UDC 615.256.5
DOI 10.64831/2619-0001.2021.3.152834
А.В. Воронцова, к.м.н., доцент
ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, г. Екатеринбург, Россия
РЕЗЮМЕ. Гормональная контрацепция — одна из важнейших превентивных технологий современного здравоохранения — связана с планированием наступления беременности и с уменьшением материнской и перинатальной смертности, а также со снижением вероятности развития злокачественных заболеваний и соматической патологии. В данном исследовании анализируются потенциальная польза и все возможные риски, включая возникновение венозной тромбоэмболии, от использования комбинированных гормональных контрацептивов.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ГОРМОНАЛЬНАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ, КОМБИНИРОВАННЫЕ ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ, КОМБИНИРОВАННЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ, ВЕНОЗНАЯ ТРОМБОЭМБОЛИЯ, ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛ, ПРОГЕСТАГЕНЫ, БЕРЕМЕННОСТЬ, ДРОСПИРЕНОН
ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ: Воронцова А.В. Гормональная контрацепция и риск венозного тромбоза: имеет ли значение выбор эстрогена и гестагена в составе комбинированных препаратов! Медицинский оппонент 2021; 3 (15): 28–34.
A.V. Vorontsova
Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education «Ural State Medical University», Ministry of Health of the Russian Federation, Yekaterinburg, Russia
SUMMARY. Hormonal contraception, one of the most important preventive technologies of modern health care, is associated with the planning of pregnancy and reduction of maternal and perinatal mortality, as well as reduction of the probability of malignant diseases and somatic pathology. This study analyzes the potential benefits and all possible risks, including venous thromboembolism, from the use of combined hormonal contraceptives.
KEYWORDS: HORMONAL CONTRACEPTION, COMBINED ORAL CONTRACEPTIVES, COMBINED HORMONAL CONTRACEPTIVES, VENOUS THROMBOEMBOLISM, ETHINYLESTRADIOL, PROGESTAGENS, PREGNANCY, DROSPIRENONE
FOR CITATION: Vorontsova A.V. Hormonal contraception and risk of venous thrombosis: does the choice of estrogen and gestagen in combination drugs matter! Meditsinskii opponent = Medical Opponent 2021; 3 (15): 28–34.
Гормональная контрацепция является одной из важнейших превентивных технологий современного здравоохранения. Речь идет в первую очередь о планировании наступления беременности и, соответственно, об уменьшении риска развития осложнений незапланированной беременности, материнской и перинатальной смертности. Не менее важны и лечебные аспекты применения гормональных контрацептивов. Это отражено в инструкции к ряду гормональных контрацептивных препаратов (например, лечение обильных маточных кровотечений, средней степени тяжести акне, предменструального синдрома). Кроме того, большое значение имеет и снижение риска развития злокачественных заболеваний и соматической патологии у женщин, что также характерно для комбинированных оральных контрацептивов (КОК) [1, 2].
Однако частота применения гормональных препаратов остается низкой. Так, по официальным статистическим данным Министерства здравоохранения, КОК более 11 месяцев используют лишь 13% женщин, что значительно ниже, чем во многих развитых странах [3], и эта цифра не меняется с 2015 года (по сведениям Росстата).
20 лет ежегодный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) составляет 1–5 событий из 10 000. Вероятность возникновения ВТЭ на фоне применения КОК действительно несколько повышается (6–9,9 случая на 10 000 человек в год) у молодых женщин. Однако при наступлении беременности риск развития тромбоэмболических осложнений увеличивается почти в 6 раз (9,5–30 инцидентов на 10 000 в год). В течение 42 дней после родов частота ВТЭ еще более нарастает — до 14 раз (19,4–50 эпизодов на 10 000 в год). То есть риск развития ВТЭ существует не только на фоне приема КОК, но и у небеременной некурящей женщины. А при таких физиологических состояниях, как беременность и послеродовый период, он даже существенно выше, чем при применении КОК. Поэтому, исходя из существующих фактических данных, использование КОК может снизить риск не только осложнений, напрямую связанных с прерыванием нежелательной беременности, но и развития серьезных состояний, в том числе ВТЭ.
Почему, учитывая все дополнительные преимущества от использования гормональных контрацептивов, только каждая десятая женщина применяет КОК, а в дальнейшем 68% россиянок практически сразу (в течение первого года) прекращают их прием? Причин несколько [4, 5]. Но одной из основных является боязнь осложнений и появление страха в связи с перечисленными в инструкции побочными эффектами.
Среди серьезных нежелательных явлений на фоне КОК особое место отведено развитию венозных тромбозов: тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочных артерий, церебрального венозного тромбоза. Как часто встречается вероятность возникновения тромботических осложнений при приеме комбинированных оральных гормональных контрацептивов? Обратимся к сухим цифрам: у небеременной некурящей девушки в возрасте [текст в PDF обрывается — далее продолжение на с. 2].
В метаанализе, опубликованном в 2018 году, также показано некоторое увеличение вероятности возникновения ВТЭ у пользователей КОК по сравнению с женщинами, не применяющими КОК (рис. 1). Но в данное исследование включены работы до 2009 года, то есть оно не затрагивает гормональных контрацептивов, имеющих в своем составе натуральные эстрогены, и в нем представлено всего одно исследование, касающееся КОК с гестагенами четвертого поколения [6].
Рисунок 1. Риск ВТЭ среди пользователей КОК по сравнению с теми, кто их не применяет / Figure 1. Risk of venosus thromboembolism among OC users compared to non-users
Изменение риска ВТЭ происходит максимально в течение первого года начала приема КОК, причем наибольший риск — в первые три месяца [7, 8]. При повторном возобновлении использования КОК он повышается точно так же. В связи с чем их применение в виде «качелей» или «перерывов на отдых» сопровождается повышением риска ВТЭ каждый раз при начале очередного приема препарата.
Какой компонент КОК оказывает неблагоприятное действие на риск тромбоэмболических осложнений? В первую очередь отрицательное влияние на систему гемостаза обусловлено эстрогенным компонентом [9, 10].
Именно этинилэстрадиол (ЭЭ) снижает образование антитромбина (плазменного кофактора гепарина, который синтезируется преимущественно в эндотелии сосудов и в клетках печени и оказывает основное антикоагуляционное действие на процессы свертывания крови — основной плазматический белок в механизме инактивации тромбина (до 75% утягающей тромбин способности плазмы)), принимает активное участие в образовании инактивации факторов VIIA, IXA, XA, XIIA и увеличивает синтез фибриногена (фактор свертывания I, под действием тромбина от фибриногена отщепляется фибринопептиды и образуется фибрин; участвует в общем пути гемокоагуляции, синтезируется в печени), протромбина (фактор свертывания II, витамин К-зависимый гликопротеид, неактивный предшественник тромбина, активируется тромбопластином, синтезируется в печени), факторов свертывания VII, IX, X и XII [11].
Имеет ли при этом значение доза эстрогена, входящего в состав КОК? Дело в том, что эффект от дозы ЭЭ на риск развития ВТЭ сравнивать сложно. Это связано с тем, что препараты часто различаются по прогестиновому компоненту и режиму приема. Однако если сравнивать КОК с одинаковым прогестагеном, но с разной дозой ЭЭ, можно заметить различия в риске ВТЭ. Так, в обзоре Cochrane 2014 года был сделан вывод, что доза эстрогена может влиять на риск ВТЭ. Так, прием КОК, содержащего 50 мкг ЭЭ и левоноргестрел, связан с относительно самым риском для ВТЭ: 2,1 (95% ДИ, 1,4–3,2) по сравнению с КОК с левоноргестрелом, но на основе 30 мкг ЭЭ, и 2,3 (95% ДИ, 1,3–4,2) по сравнению с содержащим левоноргестрел КОК на основе 20 мкг ЭЭ [12, 13]. Нет никаких доказательств того, что снижение содержания эстрогена в КОК ниже 35 мг дополнительно уменьшает риск ВТЭ [14–16]. К сожалению, на сегодняшний день нет достаточно крупных рандомизированных исследований, чтобы сравнить вероятность развития тромбоза у пациентов, принимающих КОК, содержащие различные дозы ЭЭ. Существуют только работы уровня II–2, включая большие когортные и исследования «случай-контроль». Кроме того, наблюдательные исследования ограничены рядом неизмеримых факторов, искажающих информацию [17].
Зависит ли риск тромбоза от пути введения? При анализе данных Датского национального регистра у пользователей неоральных комбинированных гормональных контрацептивов, несмотря на отсутствие первичного прохождения ЭЭ через печень, было выявлено повышение вероятности развития ВТЭ [18]. Хотя в другом когортном исследовании, проведенном в США, не было обнаружено разницы в риске ВТЭ между вагинальным кольцом и КОК [19].
Как влияют различные гестагены в качестве монопрепаратов на вероятность возникновения тромбоэмболических осложнений?
Чисто прогестагенные контрацептивы (ЧПК) были созданы в ответ на необходимость иметь безэстрогенные противозачаточные средства для женщин, у которых использование эстрогенов являлось противопоказанием, в том числе при риске ВТЭ. Действительно, с применением ЧПК связан очень низкий или нулевой риск тромбоза глубоких вен (ТГВ), инсульта или инфаркта миокарда, поэтому у безэстрогенных контрацептивов меньше противопоказаний [20–22].
Поиск в базе данных PubMed всех статей, опубликованных с момента ее создания до января 2016 года, на предмет исследований, посвященных изучению тромбоза среди женщин, использующих ЧПК, показал следующее: среди курильщиков и женщин с определенными тромбогенными мутациями применение депо медроксипрогестерона ацетата (ДМПА) демонстрировало повышенные шансы ВТЭ по сравнению с некурящими или женщинами без мутаций. Хотя доверительные интервалы были широкими и перекрывались с шансами среди тех, кто не употреблял контрацептивные препараты. При использовании ЧПК (включая ДМПА) у женщин с предшествующей ВТЭ выявили независимое незначительное повышение вероятности рецидива ВТЭ (все они являлись пользователями ДМПА). Два других исследования, в которых изучали другие чисто прогестагенные контрацептивы, кроме ДМПА, не обнаружили связи с рецидивирующей ВТЭ. Еще две работы показали, что использование ЧПК по терапевтическим показаниям было связано с повышением вероятности ВТЭ, но при применении ЧПК в целях контрацепции эти исследования не выявили увеличения риска ВТЭ [23].
Каким образом чистые прогестагены могут влиять на систему гемостаза? В низкой дозе они не вызывают каких-либо значительных изменений фибриногена, фактора II, V, VII, VIII или IX, антитромбина-III (АТIII), времени коагуляции, устойчивости к APC, агрегации тромбоцитов, плазминогена или фибринолитической активности, приводя к развитию ВТЭ.
Р. А. Regidor и соавторы провели сравнительное исследование, анализирующее влияние ЧПК, содержащих дроспиренон (ДРСП) и дезогестрел (ДЗГ), в течение 9 циклов на систему гемостаза [24; 68 женщин были рандомизированы для получения ДРСП в дозе 4 мг в режиме 24/4 дня (n = 39) или ДЗГ в непрерывной дозе 75 мкг в день (n = 29)]. Гемостатические параметры оценивали на исходном уровне и в конце девяти циклов. Снижение фактора VII было более выраженным в группе дезогестрела, и это различие являлось статистически значимым (p = 0,0088). Такое же уменьшение наблюдалось для активности протеина С, которая снизилась с 1,293 до 1,136 в группе ДЗГ и с 1,140 до 1,108 в группе ДРСП, со статистически значимой разницей между группами (p = 0,0249). Значения D-димера в группе ДРСП упали по сравнению с исходным уровнем с 264,9 до 215,0 нг/мл, в то время как в группе ДЗГ фиксировалось увеличение с 201,4 до 281,5 нг/мл. Это показывает, что ДРСП способен снижать выработку фибриновых продуктов, поэтому он практически не оказывает прокоагулянтного эффекта. Различия в других проанализированных параметрах (резистентность АРС, активность АТШ и фактор свертывания крови VIII) до и после лечения не были значительными.
В настоящее время накоплено и опубликовано большое количество данных исследований фазы III, оценивавших как эффективность, так и безопасность ДРСП в качестве монотерапии. В опубликованном в 2020 году ревю отмечено, что нет сведений о повышении уровня ВТЭ при приеме 4 мг ДРСП [25].
А каким образом меняется риск ВТЭ в зависимости от комбинации ЭЭ и различных гестагенов? Вероятно, различные гестагены по-разному модулируют влияние ЭЭ на систему гемостаза. Эпидемиологические исследования показали, что риск ВТЭ был выше при использовании КОК, содержащих прогестагены третьего поколения, чем при применении КОК с прогестагенами второго поколения. Хотя общие результаты этих исследовательских работ схожи, некоторые данные оказались противоречивы, так как они касаются характера и продолжительности приема КОК, особенно среди тех, кто впервые к ним обратился. Однако еще в 1997 году был проведен реанализ данных транснационального исследования «случай-контроль» с целью выявления риска ВТЭ. При первом использовании КОК (в зависимости от длительности их применения) с 1993 по 1995 год в Германии и Великобритании выявили 471 случай ВТЭ, получено для каждого из них по 4 контроля, проанализированы женщины, принимающие КОК с прогестагенами второго (левоноргестрел или норгестимат в сочетании с дозой этинилэстрадиола < 35 мкг) и третьего (дезогестрел или гестоден в сочетании с дозой этинилэстрадиола < 35 мкг) поколения (105 случаев ВТЭ при приеме КОК и 422 контроля). После повторного анализа было обнаружено, что КОК, содержащие прогестагены второго и третьего поколения, имеют одинаковые риски ВТЭ, когда назначаются впервые.
При отсутствии данных соответствующих рандомизированных клинических исследований (РКИ) вопросы сравнительной эффективности и безопасности различных КОК не могут быть адекватно решены в рамках исследований реальной клинической практики в силу присущих им методологических ограничений. При сравнении эффективности и безопасности различных вмешательств никогда нет уверенности в том, что выделенные группы больных сопоставимы абсолютно по всем признакам, способным повлиять на результат. Поэтому сведения, полученные в наблюдательных исследованиях, должны рассматриваться в более широком контексте имеющихся доказательств. То есть они не могут быть основанием для опровержения данных хорошо спланированных РКИ. И в целом их можно использовать лишь для генерации гипотезы и проведения дополнительного исследования. Кроме того, существующие различия между сравниваемыми исследовательскими работами (критерии включения/исключения, оценка конечных точек, длительность наблюдения, различные популяции пациентов) могут привести к различиям в результатах и возможным систематическим ошибкам [26].
Благоприятный профиль эффективности и безопасности приема КОК с ДРСП, продемонстрированный в РКИ, подтвержден и в реальной клинической практике. В крупномасштабном наблюдательном проспективном длительном исследовании INAS-ОС с участием более 80 000 женщин, которое проводилось в США и 6 европейских странах (Австрии, Хорватии, Германии, Италии, Польше и Швеции), изучалось влияние препарата на риск тромбозов. Частота подтвержденных случаев ВТЭ на фоне приема КОК, содержащих 20 или 30 мкг ЭЭ, в сочетании с ДРСП и других КОК была сопоставимой [27].
При сравнении результатов применения КОК, содержащего 20 мкг ЭЭ, в комбинации с ДРСП и содержащих левоноргестрел КОК в исследовании INAS-ОС не обнаружили различий в риске развития ВТЭ (рис. 2, 3).
В 2017 году на основании анализа исследований в отношении КОК и риска развития ВТЭ Американское общество репродуктивной медицины разработало клинические рекомендации по применению КОК и риску венозного тромбоза [28]. Все положения документа имеют уровни доказательности (I–III) и убедительности (A — C). Рекомендации, разработанные в помощь практическим врачам, освещают как известные, так и дискуссионные вопросы. Группа экспертов нашла 1 254 исследования, но из них включила в анализ лишь 86. Интересно, что не было найдено ни одного РКИ, которое бы сравнивало тромботические риски при приеме КОК с различными прогестинами и/или дозами эстрогенного компонента. Большая часть всех имеющихся данных о ТР комбинированных оральных контрацептивов получена из исследований второго и третьего уровней доказательности. Однако без рандомизации трудно контролировать различные популяции пациентов и учитывать ошибки врачей, назначающих лечение. Известно, что риск ВТЭ повышен у новых пользователей гормональной контрацепции в течение первого года приема, а также у женщин зрелого возраста и у пациенток с ожирением. Кроме того, диагноз ВТЭ не всегда может быть точным, поскольку случаи не в 100% подтверждались специалистами или инструментальными методами диагностики. Наконец, учитывая, что частота ВТЭ в абсолютных цифрах при приеме КОК очень низкая, требуются немало наблюдений и большая длительность исследования для сравнения случаев среди различных групп женщин.
В 2020 году европейские коллеги (Нидерланды, Дания, Великобритания) представили интересный анализ изменения назначения гормональной контрацепции после внесения в инструкции к препаратам данных после проведения нескольких крупных популяционных обсервационных исследований и метаанализов [29, 30], включая обзор Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) в 2013 году, показывающих возможное увеличение риска ВТЭ для недавно разработанных прогестагенов в составе КОК. Хотя это и не было подтверждено всеми ведущими специалистами в данной области, о чем говорилось в заявлении J. Bitzer и соавторов [31].
Что в конечном итоге изменилось после корректировки инструкции к КОК? Доля назначенных гормональных контрацептивов, содержащих левоноргестрел, норэтистерон или норгестимат, увеличилась во всех трех странах после принятия решения, соответственно, снижалась доля новых пользователей, начинавших принимать КОК, включающие другие прогестагены. Однако это не привело к измеримому изменению частоты ВТЭ среди новых пользователей [31].
Таким образом, если у женщины все-таки есть риски развития ВТЭ, никакой гестаген в составе КОК это сократить не сможет.
К состояниям, при которых применение КОК отнесено к третьей или четвертой категории приемлемости (назначение перевешивает пользу или абсолютно противопоказано), относятся курение в возрасте старше 35 лет (или даже первый год после прекращения курения, когда сохраняется повышенный риск ВТЭ), тромбоз глубоких вен в анамнезе или на сегодняшний день, инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе или на момент обследования. Тромбофлебит поверхностных вен сегодня отнесен ко второй категории приемлемости, а варикозное расширение вен нижних конечностей — к первой. При наличии противопоказаний к использованию эстрогенного компонента (третья и четвертая категории) в составе КОК при необходимости выбора гормонального препарата можно остановиться на чисто гестагенных контрацептивах. В этих ситуациях они имеют первую или вторую категорию приемлемости.
И только после того, как врач определился с возможностью использования КОК на основе критериев приемлемости, начинается индивидуальный выбор состава и путей введения гормонального контрацептива.
История создания разных прогестагенов насчитывает более 50 лет. И каждый последующий синтезировался с точки зрения получения новых свойств, позволяющих изготовить идеальный прогестаген. ДРСП — один из последних синтезированных гестагенов. Этот прогестаген четвертого поколения был разработан на основе 17α-спиронолактона. Действует вещество по принципу антагонизма с альдостероном — подавляет активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [32]. В отличие от многих прогестагенов, отсутствие этинильного радикала в молекуле дроспиренона определяет некоторые его эксклюзивные параметры. Это, с одной стороны, более эффективное воздействие на прогестероновые рецепторы (вследствие чего доза, необходимая для подавления овуляции, довольно мала — 3 мг), а с другой — меньшая стероидная нагрузка на организм и меньшее угнетение печеночных ферментов системы цитохромов (Р450). Отсутствие влияния дроспиренона и его метаболитов на активность этой системы обосновывает возможность его применения с другими лекарственными препаратами, для метаболизма и действия которых необходим Р450.
Особый механизм действия ДРСП обусловлен также антиминералокортикоидным и антиандрогенным потенциалом.
Увеличение выведения натрия и воды на фоне приема ДРСП может предупреждать появление отеков и других симптомов, связанных с задержкой жидкости при применении эстрогенов. При этом снижения АД у женщин с нормальными его показателями не наблюдается. Хотя спиронолактон относится к калийсберегающим диуретикам, на фоне применения КОК с ДРСП не меняется содержание в сыворотке крови калия [32, 33].
Присутствие антиандрогенной активности позволяет использовать содержащие ДРСП КОК не только для предохранения от нежелательной беременности, но и с лечебной целью, что прописано в инструкции к гормональным препаратам (средняя степень тяжести акне, тяжелая форма предменструального синдрома). ДРСП лишен какой-либо эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности, что обеспечивает фармакологический профиль, очень близкий к профилю прогестерона — естественного гормона. ДРСП метаболически нейтрален, т. е. практически не влияет на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность [32, 33].
Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день результаты исследований третьей фазы и больших проспективных наблюдательных исследований не позволяют сделать вывод о большей опасности гестагенов третьего и четвертого поколения. Данные многочисленных исследовательских работ подтверждают, что потенциальная польза от использования КОК превышает все возможные риски (в том числе и вероятность развития ТЭО) у здоровых женщин моложе 40 лет. Более того, прием КОК на сегодняшний день регламентируется инструкцией по медицинскому применению не только в качестве предохранения от нежелательной беременности, но и как лечение средней степени акне, предменструального синдрома, обильных менструальных кровотечений. Выбор прогестагенного компонента КОК как определяющего многообразие дополнительных неконтрацептивных эффектов (в том числе антиминералокортикоидных, антиандрогенных) имеет важное значение в реальной клинической практике. Это позволяет пациенткам получить все преимущества современных КОК, отраженные в инструкции по медицинскому применению. Однако наличие факторов риска развития ВТЭ у женщин требует в первую очередь учета критериев приемлемости и выбора возможного метода контрацепции, а не состава комбинированного гормонального препарата.
Радзинский В.Е., ред. Пути снижения тромботического риска у женщин, применяющих КОК. Информационный бюллетень. Дикке Г.Б., Соловьева А.В. М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2016. 16 с. [Radzinsky V.E., ed. Ways to reduce thrombotic risk in women using Ocs. Newsletter. Dicke G.B., Solovyova A.V. Moscow: Editorial Board of StatusPraesens, 2016. 16 p. (In Russ.)].
Прилепская В.Н., Назаренко Е.Г. Современная контрацепция: от профилактики к эффективному лечению. Медицинский оппонент 2018; 2 (2): 62–68. [Prilepskaya V.N., Nazarenko E.G. Modern contraception: from prevention to effective treatment. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent 2018; 2 (2): 62–68. (In Russ.)].
Kantorová V., Wheldon M.C., Ueffing P., Dasgupta A.N.Z. Estimating progress towards meeting women’s contraceptive needs in 185 countries: a Bayesian hierarchical modelling study. PloS Med. 2020; 17 (2): e1003026.
Радзинский В.Е., ред. Без иллюзий и предубеждения. Репродуктивное здоровье молодых женщин: проблемы, перспективы и пути решения: информационный бюллетень. Хамюшина М.Б., Дикке Г.Б., Бриль Ю.А., Лебедева М.Г. М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2017. 24 с. [Radzinsky V.E., ed. Without Illusions and Prejudice. Reproductive health of young women: problems, prospects and solutions: newsletter. Khamoshina M.B., Dikke G.B., Bril Y.A., Lebedeva M.G. M.: Editorial Board of StatusPraesens, 2017. 24 p. (In Russ.)].
Назарова Н.М., Довлетханова Э.Р., Абакарова П.Р., Прилепская В.Н. Практические аспекты консультирования и выбор метода контрацепции. Медицинский оппонент 2020; 3 (11): 48–51. Nazarova N.M., Dovletkhanova E.R., Abakarova P.R., Prilepskaya V.N. Practical aspects of counseling and choice of a contraceptive method. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent 2020; 3 (11): 48–51. (In Russ.)].
Keenan L., Kerr T., Duane M., Van Gundy K. Systematic review of hormonal contraception and risk of venous thrombosis. Linacre Q. 2018; 85 (4): 470–477.
Martínez F., Avecilla A. Combined hormonal contraception and venous thromboembolism. The European Journal of Contraception & Reproductive Health Care 2007; 12 (2): 97–106.
Suissa S., Blais L., Spitzer W.O. et al. First-time use of newer oral contraceptives and the risk of venous thromboembolism. Contraception 1997; 56 (3): 141–6.
Rosendaal F., Helmerhorst F. Vandenbrouke female hormones and thrombosis. J. Arterioscler. Thromb. Vascul. Biol. 2002; 22: 201–210.
Meier C.R. Health risks of oral contraceptive. Ther. Umsch. 2011; 68 (6): 345–352.
Sitruk-Ware R. Pharmacological profile of progestins. Maturitas 2004; 47 (4): 277–83.
Stegeman B.H., de Bastos M., Rosendaal F.R. et al. Different combined oral contraceptives and the risk of venous thrombosis: systematic review and network metaanalysis. BMJ 2013; 347: f5298.
De Bastos M., Stegeman B.H., Rosendaal F.R. et al. Combined oral contraceptives: venous thrombosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2014; CD010813.
Van Hylckama Vlieg A., Helmerhorst F.M., Vandenbroucke J.P. et al. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA casecontrol study. BMJ 2009; 339: b2921.
Lidegaard O., Nielsen L.H., Skovlund C.W. et al. Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progestogens and oestrogen doses: Danish cohort study. BMJ 2011; 343: d6423.
Plu-Bureau G., Maitrot-Mantelet L., Hugon-Rodin J., Canonico M. Hormonal contraceptives and venous thromboembolism: an epidemiological update. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 27: 25–34.
Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Combined hormonal contraception and the risk of venous thromboembolism: a guideline. Fertil. Steril. 2017; 107 (1): 43–51.
Lidegaard O., Nielsen L.H., Skovlund C.W., Lokkegaard E. Venous thrombosis in users of non-oral hormonal contraception: follow-up study, Denmark 2001–10. BMJ 2012; 344: e2990.
Dinger J., Pineda A.A. Risk of VTE in users of an otenogestrel-containing vaginal ring combined oral contraceptives. Paper presented at the 60th Annual Clinical Meeting of the American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), San Diego, CA, USA, 7 May 2012.
Chiara Del Savio M., De Fata R., Facchinetti F., Grandi G. Drospirenone 4 mg-only pill (DOP) in 24 + 4 regimen: a new option for oral contraception. Expert Review of Clinical Pharmacology.
Медицинские критерии приемлемости использования методов контрацепции. ВОЗ, 2009, 4-е изд. М.; 2012. [Medical criteria for the acceptability of contraceptive methods. WHO, 2009, 4th ed. М., 2012. (In Russ.)].
Медицинские критерии приемлемости использования методов контрацепции. ВОЗ, 2015, 5-е изд. Женева; 2015. [Medical eligibility criteria for contraceptive methods. WHO, 2015, 5th ed. Geneva; 2015. (In Russ.)].
Tepper N.K., Whiteman M.K., Marchbanks P.A. et al. Progestin-only contraception and thromboembolism: a systematic review. Contraception 2016; 94 (6): 678–700.
Regidor P.A., Colli E., Schindler A.E. Drospirenone as estrogen-free pill and hemostasis: coagulatory study results comparing a novel 4 mg formulation in a 24 + 4 cycle with desogestrel 75 μg per day. Gynecol. Endocrinol. 2016; 32 (9): 749–51.
Palacios S., Colli E., Regidor P.A. Efficacy and cardiovascular safety of the new estrogen-free contraceptive pill containing 4 mg drospirenone alone in a 24/4 regime. BMC Women’s Health 2020; 20: 218.
Арутюнов Г.П. Сердце: журнал для практикующих врачей 2016; 15 (6): 441–447. Arutyunov G.P. Heart: a Journal for Practicing Doctors 2016; 15 (6): 441–447. [In Russ.)].
Dinger J., Bardenheuer K., Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-dayregimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception 2014; 89 (4): 253–263.
Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Combined hormonal contraception and the risk of venous thromboembolism: a guideline. Fertility and sterility 2017; 43–51.
Milsom I., Geirsson R.T., Skjeldestad F.E. Hormonal contraception and venous thromboembolism. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2012; 91 (7): 769–778.
Vinogradova Y., Coupland C., Hippisley-Cox J. Use of combined oral contraceptives and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ 2015; 350: h2135.
Bitzer J., Amy J.J., Beerthuizen R. et al. Statement on combined hormonal contraceptives containing third- or fourth-generation progestogens or cyproterone acetate, and the associated risk of thromboembolism. J. Fam. Plann. Reprod. Health Care 2013; 39 (3): 156–159.
Радзинский В.Е., Полина М.Л. Гестаген IV поколения дроспиренон: новое явление в современной гинекологии? Клиническая лекция. М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2011. 20 с. [Radzinsky V.E., Polina M.L. Gestagen IV generation drospirenone: a new phenomenon in modern gynecology? Clinical lecture. Moscow: Editorial Board of StatusPraesens, 2011. 20 p. (In Russ.)].
Palacios S., Colli E., Regidor P.A. Metabolic and laboratory effects of a progestin-only pill containing drospirenone 4 mg in comparison to desogestrel 75 μg: a double-blind, double-dummy, prospective, randomised study. The European Journal of Contraception & Reproductive Health Care 2021: 1–8.
Вклад автора. А.В. Воронцова: разработка исследования, получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи, анализ статистических данных, написание текста рукописи.
Author contribution. A.V. Vorontsova: research development, obtaining data for analysis, reviewing publications on the topic of the article, statistical analysis of the obtained data, article writing.
Финансирование. Материал подготовлен при поддержке компании «Байер». PP-YZP-RU-0172-1. Financing. The article was performed with the support of Bayer. PP-YZP-RU-0172-1.
Статья поступила: 09.08.2021 Принята к публикации: 23.08.2021. Article received: 09.08.2021. Accepted for publication: 23.08.2021.
Воронцова Анна Валерьевна, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ. Адрес: 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3. Тел.: +7 (343) 214-86-71. E-mail: usma@usma.ru.
Vorontsova Anna Valeryevna, PhD, Associate Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, FGBOU VO «Ural State Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation. Address: 3, Repin St., Ekaterinburg, 620028. Phone: +7 (343) 214-86-71. E-mail: usma@usma.ru.