0009-0003-9170-706X.
Aksenova Alexandra Vladimirovna, student of the First Moscow State Medical University (Sechenov University) of the Ministry of Health of the Russian Federation. ORCID: 0009-0003-9962-6854.
Yakushevskaya Oksana Vladimirovna, PhD, obstetrician-gynecologist, oncologist*. ORCID: 0000-0002-7430-1207, 117997.
Bikeev Yury Vasilievich, PhD, obstetrician-gynecologist, specialist in ultrasound diagnostics at the Ultrasound and Functional Diagnostics Department*.
Prilepskaya Vera Nikolaevna, MD, PhD (Med.), Prof. * National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov of the Ministry of Health of the Russian Federation. Address: 117997, Moscow, 4, Akademika Oparina St. Phone: +7 (495) 531-44-44. E-mail: secretariat@oparina4.ru.