УДК 618. 146
DOI 10.64831/2619-0001.2023.4.242024
Д.Д. Мухамбеталиева, Н.М. Назарова, д.м.н., А.В. Асатурова, д.м.н., А.Н. Мгерян, к.м.н., М.А. Кепша, Н.Л. Стародубцева, к.б.н., В.Н. Прилепская, д.м.н., профессор
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, Россия
РЕЗЮМЕ. В статье проведен обзор отечественных и зарубежных источников, посвященных диагностической ценности иммуноцитохимического исследования в диагностике интраэпителиальных неоплазий шейки матки.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: РАК ШЕЙКИ МАТКИ, ЦЕРВИКАЛЬНАЯ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНАЯ НЕОПЛАЗИЯ, ВИРУС ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА, ИММУНОЦИТОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ / FOR CITATION: Мухамбеталиева Д.Д., Назарова Н.М., Асатурова А.В. и соавт. Клинические и морфологические аспекты в диагностике степени тяжести поражений шейки матки, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией (Обзор литературы). Медицинский оппонент. 2023; 4 (24): 20–24. [Mukhambetalieva D.D., Nazarova N.M., Asaturova A.V. et al. Clinical and morphological aspects in the diagnosis of the severity of cervical lesions associated with HPV infection (Literature review). Meditsinskiy opponent = Medical Opponent. 2023; 4 (24): 20–24. (In Russ.)].
UDC 618. 146
D.D. Mukhambetalieva, N.M. Nazarova, A.V. Asaturova, A.N. Mgeryan, M.A. Kepsha, N.L. Starodubceva, V.N. Prilepskaya
FSBI «National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov», Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
SUMMARY. The article reviews domestic and foreign sources devoted to the diagnostic value of immunocytochemical research in the diagnosis of intraepithelial neoplasia of the cervix.
KEYWORDS CERVICAL CANCER, CERVICAL INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA, HUMAN PAPILLOMAVIRUS, IMMUNOCYTOCHEMICAL EXAMINATION
Рак шейки матки (РШМ) является проблемой общественного здравоохранения и находится на четвертом месте по распространенности среди онкологических заболеваний у женщин в мире, становясь ведущей причиной смертности от гинекологических онкологических новообразований в развивающихся странах. Так, в 2020 году было зарегистрировано 604 тыс. новых случаев РШМ в мире, при этом количество смертей от данного заболевания за аналогичный период составило 341 831 случай [1, 2]. С 2009 по 2019 год прирост заболеваемости РШМ в России составлял 22,26%, среднегодовой темп прироста — 1,98%. Анализ показателей диагностики злокачественных заболеваний шейки матки в 2021 году свидетельствует о том, что РШМ выявлен на I стадии в 37,4% случаев, на II — в 27,2%, на III — в 24,3%, на IV — в 9,9% [3].
Основной этиологический фактор развития РШМ — вирус папилломы человека высокого онкогенного риска (ВПЧ ВР). ВПЧ ВР преимущественно инфицирует базальный слой эпителия шейки матки. Основными онкобелками вируса, участвующими в процессе канцерогенеза, являются E1, E2, E4, E5, E6, E7. Инициирующим фактором выступают мутации на различных участках гена E1, в результате чего происходит интеграция вирусного генома в хромосому инфицированной клетки хозяина. В ходе интеграции инактивируется ген E2 и увеличивается экспрессия генов E6/E7, которые в свою очередь запускают процесс опухолевой трансформации клеток. Трансформирующий потенциал белков E6/E7 связан путем белков-ловушек взаимодействия: E6, взаимодействуя с белком р53, вызывает деградацию белка, данный комплекс приводит к эффекту неконтролируемой клеточной пролиферации и ингибированию апоптоза. Необходимо отметить, что такая способность приводить к деградации белка р53 свойственна только для типов ВПЧ ВР. Взаимодействие E7 ВПЧ с белком Rb (белок ретинобластомы) приводит к высвобождению из комплекса pRb-E2F транскрипционного фактора E2F, регулирующего клеточную пролиферацию. Таким образом, повышенная экспрессия онкобелков E6/E7 приводит к патологической клеточной пролиферации и ингибированию апоптоза, происходят генетические мутации, приводящие к опухолевой трансформации клеток.
Повышение экспрессии р16 обусловлено инактивацией белка Rb и свидетельствует о высокой степени активности неопластического процесса, ассоциированного с ВПЧ ВР. Экспрессия генов клетки хозяина под действием онкобелков ВПЧ изменяется, включая маркеры пролиферации и контроль клеточного цикла (Ki-67 и p16). Выявление атипичных клеток плоского эпителия шейки матки, одновременно экспрессирующих р16 и Ki-67, указывает на индуцированную дисрегуляцию клеточного цикла и характеризует наличие поражения эпителия высокой степени тяжести.
В последние годы научные исследования направлены на изучение достоверности «двойного» метода окрашивания p16/Ki67 в диагностике степени тяжести цервикальной интраэпителиальной неоплазии при получении аномальных результатов цитологии. Использование в клинической практике иммуноцитохимии (ИЦХ) p16/Ki-67 в дополнение к стандартным морфологическим методам исследования позволяет выявлять пациенток с высоким риском развития тяжелых поражений шейки матки. Так, показатели указанных маркеров составили: при CIN I: Ki-67 — 15–25%, p16 — 10–15%; CIN II: Ki-67 — 70–80%, p16 — 65–70%; CIN III: Ki-67 — 85–90%, p16 — 90–95% [4]. В проведенном исследовании H.R. Wang и соавт. также изучена эффективность «двойного» метода в дифференциальной диагностике степени тяжести CIN и в скрининге РШМ. Чувствительность метода для выявления CIN II+ и CIN III+ составила 89,3 и 94,1%, специфичность 69,3 и 66,8% соответственно [5]. Результаты метаанализа 38 исследований показали, что ИЦХ p16/Ki-67 и окрашивание p16 более специфичны для CIN II+ и CIN III+ по сравнению с тестированием на ВПЧ, однако «двойное» окрашивание p16 обладает более низкой чувствительностью по сравнению с ВПЧ-тестом [6]. Согласно исследованию P. Ziemke и H. Griesser оценка прогностической ценности биомаркеров p16/Ki-67 является актуальной для дифференциальной диагностики степени тяжести диспластических изменений и определения тактики ведения больных — снижения частоты неоправданных кольпоскопических исследований [7]. Авторы указывают, что не следует сразу проводить лечение HSIL, если оно основано только на результатах ИЦХ p16/Ki-67. В исследовании И.З. Гладчук и соавт. (2021) была проанализирована роль иммуноцитохимических биомаркеров в диагностике предраковых заболеваний шейки матки. Оценку экспрессии биомаркеров p16/Ki-67 проводили в цитологическом материале. Авторы определили, что p16 обладает высокой чувствительностью, но низкой специфичностью в диагностике LSIL (CIN I), но высокой чувствительностью и специфичностью в диагностике CIN II/ CIN III. Они пришли к выводу, что определение коэкспрессии обоих биомаркеров, p16 и Ki-67, увеличивает чувствительность и специфичность выявления HSIL [8]. Диагностическая эффективность ИЦХ p16/Ki-67 для тяжелых поражений шейки матки подтверждена и в ряде других исследований [9, 10].
Исследования, проведенные А.В. Асатуровой и соавт. (2022), показали, что оценка воспроизводимости цитологического метода исследования на основе применения системы Бетесда и использования двух категорий — норма/патология остается низкой. Однако авторы отмечают, что с помощью ИЦХ p16/Ki-67 в 3 раза увеличилась воспроизводимость диагностики [11].
В исследовании Y. Guan и соавт. (2020) проведено сравнительное изучение методов «двойного» окрашивания (ИЦХ) и определение мРНК E6/E7 ВПЧ в отдельности и их комбинированного применения в диагностике SIL. При комбинированном методе выявления HSIL было выше, чем при применении каждого из методов в отдельности [12]. В аналогичном исследовании X. Zhan и соавт. (2018) изучали диагностическую эффективность определения мРНК E6/E7 ВПЧ в сочетании с ИЦХ (p16/Ki67) у пациентов с цитологией ASCUS (атипичные плоскоклеточные клетки неопределенного значения). Авторы выявили, что при тяжелых поражениях эпителия шейки матки частота положительных результатов была выше, а определение экспрессии p16/Ki67 имеет большое значение в качестве дополнительной диагностики HSIL у пациентов с ASCUS [13]. В исследовании A. Frega (2019) у молодых женщин (21–24 лет) с цитологическим заключением ASCUS, LSIL определение мРНК E6/E7 ВПЧ и ИЦХ p16/Ki-67 продемонстрировало высокую специфичность и чувствительность по сравнению с ВПЧ-тестированием в диагностике CIN II/CIN III [14].
Cheng-Chieh Chen и соавт. провели анализ исследований, в которых изучалась диагностическая ценность ИЦХ p16/Ki-67 и ВПЧ-тестирования у женщин с аномальной цитологией. В метаанализ было включено семь исследований (n = 2628 пациенток). Чувствительность и специфичность метода «двойного» окрашивания составила 0,91 и 0,64 соответственно [15].
По результатам исследования X. Chen и соавт. (2022) «двойное» окрашивание p16/Ki67 имело статистически значимо более высокую чувствительность и специфичность в диагностике HSIL по сравнению с цитологическим исследованием при сортировке женщин с наличием ВПЧ ВР для исключения излишних направлений на кольпоскопию. Аналогичные данные получены в работах V. Kishore и A. Patil (2017) [16]; H. Huryan и соавт. (2019) [17]. В исследовании T.C. Jr. Wright и соавт. (2022) проведена оценка эффективности ИЦХ p16/Ki-67 для сортировки ВПЧ-позитивных женщин (n = 35 263) в сравнении с цитологией и с генотипированием на ВПЧ16/18 и без него. Использование ИЦХ p16/Ki-67 для сортировки ВПЧ-позитивных женщин показало значительно более высокую чувствительность и специфичность, чем генотипирование ВПЧ16/18 типов и определение 12 других генотипов ВПЧ для диагностики предраковых заболеваний шейки матки. Авторы пришли к выводу, что применение ИЦХ p16/Ki-67 обеспечивает выявление предраковых заболеваний шейки матки у женщин с наличием/персистенцией ВПЧ как на исходном этапе, так и в процессе динамического наблюдения в течение одного года (вне зависимости от генотипа ВПЧ) [18].
В настоящее время исследуются перспективы использования ИЦХ p16/Ki-67 в качестве альтернативы первичного скрининга на ВПЧ. Так, в исследовании N.P.C. Lorenz и соавт. (2021) была проведена сравнительная оценка эффективности ВПЧ-тестирования (на основе самостоятельного забора и забора медицинским работником) и ВПЧ-тестирования в сочетании с ИЦХ p16/Ki-67. Согласно полученным результатам метод «двойного» окрашивания p16/Ki-67 в сочетании с ВПЧ-тестом показал более высокую чувствительность (78,1%) и специфичность (71,4%) в диагностике HSIL [19].
M. Magkana и соавт. (2022) [20], Q. Han и соавт. (2020) [21] предлагают применять ИЦХ p16/Ki-67 для эффективной стратификации группы риска женщин с аномальными результатами цитологии. S. Aromseree и соавт. (2022) предлагают использовать комбинированное применение цитологии, ИЦХ p16/Ki-67 и ВПЧ-тестирования с целью снижения направлений на кольпоскопию [22]. M. El-Zein и соавт. (2020) не получили статистически значимых различий при сочетании «двойного» окрашивания с цитологическим исследованием или ВПЧ-тестированием [23].
Критерии оценки ИЦХ p16/Ki-67 эпителиальных клеток расцениваются положительно при окрашивании одной клетки (p16 — цитоплазматическое окрашивание, Ki-67 — ядерное окрашивание). В исследовании U. Salobir Gajsek и соавт. (2021) получены результаты, демонстрирующие высокую чувствительность ИЦХ p16/Ki-67 в выявлении CIN II+. Чувствительность метода составила 88,1%, специфичность — 65,2%. Для повышения эффективности «двойного» окрашивания p16/Ki-67 при выявлении CIN II+ предлагается сдвинуть порог положительного результата теста с одной клетки на три клетки [24].
Данные последних лет подтверждают наличие линейной прямой корреляции между положительным p16 и степенью тяжести CIN, а также его более высокую информативность по сравнению с кольпоскопическим исследованием, причем чувствительность и специфичность такой диагностики повышается почти вдвое при сочетанием определении p16 и Ki-67.
В то же время в исследовании C. Secosan и соавт. (2022) изучены возможности использования «двойного» метода окрашивания p16/Ki-67 при сортировке пациентов с цитологическим заключением ASCUS и LSIL для исключения CIN II+ с целью выявления необходимости проведения дополнительных обследований (кольпоскопия и биопсия). Авторы пришли к выводу, что наиболее высокую специфичность показало совместное применение ИЦХ p16/Ki-67 и кольпоскопии [25].
На настоящий момент актуальным остается вопрос оценки цитологических и гистологических расхождений, так как отсутствие четких критериев несоответствия данных методов исследования приводит к гипо- или гипердиагностике. А.В. Асатурова и соавт. в ретроспективном сравнительном исследовании провели анализ корреляции цитологических и гистологических заключений, сформирован по результатам исследования три группы: 1 — значительного соответствия цитологического и гистологического исследования (46,74%), 2 — незначительного несоответствия (46%), 3 — значительного несоответствия (6,9%) [26]. Как показали исследования Y. Nikolaus, цитология и гистология, выполненные в одном учреждении, показывают статистически значимо меньшее расхождение цитологической и гистологической коррекции, чем выполненные в разных учреждениях [27]. Данные о положительной цитологической и гистологической корреляции представлены в проспективном перекрестном исследовании, целью которого было проведение корреляции цитологии и гистологии. По полученным результатам чувствительность и специфичность цитологии составили 100 и 77% соответственно, биопсия шейки матки — 97% [28].
Определение генов E6 и E7 рассматривается в качестве эффективного метода сортировки CIN. В исследованиях C. Hui и соавт. (2020) подчеркивается, что анализ экспрессии мРНК ВПЧ E6/E7 может отражать течение ПВИ, а положительный анализ — прогнозировать степень тяжести CIN [29]. F. Carcea и E. Vavoulidis (2021) было проведено ретроспективное исследование с целью оценки диагностической ценности мРНК E6/ E7 ВПЧ по отношению к ВПЧ-тесту и ИЦХ p16/Ki-67. По результатам исследования определение мРНК E6/E7 ВПЧ продемонстрировало высокую чувствительность (100%) и специфичность (96,8%) в диагностике рецидива CIN II+ у женщин, имеющих в анамнезе конизацию шейки матки, по сравнению с ИЦХ p16/Ki-67 и ВПЧ-тестом [30]. G. Yanfei и соавт., изучив диагностическую ценность метода «двойного» окрашивания и определения экспрессии мРНК E6/ E7 и их комбинированного применения в диагностике LSIL, предлагают использовать комбинированное применение методов «двойного» окрашивания и мРНК E6/E7 в диагностике SIL. Комбинированное исследование методов продемонстрировало более высокую специфичность и улучшило чувствительность диагностики SIL [31].
S. Thathapudi отмечает, что экспрессия p16INK4a связана с увеличением вирусной нагрузки, следовательно, сочетание двух методов ИЦХ p16/Ki-67 улучшает диагностику РШМ [32]. R.M.F. Ebisch и соавт. оценили влияние ИГХ p16 в диагностике CIN у женщин с ВПЧ ВР. Согласно полученным данным, ИГХ p16 улучшает диагностику CIN, приводя к точным заключениям [33]. Аналогичное заключение было продемонстрировано в исследовании M. Reuschenbach и соавт., в котором был выполнен систематический обзор опубликованных данных о положительном использовании ИГХ p16 INK4a в диагностике CIN II+ и CIN III+ в качестве дополнения к морфологии [34].
ИЦХ целесообразно применять для раннего выявления рака шейки матки у женщин в пери- и постменопаузе с сопутствующей атрофией и HSIL по цитологии
Весьма актуальны немногочисленные зарубежные исследования определения p16/Ki67 у женщин с атрофией эпителия шейки матки в период пери- и постменопаузы. Период перименопаузы характеризуется не только гормональными изменениями, но также инволютивными и атрофическими процессами в репродуктивных органах. Атрофический процесс характеризуется наличием в ряде случаев клеток многослойного плоского эпителия базальных и парабазальных слоев с нарушением ядерно-цитоплазматического соотношения, дискариозом и гиперхромный ядер, что зачастую интерпретируется как цервикальная интраэпителиальная неоплазия шейки матки и представляет диагностическую проблему. Peisha Yan и соавт. представили данные, свидетельствующие о более высокой чувствительности метода иммуноцитохимии (ИЦХ) p16 по сравнению с цитологией при атрофических процессах в диагностике HSIL. Так, специфичность метода была выше, чем при ВПЧ-тестировании. Авторы полагают, что ИЦХ целесообразно применять для раннего выявления рака шейки матки у женщин в пери- и постменопаузе с сопутствующей атрофией и HSIL по цитологии [35]. A. Dovnik и соавт. оценили эффективность «двойного» метода окрашивания p16/Ki-67 в диагностике ASCUS, LSIL у женщин в постменопаузе. По результатам исследования «двойное» окрашивание p16/Ki-67 продемонстрировало высокую специфичность в диагностике CIN II и CIN III (94,3 и 92,4% соответственно), чувствительность CIN II/CIN III составила 57,1 и 85% соответственно [36].
В исследовании Yu Dai и Tingting Chen (2023) изучали коэкспрессию маркеров p16/Ki-67 и их индивидуальную экспрессию в диагностике CIN II/CIN III у женщин в пери- и постменопаузе. По результатам исследования «двойное» окрашивание p16/Ki-67 продемонстрировало высокую специфичность в диагностике CIN II/CIN III (88,09% против 81,91%). В диагностике рака шейки матки продемонстрирована высокая чувствительность (89,7% против 82,61%) и специфичность (83,22% против 79,89%) метода, которые были выше у женщин в пременопаузе в отличие от женщин, находящихся в постменопаузе [37–40].
Таким образом, в клинической практике иммуноцитохимическое исследование маркеров p16/Ki-67 рассматривается в качестве дополнительного метода ранней диагностики HSIL у пациенток с аномальными результатами цитологии (ASCUS, LSIL, ASC-H, AGS) и при наличии/персистенции ВПЧ ВР. Перспективной является возможность использования метода также у пациентов старшего возраста с сопутствующей атрофией и наличием ВПЧ ВР в диагностике предраковых процессов шейки матки.
Rajaram S., Gupta B. Screening for cervical cancer: Choices & dilemmas. Indian J Med Res. 2021; 2 (154): 210–220. DOI: 10.4103/ijmr.IJMR_857_20
Teka T., Kote M., Kejela G. et al. Magnitude and factors associated with precervical cancer among screened women in Southern Ethiopia. Advances in Public Health. 2019; 23: 2019–2028.
Злокачественные новообразования в России в 2021 году: сб. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2022. [Malignant neoplasms in Russia in 2021. Statistical collection Moscow: MNIOI im. P.A. Herzen, 2022. (In Russ.)].
Димитриади Т.А., Бурцев Д.В., Дженкова Е.А. и соавт. Прогностическое значение маркеров Ki-67 и P16INK4a в гистологической диагностике степени дисплазии шейки матки. Исследования и практика в медицине. 2020; 7 (1): 8–15. [Dimitriadi T.A., Burtsev D.V., Dzhenkova E.A. et al. Prognostic value of Ki-67 and P16INK4a markers in histological diagnosis of the degree of cervical dysplasia. Research and practice in medicine. 2020; 7 (1): 8–15. (In Russ.)].
Wang H.R., Liao G.D., Chen W. et al. [Clinical value of p16/Ki-67 immunocytochemical dual staining in cervical cancer screening]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2017; 8 (39): 636–640. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2017.08.015
Peeters E., Wentzensen N., Bergeron C. et al. Meta-analysis of the accuracy of p16 or p16/Ki-67 immunocytochemistry versus HPV testing for the detection of CIN II+/CIN III+ in triage of women with minor abnormal cytology. Cancer Cytopathol. 2019; 3 (127): 169–180. DOI: 10.1002/cncy.22103
Ziemke P., Griesser H. p16/Ki-67 in der Zervix-Zytologie: Indikationen [Indications for p16/Ki-67 in cervical cytology]. Pathologie. 2017; 1 (38): 38–44. German. DOI: 10.1007/s00292-016-0262-9
Gladchuk I.Z., Rozhkovska N.M., Kashtalian N.M. The role of immunocytochemical biomarkers in diagnostics of precancerous pathology of cervix. Meducni perspektivi = Medical perspectives. 2021; 26 (2): 80–87.
Wu Y., Zhao J., Hu J. et al. [Significance of p16/Ki-67 double immunocytochemical staining in cervical cytology ASCUS, LSIL and ASC-H]. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2017; 11 (52): 734–739. Chinese. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-567X.2017.11.004
White C., Bakhiet S., Bates M. et al. Triage of LSIL/ASC-US with p16/Ki-67 dual staining and human papillomavirus testing: a 2-year prospective study. Cytopathology. 2016; 4 (27): 269–76. DOI: 10.1111/cyt.12317
Трегубова А.В., Теврюкова Н.С., Ежова Л.С. и соавт. Воспроизводимость цитологических диагнозов при оценке жидкостных мазков шейки матки, а также иммуноцитохимической коэкспрессии p16/Ki-67 ручным и автоматическим методом. Гинекология. 2022; 6 (24): 499–505. [Tregubova A.V., Tevryukova N.S., Ezhova L.S. et al. Reproducibility of cytological diagnoses when assessing liquid smears of the cervix, as well as immunocytochemical coexpression of p16/Ki-67 using manual and automatic methods. Gynecology. 2022; 6 (24): 499–505. (In Russ.)].
Guan Y., Peng J., Yuan C. et al. [The value of P16/Ki67 double labeling, HPV E6/E7 mRNA detection and their combined application in cytological shunt diagnosis of low-grade squamous intraepithelial lesions]. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. 2020; 1 (36): 63–68. Chinese.
Zhan X., Wang S., Wu X. et al. [The role of HPV E6/E7 mRNA combined with P16/Ki67 immunocytochemistry in the diagnosis of atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS)]. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. 2018; 10 (34): 937–941. Chinese.
Frega A., Pavone M., Sesti F. et al. Sensitivity and specificity values of high-risk HPV DNA, p16/Ki-67 and HPV mRNA in young women with atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS) or low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL). Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019; 24 (23): 10672–10677. DOI: 10.26355/eurrev_201912_19765
Benevolo M., Mancuso P., Allia E. et al. New Technologies for Cervical Cancer 2 Working Group. Interlaboratory concordance of p16/Ki-67 dual-staining interpretation in HPV-positive women in a screening population. Cancer Cytopathol. 2020; 5 (128): 323–332. DOI: 10.1002/cncy.22248
Kishore V., Patil A.G. Expression of p16INK4A Protein in Cervical Intraepithelial Neoplasia and Invasive Carcinoma of Uterine Cervix. J Clin Diagn Res. 2017; 9 (11): EC17–EC20. DOI: 10.7860/JCDR/2017/29394.10644
Hu H., Zhao J., Yu W. et al. Human papillomavirus DNA, HPV L1 capsid protein and p16INK4a protein as markers to predict cervical lesion progression. Arch Gynecol Obstet. 2019; 1 (299): 141–149. DOI: 10.1007/s00404-018-4931-1
Wright T.C. Jr, Stoler M.H., Ranger-Moore J. et al. Clinical validation of p16/Ki-67 dual-stained cytology triage of HPV-positive women: Results from the IMPACT trial. Int J Cancer. 2022; 3 (150): 461–471. DOI: 10.1002/ijc.33812
Lorenzini N.P.C., Termini L., Ferreira-Filho E.S. et al. A positive HPV test with positive p16/Ki-67 double staining in self-sampled vaginal material is an accurate tool to detect women at risk for cervical cancer. Cancer Cytopathol. 2022; 1 (130): 41–54. DOI: 10.1002/cncy.22498
Magkana M., Mentzelopoulou P., Magkana E. et al. p16/Ki-67 Dual Staining Is a Reliable Biomarker for Risk Stratification for Patients With Borderline/Mild Cytology in Cervical Cancer Screening. Anticancer Res. 2022; 5 (42): 2599–2606. DOI: 10.21873/anticanres.15738
Han Q., Guo H., Geng L. et al. p16/Ki-67 dual-stained cytology used for triage in cervical cancer opportunistic screening. Chin J Cancer Res. 2020; 2 (32): 208–217. DOI: 10.21147/j.issn.1000-9604.2020.02.08
Aromseree S., Wongjumpa W., Ekalaksananan T. et al. p16/Ki-67 Dual Staining in Positive Human Papillomavirus DNA Testing for Predictive Diagnosis of Abnormal Cervical Lesions in Northeastern Thai Women. Asian Pac J Cancer Prev. 2022; 10 (23): 3405–3411.
El-Zein M., Gotlieb W., Gilbert L. et al. Dual staining for p16/Ki-67 to detect high-grade cervical lesions: Results from the Screening Triage Ascertaining Intraepithelial Neoplasia by Immunostain Testing study. Int J Cancer. 2021; 2 (148): 492–501.
Gajsek U.S., Downik A., Takac I. et al. Diagnostic performance of p16/Ki-67 dual immunostaining at different number of positive cells in cervical smears in women referred for colposcopy. Radiol Oncol. 2021; 4 (55): 426–432.
Secosan C., Pasquini A., Zahoi D. et al. Role of Dual-Staining p16/Ki-67 in the Management of Patients under 30 Years with ASC-US/L-SIL. Diagnostics (Basel). 2022; 2 (12): 403.
Аттеева Д.И., Асатурова А.В., Назарова Н.М. и соавт. Сопоставление результатов клинических и морфологических методов исследований при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки (ретроспективное исследование). Гинекология. 2021; 1 (23): 78–82. [Atteova D.I., Asaturova A.V., Nazarova N.M. et al. Comparison of the results of clinical and morphological research methods for HPV-associated cervical diseases (retrospective study). Gynecology. 2021; 1 (23): 78–82. (In Russ.)].
Nikolaus Y., Mujumdar V., Padgaonkar P. et al. Cytology-histology correlation of cervical Papanicolaou smears and biopsies performed at a single institution compared to those performed at different institutions. Cytopathology. 2023; 1 (34): 61–65.
Dhakal R., Makaju R., Sharma S. et al. Correlation of Cervical Pap Smear with Biopsy in the Lesion of Cervix. Kathmandu Univ Med J (KUMJ). 2016; 14 (55): 254–257.
Hui C., Bai H., Liu J. et al. Accuracy of HPV E6/E7 mRNA examination using in situ hybridization in diagnosing cervical intraepithelial lesions. Diagn Pathol. 2021; 1 (16): 13.
Carcea F., Vavoulidis E., Petousis S. et al. Diagnostic performance of HPV E6/E7 mRNA testing towards HPV-DNA testing and p16/Ki67 immunostaining as a biomarker of high-risk HPV recurrence in Greek women surgically treated for their cervical lesions. J Obstet Gynaecol Res. 2021; 10 (47): 3607–3617.
Guan Y., Peng J., Yuan C. et al. [The value of P16/Ki67 double labeling, HPV E6/E7 mRNA detection and their combined application in cytological shunt diagnosis of low-grade squamous intraepithelial lesions]. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. 2020; 1 (36): 63–68. Chinese.
Sujatha T., Mullapudi Venkata S., Jayashankar E. et al. Significance of Combined Analysis of High-Risk Human Papillomaviruses Polymerized Chain Reaction Analysis and Immunohistochemical Expression of p16INK4A in Cervical Cancer in a Cohort of South-Indian Population. Cureus. 2022; 9 (14): e29001.
Ebrich R.M.F., Rijstenberg L.L., Soltani G.G. et al. Adjunctive use of p16 immunohistochemistry for optimizing management of CIN lesions in a high-risk human papillomavirus-positive population. Acta Obstet Gynecol Scand. 2022; 11 (101): 1328–1336.
Reuschenbach M., Wentzensen N., Dijkstra M.G. et al. p16INK4a immunohistochemistry in cervical biopsy specimens: A systematic review and meta-analysis of the interobserver agreement. Am J Clin Pathol. 2014; 6 (142): 767–72.
Peisha Yan, Hui Du, Chun Wang et al. Differential diagnosis of high-grade squamous intraepithelial lesions and benign atrophy in older women using p16 immunocytochemistry. Gyn. and Obstet. Clinical medicine. 2021: 14–18.
Dovnik A., Repše Fokter A. P16/Ki-67 Immunostaining in the Triage of Postmenopausal Women With Low-Grade Cytology Results. J Low Genit Tract Dis. 2020; 3 (24): 235–237.
Dai Y., Chen T., Li X. et al. Evaluation of the clinical performance of p16/Ki-67 dual-staining cytology for cervical lesion detection in premenopausal and postmenopausal Chinese women. J Cancer Res Clin Oncol. 2023; 12 (149): 10645–10658.
Довлетханова З.Р., Прилепская В.Н. Опыт применения противовирусного препарата растительного происхождения у пациентов с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями. Медицинский оппонент. 2023; 2 (7): 42–47. [Dovletkhanova E.R., Prilepskaya V.N. Experience with the use of an antiviral drug of plant origin in patients with HPV-associated diseases. Meditsinskij opponent = Medical opponent. 2023; 2 (7): 42–47. (In Russ.)].
Назарова Н.М., Прилепская В.Н., Гусаков К.И., Сычева Е.Г. ВПЧ-ассоциированные заболевания у женщин и мужчин: клинические и практические аспекты. Медицинский оппонент. 2018; 4 (4) 22–28. [Nazarova N.M., Prilepskaya V.N., Gusakov K.I., Sycheva E.G. HPV-associated diseases in women and men: clinical and practical aspects. Meditsinskij opponent = Medical opponent. 2018; 4 (4): 22–28. (In Russ.)].
Прилепская В.Н., Гусаков К.И. Профилактика ВПЧ-ассоциированных заболеваний: достижения и перспективы. Медицинский оппонент. 2019; 3 (7): 45–49. [Prilepskaya V.N., Gusakov K.I. Prevention of HPV-associated oncological diseases: achievements and prospects of vaccination. Meditsinskij opponent = Medical opponent. 2019; 3 (7): 45–49. (In Russ.)].
Вклад авторов. Д.Д. Мухамбеталиева, Н.М. Назарова, А.В. Асатурова, А.Н. Мерян, М.А. Кепша, Н.Л. Старадубцева, В.Н. Прилепская: обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи.
Authors contributions. D.D. Mukhambetalieva, N.M. Nazarova, A.V. Asaturova, A.N. Mgeryan, M.A. Kepsha, N.L. Starodubceva, V.N. Prilepskaya: reviewing publications on the topic of the article, article writing.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Conflict of interest. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 12.11.2023. Принята к публикации: 10.12.2023.
Article received: 12.11.2023. Accepted for publication: 10.12.2023.
Мухамбеталиева Дильбар Джанышевна, соискатель*.
Назарова Нисо Мирзоевна, д.м.н., ведущий научный сотрудник научно-поликлинического отделения*.
Асатурова Александра Вячеславовна, д.м.н., заведующая 1-м патологоанатомическим отделением*.
Мерян Анна Нерсесовна, к.м.н., научный сотрудник научно-поликлинического отделения*.
Кепша Мария Александровна, аспирант научно-поликлинического отделения*.
Стародубцева Наталья Леонидовна, к.б.н., заведующая лабораторией протеомики и метаболомики репродукции человека*.
Прилепская Вера Николаевна, д.м.н., профессор, заведующая научно-поликлиническим отделением*.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: +7 (495) 433–27–72. E-mail: info@oparina4.ru.
Mukhambetalieva Dilbar Djanishevna, Graduate Student of Scientific-Polyclinic Department*.
Nazarova Niso Mirzoevna, MD, PhD, Leading Researcher of Scientific-Polyclinic Department*.
Asaturova Alexsandra Vyacheslavovna, MD, PhD, Head of first pathology Department*.
Mgeryan Anna Nersesovna, PhD, Researcher of Scientific-Polyclinic Department*.
Kepsha Mariya Alexsandrovna, Doctor of Scientific-Polyclinic Department*.
Starodubtseva Natalia Leonidovna, PhD in Biology, Head of the Laboratory of Proteomics and Metabolomics of Human Reproduction*.
Prilepskaya Vera Nikolaevna, MD, PhD, Professor, Head of Scientific-Polyclinic Department*.
FSBI «National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov», Ministry of Health of the Russian Federation. Address: 4, Oparina street, Moscow, Russian Federation, 117997. Phone: +7 (495) 433–27–72. E-mail: info@oparina4.ru.