Тактика ведения пациентов с вульварной интраэпителиальной неоплазией на основании международного Консенсуса

УДК 618.16–006.52

DOI: 10.64831/2619-0001.2024.1.258086

М.В. Юрова¹,², к.м.н., А.А. Кордыс¹, У.О. Алигаджиева¹, А.Ю. Шиляев¹, В.Н. Прилепская¹, д.м.н., профессор

¹ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ, г. Москва, Россия
² ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Министерства здравоохранения РФ, г. Москва, Россия

РЕЗЮМЕ. В статье приведены ключевые положения о ведении пациентов с заболеваниями вульвы (VIN), сформулированные на основании позиции Европейского общества гинекологической онкологии (ESGO), Международного общества по изучению вульвовагинальных заболеваний (ISSVD), Европейского колледжа по изучению заболеваний вульвы (ECSVD) и Европейской федерации кольпоскопии (EFC). Для верификации VIN необходимо гистологическое исследование биоптата (-ов). При дифференцированной интраэпителиальной неоплазии вульвы (dVIN) должна быть выполнена эксцизия. При плоскоклеточном интраэпителиальном поражении вульвы высокой степени выраженности (VHSIL) могут использоваться как эксцизионные, так и абляционные методы. Абляция может быть рассмотрена для сохранения анатомии и функции, однако ей должно предшествовать несколько репрезентативных биопсий, исключающих инвазивный процесс. При VHSIL и при болезни Педжета вульвы может быть рассмотрено медикаментозное лечение (имиквимод). Хирургическое вмешательство должно учитывать, что распространение заболевания обычно более обширно, чем определяется визуально, в связи с чем необходим отступ в 1–2 см в зависимости от нозологии. После лечения прединвазивных поражений вульвы женщины должны регулярно проходить тщательное клиническое обследование, включая биопсию любого подозрительного участка. Последующее наблюдение должно быть определено в соответствии с риском рецидива (тип поражения, возраст пациентки и иммунологический статус, другие сопутствующие поражения нижних отделов половых путей). Эффективная профилактика VIN, а следовательно и рака вульвы, заключается в вакцинации от ВПЧ.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: БОЛЕЗНЬ ПЕДЖЕТА, ВПЧ, ДИСПЛАЗИЯ ВУЛЬВЫ, РАК ВУЛЬВЫ, СКЛЕРОЗИРУЮЩИЙ ЛИХЕН

ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ / FOR CITATION: Юрова М.В., Кордыс А.А., Алигаджиева У.О. и соавт. Тактика ведения пациентов с вульварной интраэпителиальной неоплазией на основании международного Консенсуса. Медицинский оппонент. 2024; 1 (25): 80–86. [Iurova M.V., Kordys A.A., Aligadzhieva U.O. et al. Management of patients with vulvar intraepithelial neoplasia based on international Consensus. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent. 2024; 1 (25): 80–86. (In Russ.)].

UDC 618.16-006.52

Management of Patients with Vulvar Intraepithelial Neoplasia Based on International Consensus

M.V. Iurova¹,², A.A. Kordys¹, U.O. Aligadzhieva¹, A.Yu. Shilyaev¹, V.N. Prilepskaya¹

¹ Federal State Budgetary Institution «National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov» of the Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
² Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University) of the Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia

SUMMARY. The article presents the key provisions on the management of patients with vulvar diseases (VIN), formulated on the basis of the position of the European Society of Gynaecological Oncology (ESGO), the International Society for the Study of Vulvovaginal Diseases (ISSVD), the European College for the Study of Vulvar Diseases (ECSVD) and the European Federation of Colposcopy (EFC). To verify the VIN, a histological examination of the biopsy specimens is necessary. With differentiated intraepithelial neoplasia of the vulva (dVIN), excision should be performed. With squamous intraepithelial vulvar lesion of high severity (VHSIL), both excision and ablation methods can be used. Ablation may be considered to preserve anatomy and function, but it should be preceded by several representative biopsies that exclude the invasive process. With VHSIL and Paget’s disease of the vulva, drug treatment (imiquimod) may be considered. Surgical intervention should take into account that the spread of the disease is usually more extensive than it is visually determined, and therefore an indention of 1–2 cm is necessary, depending on the nosology. After treatment of pre-invasive vulvar lesions, women should be regularly examined for a thorough clinical examination, including a biopsy of any suspicious area. Follow-up should be determined in accordance with the risk of recurrence (type of lesion, age of the patient and immunological status, other concomitant lesions of the lower genital tract). Effective prevention of VIN, and therefore vulvar cancer, is HPV vaccination.

KEYWORDS: PAGET’S DISEASE, HPV, LICHEN SCLEROSUS, VULVAR DYSPLASIA, VULVAR CANCER

Согласно эпидемиологическим данным (SEER, The Surveillance, Epidemiology, and End Results, Соединенные Штаты Америки, США) в период с 1973 по 2004 г. заболеваемость вульварной интраэпителиальной неоплазией (VIN, vulvar intraepithelial neoplasia) и плоскоклеточным раком вульвы увеличивается (на 3,5 и 1,0% в год соответственно), причем отмечается тенденция к повышению частоты выявления заболеваний у пациентов более молодого возраста.

Европейское общество гинекологической онкологии (ESGO, the European Society of Gynaecological Oncology), Международное общество по изучению вульвовагинальных заболеваний (ISSVD, the International Society for the Study of Vulvovaginal Disease), Европейский колледж по изучению заболеваний вульвы (ECSVD, the European College for the Study of Vulval Disease) и Европейская федерация кольпоскопии (EFC, the European Federation for Colposcopy) разработали консенсусный отчет о преинвазивных поражениях вульвы для улучшения качества лечения пациентов с интраэпителиальной неоплазией вульвы, болезнью Педжета in situ и меланомой in situ [1] (табл. 1).

Согласно классификации Международного общества по изучению заболеваний вульвовагинальной области (ISSVD, the International Society for the Study of Vulvovaginal Disease), выделяют следующие плоскоклеточные поражения: LSIL вульвы (плоская кондилома или ВПЧ-ассоциированные изменения, low-grade squamous intraepithelial lesion, плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени), HSIL вульвы (VHSIL, high-grade squamous intraepithelial lesion, VIN обычного типа, VIN3, плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени), интраэпителиальная неоплазия вульвы дифференцированного типа, не ассоциированная с ВПЧ (вирус папилломы человека): дифференцированная интраэпителиальная неоплазия вульвы (dVIN, differentiated-type vulvar intraepithelial neoplasia). Согласно классификации опухолей ВОЗ от 2020 г., поражения вульвы подразделяются на ассоциированные (LSIL, HSIL) и неассоциированные с ВПЧ (dVIN, дифференцированное экзофитное интраэпителиальное поражение вульвы (DEVIL) и акантоз (vulvar acanthosis with altered differentiation, VAAD)), а также болезнь вульвы Педжета — аденокарцинома кожи вульвы in situ (интраэпителиальное новообразование эпителиального происхождения, проявляющее апокринные или эккринные железоподобные признаки и характеризующееся крупными клетками Педжета).

Несмотря на редкость рака анального канала на популяционном уровне (1–2 случая на 100 тыс. человеко-лет), из-за инфицирования ВПЧ пациенты с VHSIL подвергаются повышенному риску развития этого заболевания: по данным метаанализа, коэффициент заболеваемости раком анального канала составляет 42 на 100 тыс. человеко-лет (95% ДИ от 33 до 52) у женщин с диагнозом VHSIL, что является третьей причиной по частоте после ВИЧ-позитивных мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, а также после женщин, перенесших трансплантацию тканей и органов в течение 10 и более лет. Средний временной интервал между манифестацией VIN и анальным раком составляет 8,9 года.

На экстрамаммарную болезнь Педжета приходится примерно 1–10% всех случаев болезни Педжета с частотой, оцениваемой примерно в 0,6 случаев на 100 тыс. человек в год в Европе. У 16–19% пациенток более 80% случаев внемаммарной болезни Педжета локализуется в области вульвы, при этом болезнь Педжета вульвы как проявление аденокарциномы вульвы регистрируется в 4–17% всех случаев.

Меланома вульвы составляет от 6 до 10% злокачественных новообразований вульвы и только около 3% всех меланом. Анализ Национальной базы данных по злокачественным новообразованиям показал, что меланома in situ встречается реже, чем меланома вульвы, со средним возрастом на момент постановки диагноза 63 и 66 лет соответственно.

Кондилома вульвы / кондиломатозные плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени злокачественности (LSIL) обычно связаны с ВПЧ-инфекциями низкого риска (ВПЧ 6 или 11 в 90% случаев). Они не прогрессируют до инвазивного рака и имеют распространенность среди населения в целом около 107–229 случаев на 100 тыс. женщин.

Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения вульвы высокой степени злокачественности (VHSIL) наблюдаются с частотой от 2,5 до 8,8 случая на 100 тыс. женщин в год. VHSIL является предшественником инвазивной карциномы. Дифференцированная интраэпителиальная неоплазия вульвы (dVIN) составляет менее 10% от всех плоскоклеточных интраэпителиальных поражений вульвы, однако имеет более высокий потенциал злокачественной трансформации, чем VHSIL (32,8% против 5,7%). В долгосрочном дальнейшем исследовании медиана времени прогрессирования рака варьировала от 0,3 до 24,2 года после постановки диагноза VIN: 4,1 года для VHSIL и 1,4 года для dVIN. В Кохрейновском обзоре 2016 г. сообщалось о скорости прогрессирования плоскоклеточного рака у 15% женщин, получавших хирургическое лечение по поводу VHSIL, в среднем в течение 71,5 мес.

dVIN развивается в очагах склерозирующего лихена или красного плоского лишая, хронических воспалительных заболеваний кожи, сопровождающихся лимфоцитарной инфильтрацией. Из-за высокого риска прогрессирования dVIN в инвазивную плоскоклеточную карциному вульвы медикаментозное лечение или абляция не являются эффективными методами лечения, в связи с чем при dVIN показано выполнение эксцизии с достижением отрицательных хирургических краев резекции и с последующим тщательным наблюдением в послеоперационном периоде.

Методы и результаты

Задачами лечения в настоящее время являются предотвращение прогрессирования плоскоклеточного рака вульвы, сохранение нормальной анатомии, облегчение симптомов и поддержание качества жизни и сексуальной функции с помощью индивидуального лечения. Ранее стандартом лечения при дисплазии вульвы, в том числе при VHSIL, являлась только обширная операция с целью достижения излечения. При VHSIL могут использоваться как эксцизионные (от широкого локального иссечения до поверхностной вульвэктомии), так и абляционные (лазерное испарение углекислого газа (CO2), аргоноплазменная коагуляция, кавитационная ультразвуковая хирургическая аспирация) методы лечения. Абляция может быть рассмотрена для сохранения анатомии и функции, и ей должны предшествовать несколько репрезентативных биопсий для исключения инвазивного процесса. Однако надо отметить, что рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), сравнивающих хирургическое вмешательство с лазерной вапоризацией CO2, не проводилось и настоящие клинические данные представлены доказательствами низкого уровня убедительности: например, имеются данные о безрецидивной выживаемости через 1 год после операции — 91,0%, а в группах лазерной вапоризации — 65,2% (р < 0,01), при этом среднее время до рецидива после любого лечения составляет 21,7 мес. и при медиане наблюдения 4,4 года (диапазон 0,8–18,4 года) частота прогрессирования до инвазивного заболевания составляла 2%. При среднем сроке наблюдения 53,7 мес. после лечения было показано, что частота рецидивов составляет 40,4% при лазерной вапоризации CO2, 41,7% при иссечении холодным ножом и 48,1% при фотодинамической терапии, в то время после вульвэктомии рецидивов отмечено не было. Также при сравнении эффективности электрохирургического иссечения петлей (LEEP), холодным ножом и применения лазерной вапоризации отмечено, что рецидивов после LEEP и широкого локального иссечения было значительно меньше (15 и 10% соответственно), чем после лазерной абляции (50%). Также одним из методов лечения при VHSIL является применение аргоноплазменной коагуляции: частота рецидивов составляет 48,3%, среднее время до рецидива — 23,2 мес. По данным лишь одного рандомизированного контролируемого исследования проводилось сравнение лазерной вапоризации CO2 с кавитационной ультразвуковой аспирацией (CUSA): сообщалось, что применение CUSA сопряжено с менее выраженным болевым синдромом и частотой рубцевания, чем лазер, и за 12 месяцев наблюдения не было зарегистрировано статистической разницы в частоте рецидивов; после медианного интервала в 16 мес. после CUSA сообщалось о частоте рецидивов 35% и после 33 месяцев о скорости прогрессирования 3%. В случае положительных краев после хирургического иссечения по поводу VHSIL, если клинический осмотр не показывает остаточного поражения, пациенты должны находиться под наблюдением, и немедленное повторное иссечение не рекомендуется. Следует избегать операций, приводящих к значительным повреждениям. При наличии показаний к выполнению обширного иссечения операция должна проводиться в учреждениях, имеющих опыт выполнения реконструктивных методов после основного этапа. Также может быть использована фотодинамическая терапия (ФДТ), основанная на местном фотосенсибилизирующем действии специального агента (5-аминолевулиновая кислота) в сочетании с нет­е­п­ловым светом соответствующей длины волны для индукции реакции окисления, приводящей к апоптозу клеток. Клинический ответ на лечение методом ФДТ варьируется от 31,2 до 56%, что сопоставимо с результатом лечения при помощи лазерной абляции. Частота рецидивов колеблется в пределах в среднем от 14,3% через 13 мес. до 48% спустя в среднем 53,7 мес. наблюдения. Только в одной работе сообщалось о 9,4% случаев инвазивного процесса после лечения.

Медикаментозное лечение (имиквимод или цидофовир) также может быть рассмотрено при VHSIL. Консервативная тактика способствует сохранению нормальной анатомии вульвы и повышению качества жизни в целом, однако она не обеспечивает получение полных гистологических образцов пораженной области, что сопряжено с риском упущенных случаев инвазивного процесса, поэтому данная тактика может быть рекомендована исключительно в отобранной популяции пациентов после тщательно выполненной мультифокальной биопсии.

Имиквимод является модификатором иммунного ответа, направленным на TLR-7, и стимулирует секрецию дендритными клетками провоспалительных цитокинов, вызывая выраженный иммунный ответ. По данным разных исследований (в том числе плацебо-контролируемых РКИ), полный ответ через 2–5 мес. после окончания лечения у женщин, получавших имиквимод, составляет от 35 до 81%. В одном исследовании с длительным периодом наблюдения (7,2 года) было показано отсутствие рецидива или прогрессирования. Также в одном РКИ, в котором приняли участие 180 пациентов, оценивали эффективность топического 5%-ного крема на основе имиквимода по сравнению с 1%-ным гелем цидофовира и не обнаружили разницы в показателях полного ответа (46% в обеих группах), через 12 мес. наблюдения у 87% пациентов, получавших полный ответ на прием цидофовира, и у 78% пациентов, получавших имиквимод, были получены устойчивые результаты.

После 18 мес. наблюдения за той же группой у пациентов, получавших цидофовир, частота рецидивов составила 6% по сравнению с 28,4% в группе, получавшей имиквимод. По данным двух других нерандомизированных контролируемых исследований применения имиквимода в качестве монотерапии, диапазон рецидивов составил от 20,5 до 27% через 16–21 мес. наблюдения. Сочетание операции, выполненной скальпелем («холодный нож»), и крема имиквимод в качестве вспомогательного средства, по-видимому, не дает преимуществ с точки зрения снижения частоты рецидивов, но позволяет достичь радикального объема лечения посредством менее обширного иссечения, что дает возможность сохранить нормальное строение и функцию вульвовагинальной области. Также была исследована терапевтическая вакцина против онкопротеинов ВПЧ 16 типа Е6 и Е7. Обсервационное исследование II фазы показало многообещающие результаты: через 12 мес. наблюдения у 47% пациентов был отмечен полный ответ и у 32% — частичный ответ; у полностью ответивших на лечение пациентов через 24 мес. не было выявлено признаков рецидива.

Дальнейшее наблюдение после окончания лечения заключается в регулярном обследовании, включающем биопсию всех подозрительных участков. Следует обучить пациентов самостоятельному обследованию, осмотру, что может привести к ранней диагностике рецидива заболевания. Данные свидетельствуют о том, что dVIN сопряжен с более высоким риском прогрессирования и рецидива, чем VHSIL, и после лечения dVIN рекомендуется более тщательное наблюдение. Частота рецидивов VIN после проведенного лечения колеблется от 6 до 60% и зависит от гистологического типа (VHSIL или dVIN), соматического состояния пациента (в том числе иммуносупрессия: частота рецидивов при наблюдении в течение 32 мес. у 51,5% пациентов при ВИЧ+ против 27% при ВИЧ– статусе, частота прогрессирования в тот же период: 15,2% при ВИЧ+ против 1,6% при ВИЧ–), продолжительности наблюдения и других важных факторов: мультифокальности поражения и курения. Было показано, что риск рецидива VIN достигает указанных 60%, независимо от хирургического подхода. Имеется меньше данных о долгосрочных клинических исходах и риске инвазии после полного клинического ответа на местное медикаментозное лечение, но оно может быть аналогично хирургическому лечению. Поскольку 6,8 и 50% рецидивов регистрируются в течение 6 и 16,9 мес. соответственно, в течение первых 2 лет после операции требуется тщательное наблюдение, особенно у пациентов старше 50 лет. Согласно одному крупному долгосрочному обсервационному исследованию около 25% рецидивов возникают на поздних сроках (более 44 мес. после постановки первоначального диагноза).

Риск прогрессирования до злокачественного новообразования составляет около 10% при VHSIL и до 50% при dVIN. Независимыми факторами риска прогрессирования заболевания также являются возраст (ОР 2,3, 95% ДИ 1,5–3,4) и склерозирующий лихен (3,1, 95% ДИ 1,8–5,3). Необходимо информировать женщин о признаках и симптомах (боль или язвы), которые должны побудить обратиться к профильному специалисту.

По меньшей мере у 4% (до 25%) женщин с диагнозом VIN обнаруживается интраэпителиальная неоплазия в других участках нижних отделов половых путей, в связи с чем во время наблюдения обязательным является тщательный осмотр нижних отделов половых путей, включая шейку матки, влагалище, вульву и перианальную область. Следует отметить, что, несмотря на статус выполнения гистерэктомии, необходимо наблюдение, а также скрининг плоскоклеточного рака анального канала у пациенток с ВПЧ-ассоциированным VIN.

Болезнь Педжета вульвы

Болезнь Педжета вульвы является подмножеством экстрамаммарной болезни Педжета. Выделяют первичную и вторичную (при вторичном поражении вульварной области в результате распространения на эпителий вульвы злокачественной опухоли, например аноректальная аденокарцинома, уротелиальная карцинома мочевого пузыря или уретры) болезнь Педжета вульвы. Первичная болезнь Педжета вульвы подразделяется на типы: 1а — интраэпителиальная, 1b — инвазивная и 1с — аденокарцинома вульвы.

В опубликованной литературе хирургический этап является краеугольным камнем лечения болезни вульвы Педжета (от 58,6 до 100% в опубликованных работах). Следует учитывать, что распространение заболевания обычно шире, чем то, что выявлено визуально. Обычно считается необходимым отступ в 2 см. Варианты хирургического вмешательства варьируются от локального широкого иссечения до радикальной вульвэктомии с паховой лимфаденэктомией или без нее. Если в основе нет инвазивного заболевания, методом выбора является широкая эксцизия с отступом 2 см. При выявлении в результате гистологического исследования инвазивного процесса или аденокарциномы вульвы следует рассмотреть более радикальный подход (как по протяженности, так и по глубине иссечения) с лимфаденэктомией, поскольку недостаточно данных об информативности исследования только сторожевого узла при инвазивной болезни Педжета вульвы.

Было также показано, что 5%-ный крем имиквимод для местного применения является безопасным консервативным методом лечения болезни Педжета вульвы in situ с минимальными побочными эффектами. Сообщалось о частоте полного ответа в диапазоне от 22 до 90% случаев. Эти обнадеживающие данные свидетельствуют о безопасной возможности щадящего лечения при болезни Педжета. Курс лечения варьируется в зависимости от результатов различных исследований (1–5 раз в неделю, минимум от трех недель до года). Общая продолжительность лечения обычно составляет 16 недель.

ФДТ может быть использована только для контроля симптомов пациентов с болезнью Педжета и не рассматривается для их лечения.

Лучевая терапия может быть рассмотрена при получении данных о поражении лимфатических узлов или при положительном хирургическом крае при инвазивном процессе, когда имеются противопоказания к выполнению повторной операции. До сих пор не утверждены стандартная доза и режим лучевой терапии, поэтому требуются дальнейшие более крупные серии наблюдений.

Меланома in situ

Меланомы кожи и слизистых оболочек вульвы возникают из меланоцитов. Меланома in situ состоит из злокачественных меланоцитов, которые распространяются вдоль эпидермиса, но не распространяются в сосочковую дерму. Меланома вульвы может развиться de novo или из ранее существовавших доброкачественных или атипичных пигментных поражений. В области вульвы меланома in situ встречается достаточно редко — лишь в некоторых сообщениях ассоциация со склерозирующим лихеном обнаруживается на стадии in situ. Заболевание постепенно прогрессирует до инвазивной меланомы.

Эксцизионная биопсия является предпочтительным методом диагностики небольших поражений с полным иссечением и глубиной, исключающей инвазию. Рекомендуется широкое локальное иссечение со свободными хирургическими краями в 1 см. Широкое локальное иссечение со свободными хирургическими краями 1 см считается лечебным. Нет необходимости в оценке лимфатических узлов. При больших повреждениях, нацеливаясь на самую толстую область поражения, также может быть использована пункционная биопсия.

Прогноз обычно благоприятный, он немного лучше для меланомы in situ, развивающейся из меланоцитарных невусов, по сравнению с таковым de novo. Подробные данные о пациентках с меланомой вульвы in situ были представлены только в одном исследовании. В нем приняли участие 394 пациентки со средним возрастом 63 года. Пятилетняя общая выживаемость составила 74,4%. Меланома вульвы in situ и инвазивная меланома демонстрируют худшую общую выживаемость по сравнению с невульварными меланомами.

Профилактика дисплазии и рака вульвы

Большинство LSIL и VHSIL вульвы связаны с ВПЧ; преобладающими типами ВПЧ являются ВПЧ 6 и 11 при LSIL, ВПЧ 16 типа при VHSIL и ВПЧ 16 и 33 типов при инвазивном раке вульвы, ассоциированном с ВПЧ-инфекцией. Приблизительно 90% этих поражений связаны с генотипами ВПЧ, включенными в 9-валентную вакцину против ВПЧ. Вакцины против ВПЧ высокоэффективны в профилактике поражений, связанных с вакцинальными типами. Опубликованные исследования показывают снижение частоты рецидивирования VHSIL при введении вакцин против ВПЧ до или после лечения, однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить эти выводы. Ранняя профилактическая вакцинация рекомендуется каждой девочке и женщине в соответствии с национальными рекомендациями.

У женщин со склерозирующим лихеном риск развития рака вульвы составил 3,5% (показатель заболеваемости 8,1 на 1 тыс. человеко-лет), увеличиваясь с возрастом. Недавнее исследование нидерландских специалистов, в котором анализировался уровень заболеваемости плоскоклеточным раком вульвы у пациенток с VIN (медиана времени наблюдения 13,9 года, диапазон 0,3–27,4 года), продемонстрировало в многомерном регрессионном анализе Кокса, что тип VIN, возраст и склерозирующий лихен были независимыми факторами риска плоскоклеточного рака вульвы с коэффициентами риска соответственно 3,0 для dVIN (против VHSIL), 2,3 для возраста более 50 лет (по сравнению с возрастом менее 50 лет) и 3,1 для склерозирующего лихена. Женщины с лихеном вульвы, которые соблюдают требования к местному применению стероидов, имеют гораздо более низкий уровень заболеваемости раком вульвы и лучший контроль симптомов. В настоящее время считается, что женщины должны продолжать регулярное применение местных стероидов, даже если заболевание протекает бессимптомно, и проходить регулярные осмотры на протяжении всей жизни (по крайней мере, каждые 6–12 мес., или при отсутствии улучшения симптоматики на фоне адекватного лечения, или при выявлении новых поражений). Пациенты с хроническими показателями могут наблюдаться у своих врачей первичной медико-санитарной помощи. Долгосрочное наблюдение также рекомендуется тем, кому этот диагноз был поставлен в детстве, даже если в подростковом возрасте у них наблюдалось значительное улучшение. При отсутствии реакции на лечение подозрительные очаги (длительно не заживающие эрозии, гиперкератоз, экзофитный участок) должны быть незамедлительно подвергнуты биопсии. Женщинам с раком вульвы и склерозирующим лихеном местные стероиды или не назначают, или пациентки сами не выполняют назначения по применению локальной терапии после лечения злокачественного процесса, в то время как применение стероидов может снизить риск рецидива почти втрое (27% против 44–47%).

К отдельной группе относятся пациенты с ослабленным иммунитетом — ВИЧ-инфицированные женщины, реципиенты твердых органов, а также женщины, проходящие иммуносупрессивное лечение по поводу ревматологических или аутоиммунных заболеваний. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что иммуносупрессия является фактором риска развития связанных с ВПЧ прединвазивных поражений и инвазивных видов рака. ВПЧ и ВИЧ тесно взаимодействуют с иммунитетом, последний способствует инфицированию ВПЧ через разрушение плотных соединений эпителия. Кроме того, дефекты иммунной системы, такие как потеря CD4+ лимфоцитов, могут способствовать снижению клиренса и повышению реактивации латентных ВПЧ-инфекций. У ВИЧ-инфицированных женщин отмечаются более высокие показатели заболеваемости VIN в более молодом возрасте и частоте мультифокальные и мультицентрические поражения, связанные с ВПЧ. Действительно, сообщалось о результатах цитологического исследования шейки матки и влагалища высокого качества после лечения VIN или рака вульвы с иммунодефицитом (ОР 95% ДИ 1,3–8,8). Частота рецидивов и прогрессирования намного выше и более коротким безрецидивным периодом у ВИЧ-положительных женщин, чем у ВИЧ-отрицательных, с более низким количеством CD4+ лимфоцитов, связанным с более коротким временем до рецидива. Высокоактивная антиретровирусная терапия может снизить частоту кондиломы и LSIL, но, по-видимому, не оказывает влияния на VHSIL. Иммуносупрессивные препараты для реципиентов почечного трансплантата могут повышать риск канцерогенеза ВПЧ. Реципиенты почечного трансплантата подвергаются более высокому риску VHSIL в течение 20 лет после трансплантации (5–12% против 0,2–0,4% женщин — не реципиентов почечного трансплантата). В одном систематическом обзоре сообщалось о более высоком стандартизированном коэффициенте заболеваемости раком, ассоциированным с ВПЧ, у пациентов с трансплантацией по сравнению с общей популяцией: 2,1 (95% ДИ 1,37–3,30) для рака шейки матки и 22,8 (95% ДИ 15,8–32,7) для рака вульвы и влагалища. В голландском исследовании также сообщалось о 41-кратном повышении риска развития рака вульвы и 122-кратном повышении риска развития рака анального отверстия у реципиентов почечного трансплантата. Интересно, что 100% случаев рака вульвы в этой популяции были вызваны ВПЧ+ по сравнению с 4,9% у иммунокомпетентных пациентов. Таким образом, пациентки с ослабленным иммунитетом должны пройти полное обследование нижних отделов половых путей в рамках рутинного скрининга и находиться под надлежащим наблюдением многопрофильной команды.

Как правило, предраковые поражения вульвы удаляются консервативным способом с сохранением нормальной анатомии и функции вульвы. Объем операции варьируется от локального иссечения до кожной (поверхностной) вульвэктомии с удалением капюшона клитора. Большинство ран после локального иссечения, если они не искажают местную анатомию, в основном заживают и не требуют реконструктивной операции. Чем больше размер иссечения предракового поражения вульвы, тем больше снижается качество жизни и сексуальная функция без выполнения реконструкции. Поэтому метод реконструкции должен подбираться индивидуально с учетом размера и локализации дефекта вульвы. Реконструктивные этапы направлены на закрытие кожи без натяжения, сохранение анатомии вульвовагинальной области и внешнего вида без укорочения влагалища и деформации уретрального отверстия. Важно избегать их бокового смещения и сохранять как внешний вид, так и функцию. Если первичное закрытие без натяжения невозможно, дефект может быть закрыт повернутыми или транспонированными местными кожными лоскутами, хотя ограничивающим фактором может быть размер раны, превышающий 5 см. Кожные лоскуты обычно берутся из паховой, локобковой области или внутренней поверхности бедра. В последнее время в реконструктивной хирургии начинают применяться заместители кожи, менее стягивающие раны и более гибкие, чем трансплантаты. Заместители кожи представляют собой регенеративные матрицы на основе коллагена, бесклеточные или синтетические, помещаемые непосредственно на рану и способствующие аутологичной и спонтанной регенерации кожи. Эти процедуры позволяют сохранить форму и функциональную целостность вульвы. Там, где выполняется обширное иссечение, традиционные кожно-фасциальные и кожно-мышечные лоскуты остаются лучшим выбором, и более совершенные лоскуты для перфорации обычно не нужны. Прединвазивные поражения вульвы заслуживают особого внимания, поскольку влияют не только на функциональность, но и психосексуальные факторы («образ тела»). Симптомы интраэпителиальной неоплазии (то есть жжение и зуд) вместе с изменением внешнего вида кожи вульвы могут вызвать диспареунию и ощущение собственной непривлекательности. Кроме того, эмоциональной нагрузке может способствовать опасение заразить партнера VIN, связанным с ВПЧ, и потенциальное влияние на будущую беременность. Операция может усугубить, а не облегчить сексуальную дисфункцию из-за послеоперационных рубцов и боязни обнажить свое тело. Однако такие женщины боятся рецидива или развития рака. В целом сообщалось о более низком качестве жизни у женщин с VIN. Следовательно, требуются навыки и опыт в пластической хирургии.

---

Таблица. Тактика ведения пациентов с заболеваниями вульвы

Table. Management tactics for patients with vulvar diseases

---

Резюме Консенсуса

1. Иммуногистохимия для выявления сложных случаев рекомендуется при следующих пред­на­зивных поражениях вульвы: p16, ki-67, p53 (плоскоклеточные поражения), PAS-D, муцикармин, CK 7, GCDFP-15, GATA3 (болезнь Педжета вульвы), s100, Melan-A, HMB 45 (меланома in situ). Консенсус: 100%.

2. dVIN: для лечения поражения и исключения инвазивного заболевания рекомендуется полное хирургическое удаление видимых очагов поражения. Консенсус: 93,3%.

3. После удаления dVIN рекомендуется лечение ассоциированного склерозирующего лихена и красного плоского лишая местными высокоэффективными кортикостероидами для снижения риска рецидива / прогрессирования. Консенсус: 100%.

4. Кольпоскопия шейки матки и влагалища и осмотр всей нижней части половых путей, включая вульву, перианальную и анальную области, рекомен­мендуются женщинам с диагнозом VHSIL. Консенсус: 93,3%.

5. Рекомендуется провести множественные репрезентативные биопсии, чтобы исключить инвазию, прежде чем проводить малоинвазивные методы лечения VHSIL (медикаментозное лечение, лазерная вапоризация, CUSA, ФДТ). Консенсус: 100%.

6. Имиквимод следует рассматривать как терапевтический вариант для сохранения нормальной анатомии вульвы у пациенток с VHSIL. Консенсус: 100%.

7. В случае положительных краев после хирургического иссечения VHSIL, если клинический осмотр не показывает остаточного поражения, пациенты должны находиться под наблюдением и немедленное повторное иссечение не рекомендуется. Консенсус: 100%.

8. Вакцинация против ВПЧ в качестве дополнения к хирургическому лечению может быть рассмотрена с целью уменьшения рецидивов VHSIL. Консенсус: 84,6%.

9. Пациентам, получающим лечение от VHSIL, рекомендуется пожизненное наблюдение за карциномами, связанными с ВПЧ. Консенсус: 93,3%.

10. В случае положительных краев после хирургического иссечения болезни вульвы Педжета, если клинический осмотр не показывает остаточного поражения, пациентки должны находиться под наблюдением — немедленное повторное иссечение не рекомендуется. Консенсус: 92,9%.

11. При лечении предивназивных поражений вульвы следует избегать операций, приводящих к значительному искажению анатомии вульвы. Консенсус: 92,9%.

12. После прединвазивного лечения поражений вульвы последующее наблюдение должно быть скорректировано в соответствии с риском рецидива (тип поражения, возраст и иммунный статус, другие сопутствующие поражения нижних отделов половых путей). Консенсус: 93,3%.

---

Литература/References

1. Preti M., Joura E., Vieira-Baptista P. et al. The European society of gynaecological oncology (ESGO), the international society for the study of vulvovaginal disease (ISSVD), the European college for the study of vulval disease (ECSDV) and the European federation for colposcopy (EFC) consensus statements on pre-invasive vulvar lesions. Int. J. Gynecol. Cancer. 2022; 32: 830–845. DOI: 10.1136/ijkc-2021-003262

---

Вклад авторов. М.В. Юрова, А.А. Кордыс, У.О. Алигаджиева, А.Ю. Шиляев, В.Н. Прилепская: разработка исследования, получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи, статистический анализ полученных данных, написание текста рукописи.
Authors contributions. M.V. Iurova, A.A. Kordys, U.O. Aligadzhieva, A. Yu. Shilyaev, V.N. Prilepskaya: research development, obtaining data for analysis, reviewing publications on the topic of the article, statistical analysis of the obtained data, article writing.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Conflict of interest. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 25.10.2023. Принята к публикации: 20.11.2023.
Article received: 25.10.2023. Accepted for publication: 20.11.2023.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Юрова Мария Владимировна, к.м.н., врач — акушер-гинеколог, онколог, научный сотрудник, ассистент кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) Министерства здравоохранения РФ. ORCID: 0000-0002-0179-7635117997.
Кордыс Арина Алексеевна, врач-ординатор. ORCID: 0009-0003-9170-706X.
Алихаджиева Умукусум Омаркадиевна, врач — акушер-гинеколог, ординатор.
Шиляев Алексей Юрьевич, к.м.н., врач — акушер-гинеколог.
Прилепская Вера Николаевна, д.м.н., профессор, руководитель научно-поликлинического отделения*, президент международной общественной организации «Ассоциация по патологии шейки матки и кольпоскопии». ORCID: 0000-0002-7643-8346.

• ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. телефон: +7 (495) 531-44-44. E-mail: secretariat@oparina4.ru.

AUTHORS INFORMATION

Iurova Mariia Vladimirovna, Candidate of Medical Sciences, obstetrician-gynecologist, oncologist, research fellow, assistant at the Department of Obstetrics, Gynecology, Perinatology and Reproduetology of Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University) of the Ministry of Health of Russia. ORCID: 0000-0002-0179-7635117997.
Kordys Arina Alekseevna, resident. ORCID: 0009-0003-9170-706X.
Aliadzhieva Umukusum Omarakdievna, obstetrician-gynecologist, resident.
Shilyaev Alexey Yurievich, Candidate of Medical Sciences, Obstetrician-gynecologist.
Prilepskaya Vera Nikolaevna, Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Scientific Outpatient Department*, President of the international public organization «Association for Cervical Pathology and Colposcopy». ORCID: 0000-0002-7643-8346.

• National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov of the Ministry of Health of the Russian Federation. Address: 117997, Moscow, 4, Akademika Oparina St. Phone: +7 (495) 531-44-44. E-mail: secretariat@oparina4.ru.