УДК 616.98
DOI: 10.64831/2619-0001.2022.3.195260
Л.А. Харитонова¹, д.м.н., профессор, К.И. Григорьев¹, д.м.н., профессор, А.А. Плоскирева¹, ², д.м.н., профессор, Л.В. Богомаз¹, к.м.н., доцент, Т.В. Кучеря¹, к.м.н., доцент, А.В. Лукъянов¹, Э.Р. Галлямова¹, И.Д. Сидорова¹, А.М. Ибрагимова¹
¹ ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения РФ, г. Москва, Россия
² ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора, г. Москва, Россия
РЕЗЮМЕ. Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) продолжает развиваться, хотя в отдельных частях света наметились положительные сдвиги. В определенной степени эпидемия затрагивает детское население. Тропность SARS-CoV-2 к эпителиоцитам желудочно-кишечного тракта, наличие и длительность сохранения вируса в кале, частое выявление гастроинтестинальной симптоматики у инфицированных пациентов, нередкое вовлечение в патологический процесс печени и поджелудочной железы обусловливают важность клинической и лабораторной оценки состояния пищеварительной системы ввиду ее несомненного влияния на текущий статус, течение и прогноз болезни в целом. В статье подводятся итоги последних наблюдений, касающихся развития нового заболевания, его диагностики, лечебных возможностей с применением современных лекарственных средств (при сочетании с диспепсическим синдромом и другими гастроэнтерологическими симптомами). Подчеркивается роль использования стандартов, в частности клинических рекомендаций Минздрава России.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: COVID-19, SARS-COV-2, ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ, ЛЕЧЕНИЕ, ДЕТИ
ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ: Харитонова Л.А., Григорьев К.И., Плоскирева А.А. и соавт. COVID-19 и система органов пищеварения у детей (обсуждение последних данных). Медицинский оппонент. 2022; 3 (19): 52–60.
UDC 616.98
COVID-19 and the Digestive System in Children (Discussion of the Latest Data)
L.A. Kharitonova¹, K.I. Grigoriev¹, A.A. Ploskireva¹, ², L.V. Bogomaz¹, T.V. Kucherya¹, A.V. Lukyanov¹, E.R. Galliamova¹, I.D. Sidorova¹, A.M. Ibragimova¹
¹ N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
² Federal Budget Institution of Science «Central Research Institute of Epidemiology» of the Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Wellbeing (Rospotrebnadzor), Moscow, Russia
SUMMARY. The novel coronavirus infection (COVID-19) continues to evolve, although some parts of the world are seeing positive developments. To a certain extent, the epidemic has affected the children’s population. The tropism of the SARS-CoV-2 virus to epithelial cells of the gastrointestinal tract, the presence and duration of the virus in the feces, the frequent detection of gastrointestinal symptoms in infected patients, the frequent involvement of the liver and pancreas in the pathological process determine the importance of clinical and laboratory assessment of the state of the digestive system due to its undoubted influence on the current status, course and prognosis of the disease as a whole. The article summarizes the latest observations regarding the development of a new disease, its diagnosis, treatment options using modern medicines (in combination with dyspeptic syndrome and other gastroenterological symptoms). The role of the use of standards, in particular the clinical recommendations of the Ministry of Health of Russia, is emphasized.
KEYWORDS: COVID-19, SARS-COV-2, GASTROENTEROLOGY, TREATMENT, CHILDREN
FOR CITATION: Kharitonova L.A., Grigoriev K.I., Ploskireva A.A. et al. COVID-19 and the digestive system in children (discussion of the latest data). Meditsinskiy opponent = Medical Opponent. 2022; 3 (19): 52–60.
При противостоянии пандемии COVID-19 более двух лет, неся серьезные медицинские издержки и экономические потери. Причины ажиотажа вполне объективны. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), на 27 апреля 2022 года во всем мире было зарегистрировано 510,9 млн (в России — 18,2 млн) подтвержденных случаев заболевания COVID-19, в том числе 6,2 млн случаев смерти (в России — 375 тыс.). Но является ли инфекция истинной угрозой человечеству? Это до сих пор вызывает сомнения, поскольку вероятность заболеть наносит подчас больший вред, чем само заболевание.
Пандемия COVID-19 выявила наличие существенных белых пятен в эпидемиологии как раз тогда, когда в медицинском сообществе утвердилось суждение, что эпидемические катастрофы остались в далеком прошлом. По подсчетам специалистов, уже введено свыше 11 млрд вакцинных доз против COVID-19-инфекции, а полной уверенности, что распространение болезни удалось остановить, нет.
Среди пациентов с COVID-19 детское население составляет около 5%. Половина — это подростки в возрасте 10–18 лет, а каждый четвертый — дети первых двух лет жизни. Передача COVID-19 в детской популяции осуществляется главным образом в семейных очагах со вторичным распространением.
Причинами глобального распространения SARS-CoV-2 называют наличие высокой трансмиссивности вируса, которая стала возможной по причине большей, чем у близкородственных видов, величины энергии связывания SI-белка вируса с его рецептором АСЕ2, более эффективного проникновения агента в эндосомы клетки, работы репликационно-транскрипционного комплекса, противодействующего врожденному защитному клеточному ответу. Пресимптоматическая передача SARS-CoV-2 — ключевая в пандемическом распространении COVID-19. Она является следствием позаднего обнаружения вируса врожденной иммунной системой организма. Заболевший человек вначале становится заразным для окружающих, а лишь потом у него появляются симптомы болезни [1].
Серьезность положения определила взрыв научных изысканий. За срок чуть менее двух лет по теме COVID-19 опубликованы десятки тысяч статей. Интерес запредельный. Например, M. Hoffmann и соавторы [2], которые представили материалы ведущих немецких, австрийских и российских университетов, описавшие патогенез развития заболевания, за 25 месяцев после публикации процитировали в научных журналах 13 985 раз, а результаты успешного окончания 3-й фазы испытаний вакцины «Спутник V», опубликованные в окончательном виде в журнале Lancet 20 февраля 2021 года [3], уже успели процитировать 1 139 раз.
Много говорится об эволюции пандемии COVID-19, вызванной вирусом SARS-CoV-2, в том числе вариантами «дельта», «омикрон». Последние вызывают дополнительную обеспокоенность. Имеются сведения, указывающие на их повышенную трансмиссивность (способность передавать SARS-CoV-2), более высокий риск госпитализации, низкую эффективность применяемых вакцин после частичной вакцинации и т. д. [4, 5].
Особую роль приобрела проблема вакцинопрофилактики. Она вылилась в борьбу зарегистрированных на Западе вакцин Pfizer/BioNTech, AstraZeneca и Moderna, одобренных EMA, с российским препаратом «Спутник V». Политический подсчет очков затих ввиду эпидемиологические и медицинские данные [6]. Приходится считаться со своеобразной оценкой эффективности, новыми методами учета оценки эффектов вакцинации. Так, польские авторы используют контент-анализ социальной сети Telegram и с помощью «глубокого обучения» создают мнение, что ничего, кроме побочных эффектов, российской вакциной «Спутник V» достичь не удается [7]. Ничего, кроме боли, лихорадки и усталости. Побочные эффекты легкие, но это просто фон.
Сформировавшееся в начале пандемии представление о том, что COVID-19 не касается в полной мере детей, к настоящему времени подверглось существенному пересмотру. Заболевание у детского населения вовсе не всегда протекает легко или бессимптомно. Процент госпитализированных к началу 2022 года явно касается социально значимого количества пациентов [8].
Дети восприимчивы к инфекции SARS-CoV-2 в меньшей степени, чем взрослые. Ясно, что многие маленькие пациенты переносят заболевание в легкой форме или остаются бессимптомно инфицированными. Несмотря на то что тяжелое течение болезни у детей действительно встречается, летальные исходы, обусловленные COVID-19, регистрируют редко. Суть трансмиссивности маленьких пациентов по сравнению со взрослыми до конца не ясна, хотя предполагается, что они вносят значительный вклад в распространение инфекции [9].
Проводится интенсивное изучение особенностей клинического течения симптоматики COVID-19 у детей с подтвержденным диагнозом. Выработка оптимального диагностического и лечебного алгоритмов в отношении инфекции явно не закончена. Большой вклад в этой работе принадлежит крупным отечественным лечебным центрам помощи маленьким пациентам с COVID-инфекцией. Одним из таких учреждений создано в Москве на базе ДГКБ им. З.А. Башляевой. Центр включает 260 коек, функционирующих при необходимости как красная зона (обычно это не менее 140 коек), и 10 коек в ОРИТ.
При пандемии COVID-19 основное внимание сосредоточено на респираторных симптомах заболевания как у детей, так и у взрослых. Тем не менее количество пациентов с развитием диспепсического синдрома и иной гастроэнтерологической симптоматики, по данным публикаций, прежде всего китайских исследователей — наиболее информативных, достигает 2–40% случаев [10]. Поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при COVID-19 не следует недооценивать [11].
Доля детей, больных COVID-19 с диареей, существенно варьирует в зависимости от применяемых в исследованиях критериев диагностики. При этом учет таких симптомов как вероятных проявлений COVID-19 чрезвычайно важен для оценки эпидемической обстановки и имеет основополагающее значение для своевременной постановки диагноза во время роста заболеваемости COVID-19 [12].
Первоначально не обращали особого внимания на желудочно-кишечные симптомы пациентов с COVID-19. Обычно наблюдали за лихорадкой и контролировали респираторный синдром. Тем не менее, как показывает практика, у некоторых пациентов могут манифестироваться желудочно-кишечные симптомы с небольшим количеством других проявлений. Такие больные оставались незамеченными, что приводило к серьезным последствиям для них и развитию инфекции [13]. У детей дебют COVID-19 может заключаться в эпизодах диареи с дальнейшим распространением симптомов заболевания на другие органы.
В комплексной терапии коронавирусной инфекции, вызванной COVID-19, при возникновении гастроинтестинальных симптомов и повышении уровня печеночных трансаминаз представляется целесообразным применение современных энтеросорбентов, например энтеросегля — полиметилсилоксана полигидрата. Стандартная доза — 22,5 г (один пакет, или 1,5 столовой ложки) три раза в сутки. С учетом механизма действия препарата его использование может способствовать более быстрому купированию диареи, уменьшению интоксикационного синдрома и нормализации уровня трансаминаз [14].
Важно, что врачи помнят, что COVID-19 порой проявляется преимущественно желудочно-кишечными симптомами.
К сожалению, анализ мазков, полученных из дыхательных путей, не позволяет выявлять все случаи инфекции. Нередко при отрицательных результатах фарингеальных проб у больных с наличием типичной клинической респираторной симптоматики (одышки, сухого кашля) получали положительный анализ кала на SARS-CoV-2. «Пропущенные» случаи приводили в последующем к заражению и заболеванию контактных лиц с доказанной (до 79%) в будущем инфекцией COVID-19 [15].
Гетерогенность клинических проявлений, особенности иммунного ответа определяют COVID-19 как системный недуг. У вируса обнаружено огромное количество антигенных детерминант, имеющих сходство с антигенами человека, результатом чего является запуск механизма молекулярной мимикрии, выработки аутоантител и развития реакций аутоагрессии против различных систем и органов организма. Описаны идентичные аминокислотные последовательности, участии гликопептидов у SARS-CoV-2 и некоторых тканей организма. Это, вероятно, может вызвать аутоиммунные реакции из-за синтеза аутоантител и аутоагрессии [16].
Активно обсуждаются уже выявленные аутоиммунные заболевания после перенесенной коронавирусной инфекции. Среди них — первичная тромбоцитопения, СКВ, IgA-васкулит, синдром Гийена — Барре, иммунная гемолитическая анемия. Уже имеются публикации о поражении органов пищеварения при COVID-19 на фоне течения перечисленных болезней [17, 18].
Воротами возбудителя является не только эпителий верхних дыхательных путей, но и эпителиоциты ротовой полости, желудка и кишечника. Рецептором для адгезии и вхождения в клетки-мишени коронавируса SARS-CoV-2 служит ангиотензинпревращающий фермент-2 (АПФ2/ACE2). Он расположен на слизистых оболочках дыхательных путей и на эпителиальных клетках полости рта и ЖКТ, преимущественно в верхних отделах пищевода, а также в подвздошной и толстой кишке. SARS-CoV-2 использует рецептор SARS-CoV-ACE2 для входа и сериновую протеазу TMPRSS2 для приманирования S-белка. После связывания рецептора, располагающегося на поверхности клеток, происходит слияние вирусной мембраны с клеточным рецептором для адгезии вирус путем эндоцитоза проникает в клетку хозяина и начинает размножаться. Это объясняется, почему РНК SARS-CoV-2 обнаруживается не только в аспирате из носоглотки, но и в слюне и в кале [19]. Ингибитор TMPRSS2, блокирующий проникновение вируса, одобрен для клинического применения и рассматривается как один из вариантов лечения. Сыворотка выздоравливающих пациентов с SARS перекрестно нейтрализует попадание вирусов, связанных с SARS.
Проникновение SARS-CoV-2 в эпителий слизистой оболочки ЖКТ может приводить к его гибели с последующим развитием повышенной проницаемости и транслокацией факторов агрессии, включая патогенные микроорганизмы из просвета полого органа, попадающие в слизистую оболочку, подслизистый слой и далее. Вирус вырабатывает специфический белок 7а, приводящий к апоптозу клеток через каспазозависимые пути, в различных органах, в том числе в легких, почках и печени. Формируются воспалительные очаги различной степени выраженности. Провоспалительные цитокины, продукты оксидативного стресса, образующиеся в зоне воспаления, связываются с чувствительными и моторными рецепторами энтеральной нервной системы. Это в конечном счете формирует гастроэнтерологические симптомы [20]. У более половины пациентов обнаруживают вирусные нуклеиновые кислоты в образцах стула, что позволяет утверждать, что вирус непосредственно повреждает слизистую оболочку кишечника, вызывая диарею и другие симптомы.
SARS-CoV-2 индуцирует выраженную провоспалительную активность через Toll-подобные рецепторы и активацию Т-лимфоцитов-киллеров, которые приводят к апоптозу и некрозу инфицированных вирусом клеток. Обычно в рамках цитокинового шторма. Продукты цитолиза могут также усиливать воспалительный ответ через систему Toll-подобных рецепторов. Истощение пула Т-лимфоцитов ослабляет контроль за инфекционными агентами, которые вызывают увеличение активности макрофагов и вторичные воспалительные реакции. Все большее высвобождение цитокинов при этом приводит к нарастанию степени апоптоза и некрозу клеток, замыкая таким образом «порочный круг» и усиливая степень повреждения внутренних органов [21].
Прерывание подобного «порочного круга» так-же возможно путем использования энтеросорбента. Так, в работе C. Howell (2017) продемонстрирована способность энтеросгеля адсорбировать из буферных растворов in vitro эндотоксина в течение первых 30 минут инкубации. Препарат может удалять более 1 100 СЭ (~165 нг) эндотоксина на грамм массы вещества [22].
Кроме того, энтеросгель способен оказывать эффект, свойственный пробиотикам, восстанавливая поврежденную микрофлору. Так, в 2020 году в Загребе (Хорватия) было проведено открытое рандомизированное клиническое контролируемое исследование у 149 детей в возрасте от 6 до 36 месяцев с острым ротавирусным гастроэнтеритом. 75 пациентов лечили пробиотиком L. reuteri, 74 — энтеросгелем. В обеих группах выздоровление наступило в течение 6 дней, а побочные эффекты отсутствовали. Было доказано, что энтеросгель обладает аналогичной эффективностью с пробиотиком L. reuteri [23].
Респираторная передача вируса, несомненно, рассматривается как основная в распространении и проявлении заболевания. Пищеварительный тракт может быть нетрадиционным или дополнительным путем передачи и проявления COVID-19, скорее всего, из-за присутствия ACE2 в ЖКТ. Кроме того, SARS-CoV-2 приводит к повреждению печени через прямое связывание с рецептором ACE2 в холангиоцитах, антителозависимому усилению инфекции, синдрому системного воспалительного ответа, воспалительным цитокиновым бурям, ишемическому/реперфузионному нарушению и побочным эффектам лекарственных препаратов [24].
Идентификация вирусов в поверхностных эпителиальных клетках желудка, тонкой и толстой кишок, атипичное проявление клинических гастроэнтерологических симптомов и длительное выделение вируса или вирусных фрагментов с калом инфицированных лиц вызывают опасения относительно того, служит ли ЖКТ хранилищем для будущих повторных заражений.
Существует еще одно звено — функция кишечной микробиоты. В результате воспалительного процесса и гипоксии существенно снижается продукция антимикробных пептидов. Опосредованно SARS-CoV-2 меняет гормонально-иммунные связи в цепочке «микробиота кишечника — мозг». Нарушения микробиоты коррелируют с тяжестью заболевания, а ее измененный состав сохраняется и после разрешения респираторных симптомов и элиминации SARS-CoV-2, определяя ход восстановительного периода [25].
Частота желудочно-кишечных симптомов является предметом споров, при этом в ряде наблюдений анорексия была указана как самый распространенный (39,9–50,2%). Тогда как в большинстве сообщений доминировал диспепсический синдром в виде диареи как у детей, так и у взрослых — 2–49,5% [26].
Интересные данные касаются оценки возрастных изменений гастроэнтерологических проявлений у маленьких пациентов с коронавирусной инфекцией. У детей первого месяца жизни регистрируются преимущественно диарея (12,5%) и рвота (6,3%), изменения в копрограмме в виде повышения количества лейкоцитов и слизи в кале (56,3%). У пациентов в возрасте от одного месяца до одного года чаще отмечаются диарея (23%) и изменения в копрограмме (30,8%), от года до трех лет — тошнота, рвота (41,7%), диарея (16,7%), а изменения в копрограмме уменьшаются (8,3%), от 3 до 7 лет — диарея и тошнота встречаются еще реже (по 14,3%). У детей и подростков 7–18 лет наиболее частым симптомом была диарея (28,6%). У подростков отмечалась еще и тошнота, но не часто (7,1%) (рис. 1) [27]. При этом у пациентов в возрасте от восьми месяцев до 17 лет диарея фиксировалась обычно с четвертых-пятых суток заболевания и продолжалась от 3 до 5 дней. Стул был жидким, слизистым, в единичных случаях — с прожилками крови (14% от общего числа детей). Частота стула у большинства пациентов — до 5 раз в сутки, максимально — до 8 раз. Абдоминальный болевой синдром был выражен у 57% (боли в животе оценивали только у детей старше трех лет), по срокам появления и продолжительности соответствовал диарейному синдрому. Рвоты не отмечено ни в одном случае. Тошнота обнаруживалась у детей, жаловавшихся на боли в животе [28].
Средняя продолжительность диареи, если суммировать данные разных авторов, составляет 4 (±2,5) дня (межквартильный интервал: 3–6 дней), самая короткая — один день, а самая длинная — 9 дней [29]. По данным M.L. Holshue и соавторов, первыми проявлениями коронавирусной инфекции были тошнота и рвота длительностью 2–3 дня. На третий день заболевания развивалась диарея, беспокоили абдоминальные боли в течение двух дней.
Фекалии пациентов с COVID-19 потенциально заразны. Подтверждением является не только обнаружение SARS-CoV-2 в эпителиальных клетках желудочно-кишечного тракта, но и факт выявления инфекционных вирусных частиц в кале. Тестирование ПЦР фекалий считается столь же точным, как и обнаружение ПЦР в образцах дыхательных путей, если не выше. В 36% случаев ПЦР кала стала положительной на 2–5 дней позже положительной ПЦР мокроты. Выделение вирусов с калом сохранялось после исчезновения их обнаружения в мокроте у 23% пациентов в течение 1–11 дней [30].
Разброс величин достаточно широкий и в том, и в другом случае. Примечательно, что D. Fang и соавторы [31] подтверждают, что свыше 50% зарегистрированных случаев диареи возникали после госпитализации и начала противовирусной терапии, а 22% больных жаловались на жидкий стул до постановки диагноза COVID-19.
Не принимая во внимание анорексию как неспецифическое явление, примерно у 20% пациентов желудочно-кишечные симптомы обычно ухудшаются по мере прогрессирования заболевания, в ряде случаев указывают на возможность более тяжелого течения болезни. В литературе также имеются сообщения об остром геморрагическом колите и желудочно-кишечном кровотечении при коронавирусной инфекции.
Количественная оценка влияния COVID-19 на пищеварительную систему детей дана в классическом метаанализе китайских ученых [32]. Так, совокупная распространенность диареи составила 10% (95%-ный ДИ: 7–14; I2 = 84%), тошноты или рвоты — 7% (95%-ный ДИ: 5–11; I2 = 77%), абдоминальной боли — 4% (95%-ный ДИ: 2–9; I2 = 79%). Лица с вовлеченностью пищеварительного тракта в инфекционный процесс имеют больше шансов прогрессировать до тяжелого или критического состояния, с худшим прогнозом и более высоким риском смерти [33].
Обобщая данные о вовлеченности кишечника при COVID-19, нельзя не рассмотреть роль фекально-орального заражения SARS-CoV-2 в эпидемиологическом процессе распространения заболевания. Обнаружение SARS-CoV-2 в стуле инфицированных пациентов — свидетельство высокой вероятности передачи инфекции фекально-оральным путем, что позволяет правильно принять меры предосторожности по предотвращению распространения инфекции во время процедур желудочно-кишечной эндоскопии и т. д.
Когда мы анализируем статистику поражения ЖКТ, то подразумеваем один источник заболеваний — коронавирусную инфекцию. Не сочетание болезней, не коинфекции. Хотя исключить возможность обострения хронического заболевания на фоне острого процесса нельзя. Тем не менее это, по всей видимости, встречается редко, если судить о частоте коинфекций COVID-19 и ОРВИ, которая составляет 4,2% [34].
При SARS-CoV-2-инфекции следует контролировать функцию печени. Особенно в тяжелых случаях заболевания. При COVID-19 лабораторные признаки поражения печени наблюдаются довольно часто. Совокупная распространенность нарушений функции этого органа (12 исследований, n = 1 267) составила 19% (9–32; диапазон: 1–53%) [35].
Повышение общего билирубина, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) регистрируется у 29% больных [36]. Совокупная частота увеличения уровня АЛТ составила 8% (95%-ный ДИ: 5–15; I2 = 46%). Совокупная частота повышения уровня АСТ — 15% (95%-ный ДИ: 9–26; I2 = 66%) при сводной частоте выздоровления 97% (95%-ный ДИ: 94–100; I2 = 86%) и смертности — 1% (95%-ный ДИ: 1–4; I2 = 48%). В некоторых выборках у пациентов с COVID-19 также регистрировались увеличение маркеров холестаза (γ-глютамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы) и снижение общего альбумина. При исследовании функции печени в подгруппах старше и младше 5 лет частота повышения АСТ и АЛТ была выше в старшей группе. Длительность увеличения печеночных трансаминаз в среднем составляла 21 (±2) день [37].
Воздействие SARS-CoV-2 на печень неизбежно. Присутствие рецепторов АПФ2/ACE2 в холангиоцитах поддерживает ретроградный характер повреждения этого органа после проникновения вируса в клетки желчного тракта. В биоптатах печени обнаружено наличие вирусной РНК. Выявлены атипичные признаки повреждения холангиоцитов внутрипеченочных желчных протоков и гепатоцитов, такие как клеточный апоптоз, наряду с баллонированием, ацидофильными тельцами и лобулярным воспалением. Это подтверждение прямого вирусного повреждения. Секвенирование РНК SARS-CoV-2 у двух независимых когорт выявило значительное повышение экспрессии рецепторов ACE2 на холангиоцитах (59,7% клеток), в меньшей степени — на гепатоцитах (2,6% клеток).
Отклонения функции печени более характерны для тяжелой формы новой коронавирусной инфекции. У них уровни СОЭ, С-реактивного белка, сывороточного ферритина и D-димера выше, чем у пациентов с COVID-19 и нормальными печеночными показателями. Высокий уровень ферритина в сыворотке может использоваться как потенциальный маркер риска поражения печени. Кроме того, у больных с показателями поражения этого органа отмечены значительно более высокие уровни гемоглобина и сывороточной глюкозы, чем у пациентов с нормальной функцией печени [38].
Гиперферментемия может наблюдаться после вакцинации против COVID-19 [39]. «Сложное уравнение с простыми переменными» решается однозначно: преимущества вакцинации против COVID-19 перевешивают все известные и потенциальные риски. Среди вакцинированных не исключено инфицирование SARS-CoV-2, однако для невакцинированных от COVID-19 остается одно — неизбежно заболеть.
Повреждение печени также может быть вызвано лечением, поскольку пациентам с COVID-19 регулярно назначают лекарства, в том числе агрессивные по отношению к этому органу. Например, антибиотики, НПВС и антиретровирусные препараты. Выброс провоспалительных цитокинов сопровождается сердечно-легочными осложнениями, тканевой гипоксией и тромбозами. Они могут вызвать или усугубить основное повреждение печени.
COVID-19 может инфицировать все ткани, экспрессирующие ACE2. Поджелудочная железа не исключение. АСЕ2 превращает ангиотензин II в ангиотензин 1–7. Когда вирус блокирует АСЕ2, деградация ангиотензина II уменьшается, а его уровень увеличивается. Наоборот, снижается уровень ангиотензина 1–7, оказывающего противовоспалительный эффект. Ангиотензин II повышает резистентность к инсулину и повреждение бета-клеток. При этом ангиотензин 1–7 предотвращает резистентность к инсулину.
Первые сообщения о поражении поджелудочной железы, связанные с COVID-19, появились еще в 2020 году. В качестве маркеров использовались повышение уровней амилазы и липазы крови. Считается, что панкреатит является следствием прямой причинно-следственной связи между инфекцией вирусом SARS-CoV-2 и тканью поджелудочной железы [40].
Острый панкреатит у пациентов с COVID-19 протекает в более тяжелой форме, чем у больных без COVID-19. У некоторых симптомы COVID-19 и боль в животе появляются в начале заболевания. У других острый панкреатит возникает через несколько дней после заражения и когда инфекция COVID-19 диагностирована [41].
Другой механизм — воздействие через нарушение работы натрий-протонного обменника (NHE), представляющего собой мембранный белок, который транспортирует Na+ в клетку, а Н+ из клетки. NHE присутствует во всех тканях, а ткань поджелудочной железы богата изоформой NHE2. При COVID-19 происходит активация NHE, что в экстремальной ситуации повреждает эндокринную ткань поджелудочной железы. При COVID-19 это может быть вызвано непосредственно вирусным повреждением железы или вторичным из-за нарушения оттока ферментов.
Большой интерес вызвала публикация R. Pal и M. Banerjee «COVID-19 и эндокринная система: изучение неизведанного» [42]. В статье авторы обсуждают эффекты COVID-19 на ткань поджелудочной железы и регуляцию уровня глюкозы. Поскольку диабет связан с более низким внутриклеточным pH, это может способствовать заражению COVID-19. Авторы рассуждают о воздействии вируса через повреждение эндокринной функции поджелудочной железы, о нарушении регуляции глюкозы путем воздействия на обменник Na+/H+ и лактатный путь обмена.
Секреция инсулина снижается при дефиците NHE2. Однако устойчивая активация NHE вызывает резистентность к инсулину и повреждение бета-клеток из-за усиления окислительного стресса.
У больных сахарным диабетом может быть повышен уровень лактата. При COVID-19 гипоксия и лизис клеток вызывают повышение уровня лактата. Чтобы уменьшить его чрезмерно повышенное содержание, переносчики монокарбоксилатов транспортируют лактат и ион Н+ внутрь клетки. Это событие далее увеличивает активацию NHE [43]. С другой стороны, поскольку лактат быстро вступает в цикл глюконеогенеза в печени, увеличивается выход глюкозы из этого органа. Данная ситуация может создать порочный круг. Если инфекция COVID-19 протекает тяжело и длительно, то выше возможность серьезного поражения эндокринной части поджелудочной железы и, следовательно, усугубления тяжести патологического процесса.
Минздрав России опубликовал 15-ю версию временных методических рекомендаций «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Документ призван обеспечить оказание медицинской помощи пациентам с COVID-19 по единым протоколам на всей территории РФ.
В новую версию методических рекомендаций вошел ряд дополнений. Прежде всего это касается информации о новом варианте коронавируса «омикрон» в разделах «Эпидемиологическая характеристика» и «Клинические особенности».
В раздел «Этиотропное лечение», в котором рассматривается вопрос противовирусного лечения COVID-19, добавлена информация о новых препаратах, таких как молнупиравир, синтетическая малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота (миРНК; двухцепочечная; торговое название нового российского препарата «Мир 19»), нирматрелвир и ритонавир. Актуализированы сведения об использовании фавипиравира, который теперь может применяться и в виде внутривенных инфузий. Представлена подробная информация о препаратах противовирусных моноклональных антител для пациентов риска тяжелого течения заболевания. Уточнены особенности назначения антикоагулянтов [44]. При выраженной интоксикации, дискомфорте в животе, тошноте и/или рвоте показаны энтеросорбенты (полиметилсилоксана полигидрат и др.).
Большое значение имеет раздел «Медицинская реабилитация при COVID-19». Согласно опыту отечественных стационаров, из числа всех госпитализированных в реабилитации нуждаются не менее 50% детей, перенесших COVID-19. По мнению S.Y. Kim и соавторов [45], до 60–70% пациентов требуются реабилитационные процедуры. Преимущество отдается методам физиотерапии, ЛФК, санаторно-курортному лечению, диетотерапии и способам психологического воздействия. К лекарственным средствам, которые можно рекомендовать для улучшения самочувствия и укрепления общего здоровья, относятся и энтеросорбенты, например энтеросель (полиметилсилоксана полигидрат). Препарат рекомендуется принимать по 1 столовой ложке на 50 мл воды 3 раза в день [46].
Приветствуется индивидуализированное междисциплинарное комплексное лечение больных с учетом ведущей системы поражения, прежде всего для пациентов с COVID-19, имевших желудочно-кишечные расстройства [47, 48, 49].
Частота диареи у детей с COVID-19 в большинстве случаев недооценивается. У каждого пятого больного это состояние является первым симптомом болезни (со средней продолжительностью 3–5 дней). Может возникать также повреждение печени, хотя причины многофакторные. Лабораторные признаки поражения этого органа в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии встречаются одинаково часто как у детей, так и у взрослых и зависят от тяжести течения болезни.
Развитие диареи при отсутствии респираторных симптомов усложняет своевременную диагностику COVID-19, может привести к недоучету случаев заболевания. Дети с COVID-19 и гастроэнтерологическими симптомами требуют дополнительных мер лечения и реабилитации, организации диспансерного наблюдения не менее одного года.
Наличие диареи у маленьких пациентов в период пандемии COVID-19 требует исключения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, адекватными методами лабораторной диагностики. Диарейный синдром более трех недель определяет показания к обследованию ребенка на антитела к COVID-19 для выявления атипичных форм коронавирусной инфекции. Соответственно, на этапах комплексной терапии и реабилитации показано назначение энтеросорбентов в возрастных дозировках в течение двух-трех недель.
Хотя характер возникновения патологических процессов в ЖКТ при COVID-19 в большей степени расшифрован, нужны дальнейшие исследования, в том числе это касается методов лечения и профилактики.
Супотницкий М.В. Пандемия COVID-19 как индикатор «белых пятен» в эпидемиологии и инфекционной патологии. Вестник войск РХБ защиты. 2020; 3 (4): 338–373. [Suptnitsky M.V. The COVID-19 pandemic as an indicator of «blank spots» in epidemiology and infectious pathology. Bulletin of the RCB Protection Troops. 2020; 3 (4): 338–373. (In Russ.)].
Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S. et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020; 181 (2): 271–280.e8.
Logunov D.Y., Dolzhikova I.V., Shcheblyakov D.V. et al. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. Lancet. 2021; 397 (10275): 671–681.
Намазова-Баранова Л.С., Садеки Н.М.Я., Эфендиева К.Е. Новые данные по эволюции пандемии COVID-19: обзор литературы. Педиатрическая фармакология. 2021; 4 (18): 314–319. [Namazova-Baranova L.S., Sadeki N.M.Ya., Efendieva K.E. New evidence on the evolution of the COVID-19 pandemic: a literature review. Pediatric Pharmacology. 2021; 4 (18): 314–319. (In Russ.)].
Григорьев К.И., Радченко О.М., Широбоков Я.Е. Детские проблемы коронавирусной инфекции (обсуждение последних данных). Медицинская сестра. 2022; 2 (24): 35–41. [Grigoriev K.I., Radchenko O.M., Shirobokov Ya.E. Children’s problems of coronavirus infection (discussion of the latest data). Nurse. 2022; 2 (24): 35–41. (In Russ.)].
Holt E. Countries split from EU on COVID-19 vaccines. Lancet. 2021; 397 (10278): 958.
Jarynowski A., Semenov A., Kamiński M., Belik V. Mild adverse events of Sputnik V vaccine in Russia: social media content analysis of Telegram via deep learning. J. Med. Internet Res. 2021; 23 (e30529): 1–5.
Martin B., DeWitt P.E., Russell S. et al. Characteristics, outcomes, and severity risk factors associated with SARS-CoV-2 infection among children in the US national COVID cohort collaborative. JAMA Netw. Open. 2022; 5 (2): e2143151.
Gaythorpe K.A.M., Bhatia S., Mangal T. et al. Children’s role in the COVID-19 pandemic: a systematic review of early surveillance data on susceptibility, severity, and transmissibility. Nature. 2021; 11: 13903.
Xu K., Cai H., Shen Y. et al. Management of corona virus disease-19 (COVID-19): the Zhejiang experience. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2020; 49 (1): 147–157.
Ермоленко К.Д., Гончар Н.В., Скрипченко Н.В. Поражение органов желудочно-кишечного тракта при новой коронавирусной инфекции у детей. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2020; 6 (99): 135–140. [Ermolenko K.D., Gonchar N.V., Skripchenko N.V. The defeat of the organs of the gastrointestinal tract with a new coronavirus infection in children. G.N. Speransky Pediatrics. 2020; 6 (99): 135–140. (In Russ.)].
Харитонова Л.А., Османов И.М., Плоскирева А.А. и др. Поражения органов пищеварения при COVID-19 у детей. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021; 1 (185): 53–66. [Kharitonova L.A., Osmanov I.M., Ploskiрева A.A. et al. Lesions of the digestive system in children with COVID-19. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021;1 (185): 53–66. (In Russ.)].
Luo S., Zhang X., Xu H. Don’t overlook digestive symptoms in patients with 2019 novel coronavirus disease (COVID-19). Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2020; 18: 1636–1637.
Павлов А.И., Хованов А.В., Бакирова В.З. и др. К вопросу лечения интоксикации и диарейного синдрома при коронавирусной инфекции. Эффективная фармакотерапия. 2020; 16 (24): 92–98. [Pavlov A.I., Khovanov A.V., Bakirova V.E. and others. On the issue of the treatment of intoxication and diarrheal syndrome in coronavirus infection. Effective Pharmacotherapy. 2020; 16 (24): 92–98. (In Russ.)].
Zhao S., Chen H. Modeling the epidemic dynamics and control of COVID-19 outbreak in China. Quantitative Biology. 2020; 8 (1): 11–19.
Карпович Г.С., Куимова И.В., Шестаков А.Е. и др. Поражения желудочно-кишечного тракта при различных вариантах течения COVID-19 у детей. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021; 6 (190): 18–28. [Karpovich G.S., Kuimova I.V., Shestakov A.E. et al. Gastrointestinal tract lesions in various variants of COVID-19 in children. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021; 6 (190): 18–28. (In Russ.)].
Finsterer J., Scorza F.A., Fiorini AC. SARS-CoV-2-associated Guillain — Barre syndrome in 62 patients. Eur. J. Neurol. 2021; 28 (1): e10-e12.
Pascolini S., Vannini A., Deleonardi G. et al. COVID-19 and immunological dysregulation: can autoantibodies be useful? Clin. Transl. Scien. 2021; 14 (2): 502–508.
Holshue M.L., DeBolt C., Lindquist S. et al. First case of 2019 novel coronavirus in the United States. N. Engl. J. Med. 2020; 382 (10): 929–936.
Gu J., Han B., Wang J. COVID-19: gastrointestinal manifestations and potential fecal-oral transmission. Gastroenterology. 2020; 158 (6): 1518–1519.
Щикота А.М., Погонченкова И.В., Турова Е.А. и др. Поражение желудочно-кишечного тракта, печени и поджелудочной железы при COVID-19. Доказательная гастроэнтерология. 2021; 1 (10): 30–37. [Shchikota A.M., Pogonchenkova I.V., Turova E.A. et al. The defeat of the gastrointestinal tract, liver and pancreas with COVID-19. Evidence-based Gastroenterology. 2021; 1 (10): 30–37. (In Russ.)].
Howell C.A., Mikhalovsky S., Markaryan, E.N., Khovanov A.V. Investigation of the adsorption capacity of the enterosorbent Enterosgel for a range of bacterial toxins, bile acids and pharmaceutical drugs. Scientific Reports. 2019; 9 (1): 5629.
Markovinovic L., Knezovic I., Kniewald T. et al. Enteroadsorbent polymethylsiloxane polyhydrate vs probiotic Lactobacillus reuteri DSM 17938 in the Treatment of Rotaviral Gastroenteritis in Infants and Toddlers, a Randomized Controlled Trial. Front. Pediatr. 2020; 8: 553960.
Mohamed D.Z., Ghoneim M.E., Abu-Risha S.E. et al. Gastrointestinal and hepatic diseases during the COVID-19 pandemic: manifestations, mechanism and management. World J. Gastroenterol. 2021; 27 (28): 4504–4535.
Liang W., Feng Z., Rao S. et al. Diarrhoea may be underestimated: a missing link in 2019 novel coronavirus. Gut. 2020; 69 (6):1141–1143.
Османов И.М., Мазанкова Л.Н., Самитова Э.Р. и др. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) у детей. Практика педиатра. 2021; (3): 8–13. [Osmanov I.M., Mazankova L.N.,
Шакмаева М.А., Чернова Т.М., Тимченко В.Н. и др. Особенности новой коронавирусной инфекции у детей разного возраста. Детские инфекции. 2021; 2 (20): 5–9. [Shakmaeva M.A., Chernova T.M., Timchenko V.N. et al. Features of a new coronavirus infection in children of different ages. Childhood Infections. 2021; 2 (20): 5–9. (In Russ.)].
Попова Р.В., Руженцова Т.А., Хавкина Д.А. и др. Нарушения функции желудочно-кишечного тракта при COVID-19 у детей. Проблемы особо опасных инфекций. 2020; 3: 154–157. [Popova R.V., Ruzhentsova T.A., Khavkina D.A. et al. Gastrointestinal disorders in children with COVID-19. Problems of Particularly Dangerous Infections. 2020; 3: 154–157. (In Russ.)].
Sultan S., Lim J.K., Altayar O. et al. AGA rapid recommendations for gastrointestinal procedures during the COVID-19 pandemic. Gastroenterology. 2020; 159 (2): 739–758.e4.
Tian Y., Rong L., Nian W., He Y. Review article: gastrointestinal features in COVID-19 and the possibility of faecal transmission. Aliment. Pharmacol. Ther. 2020; 51: 843–851.
Fang D., Ma J.D., Guan J.L. Manifestations of Digestive system in hospitalized patients with novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a single-center, descriptive study. Chinese Journal of Digestion. 2020; 40 (12): 151–156.
Wang J., Yuan X. Digestive system symptoms and function in children with COVID-19: a meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2021; 100 (11): e24897.
Esfehani R.J., Aelami M.H., Kalat A.R. et al. SARS-CoV-2 liability: the hidden mystery behind its presentation in children. Adv. Exp. Med. Biol. 2021; 1353: 225–241.
Мазанкова Л.Н., Самитова Э.Р., Османов И.М. и др. Сочетанные формы COVID-19 с острыми респираторными вирусными инфекциями у детей. Детские инфекции. 2022; 1 (21): 16–22. [Mazankova L.N., Samitova E.R., Osmanov I.M. et al. Combined forms of COVID-19 with acute respiratory viral infections in children. Childhood Infections. 2022; 1 (21): 16–22. (In Russ.)].
Chai X., Hu L., Zhang Y. et al. Specific ACE2 expression in cholangiocytes may cause liver damage after 2019-nCoV infection. BioRxiv. 2020.
Parri N., Magistà A.M., Marchetti F. et al. Characteristic of COVID-19 infection in pediatric patients: early findings from two Italian Pediatric Research Networks. Eur. J. Pediatr. 2020; 179 (8): 1315–1323.
Zhang C., Shi L., Wang F.S. Liver injury in COVID-19: management and challenges. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020; 5 (5): 428–30.
Abdelrahman M.M., Abdel-Baset A.A., Younis M.A. et al. Liver function test abnormalities in COVID-19 patients and factors affecting them — a retrospective study. Clin. Exp. Hepatol. 2021; 7 (3): 297–304.
Ильченко Л.Ю., Федоров И.Г., Тотолян Г.Г. и др. Гиперферментная после вакцинации против COVID-19: сложное уравнение с простыми переменными. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021; 10 (194): 159–164. [Ilchenko L.Yu., Fedorov I.G., Totolyan G.G. et al. Hyperenzymemia after COVID-19 vaccination: a complex equation with simple variables. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021; 10 (194): 159–164. (In Russ.)].
Inamdar S., Benias P.C., Liu Y. et al. Prevalence, risk factors, and outcomes of hospitalized patients with COVID-19 presenting as acute pancreatitis. Gastroenterology. 2020; 159: 2226–2228.e2.
De-Madaria E., Capurso G. COVID-19 and acute pancreatitis: examining the causality. Nature Reviews Gastroenterology. Hepatol. 2021; 18: 3–4.
Pal R., Banerjee M. COVID-19 and the endocrine system: exploring the unexplored. J. Endocrinol. Invest. 2020; 43 (7): 1027–1031.
Cure E., Cure M.C. Can dagapilflozin have a protective effect against COVID-19 infection? A hypothesis. Diabetes Metab. Syndr. 2020; 14 (4): 405–406.
Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации. Версия 15. URL: https://minzdrav.gov.ru/news/2022/02/22/18436-minzdrav-rossii-utverdil-novuyu-versiyu-vremennyh-metodicheskih-rekomendatsiy-po-lecheniyu-covid-19 (27.12.2021). [Temporary guidelines. Prevention, diagnosis and treatment of a new coronavirus infection (COVID-19). Version 15. URL: https://minzdrav.gov.ru/news/2022/02/22/18436-minzdrav-rossii-utverdil-novuyu-versiyu-vremennyh-metodicheskih-rekomendatsiy-po-lecheniyu-covid-19 (27.12.2021). (In Russ.)].
Kim S.Y., Kumble S., Patel B. et al. Managing the rehabilitation wave: rehabilitation services for COVID-19 survivors. Arch. Phys. Med. Rehabil. 2020; 101 (12): 2243–2249.
Тутельян В.А., Никитин М.В. Комплексные оздоровительные программы и система питания в медицинских организациях и домашних условиях для пациентов, перенесших COVID-19. Методические рекомендации. Москва, 2021. 52 с. [Tutelyan V.A., Nikitin M.V. Comprehensive wellness programs and nutrition system in medical organizations and at home for patients who have undergone COVID-19. Methodological recommendations. Moscow, 2021. 52 p. (In Russ.)].
Макарова С.Г., Фисенко А.П., Лазуренко С.Б. и др. Профилактика ожирения у детей как комплексная медицинская и психолого-педагогическая проблема. Медицинский оппонент. 2021; 4 (16): 25–32. [Makarova S.G., Fisenko A.P., Lazurenko S.B. et al. Prevention of obesity in children as a complex medical, psychological and pedagogical problem. Meditsinskij opponent = Medical Opponent. 2021; 4 (16): 25–32. (In Russ.)].
Мелехина Е.В., Николаева С.В., Музыка А.Д. и др. COVID-19 у госпитализированных детей: клинико-лабораторные особенности. Медицинский оппонент. 2020; 4 (12): 24–31. [Melekhina E.V., Nikolaeva S.V., Muzyka A.D. et al. COVID-19 in hospitalized children: clinical and laboratory features. Meditsinskij opponent = Medical Opponent. 2020; 4 (12): 24–31. (In Russ.)].
Лобзин Ю.В., Черкашина И.В., Самойлова И.Г. Медицинская реабилитация детей, перенесших COVID-19. Журнал инфектологии. 2020; 3 (12): 64–68. [Lobzin Yu.V., Cherkashina I.V., Samoilova I.G. Medical rehabilitation of children who have undergone COVID-19. Journal of Infectology. 2020; 3 (12): 64–68. (In Russ.)].
Вклад авторов. Л.А. Харитонова, К.И. Григорьев, А.А. Плоскирева, Л.В. Богомаз, Т.В. Кучеря, А.В. Лукъянов, Э.Р. Галлямова, И.Д. Сидорова, А.М. Ибрагимова: разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи, статистический анализ полученных данных, написание текста рукописи.
Authors contributions. L.A. Kharitonova, K.I. Grigoriev, A.A. Ploskireva, L.V. Bogomaz, T.V. Kucherya, A.V. Lukyanov, E.R. Galliamova, I.D. Sidorova, A.M. Ibragimova: developing of research design, obtaining data for analysis, reviewing publications on the topic of the article, statistical analysis of the obtained data, article writing.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 31.03.2022.
Принята к публикации: 12.05.2022.
Article received: 12.03.2022.
Accepted for publication: 12.05.2022.
Харитонова Любовь Алексеевна, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой педиатрии с инфекционными болезнями у детей факультета дополнительного профессионального образования*. Scopus Author ID: 7004072783.
Григорьев Константин Иванович, д.м.н., профессор кафедры педиатрии с инфекционными заболеваниями у детей факультета дополнительного профессионального образования*. Scopus Author ID: 56848239000.
Плоскирева Антонина Александровна, д.м.н., заместитель директора по клинической работе, Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора. Адрес: 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а. Телефон: +7 (495) 974-96-46. E-mail: crie@pcr.ru. Профессор кафедры педиатрии с инфекционными болезнями у детей факультета дополнительного профессионального образования*.
Богомаз Людмила Васильевна, к.м.н., доцент кафедры педиатрии с инфекционными заболеваниями у детей факультета дополнительного профессионального образования*. ORCID: 0000-0002-0786-1909.
Кучеря Татьяна Викторовна, к.м.н., доцент кафедры педиатрии с инфекционными заболеваниями у детей факультета дополнительного профессионального образования*. ORCID: 0000-0003-0208-5290.
Лукъянов Александр Вадимович, ассистент кафедры педиатрии с инфекционными заболеваниями у детей факультета дополнительного профессионального образования*.
Галлямова Эльвира Римовна, клинический ординатор кафедры педиатрии с инфекционными болезнями у детей факультета дополнительного профессионального образования*. ORCID: 0000-0002-5145-2897.
Сидорова Ирина Дмитриевна, клинический ординатор кафедры педиатрии с инфекционными болезнями у детей факультета дополнительного профессионального образования*. ORCID: 0000-0003-1070-9059.
Ибрагимова Амина Магомедрасуловна, клинический ординатор кафедры педиатрии с инфекционными болезнями у детей факультета дополнительного профессионального образования*. ORCID: 0000-0001-9058-1061.
Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения РФ. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: +7 (495) 434-86-19. E-mail: rsmu@rsmu.ru.
Kharitonova Lyubov Alexeevna, MD, PhD, Full Professor, Head of the Department of Pediatrics with Infectious Diseases in Children, Faculty of Additional Professional Education*. Scopus Author ID: 7004072783.
Grigoriev Konstantin Ivanovich, MD, PhD, Professor of the Department of Pediatrics with Infectious Diseases in Children, Faculty of Additional Professional Education*. Scopus Author ID: 56848239000.
Ploskireva Antonina Alexandrovna, MD, PhD, Deputy Director for Clinical Work, Central Research Institute of Epidemiology, Rospotrebnadzor. Address: 3a Novogireevskaya St., Moscow, 111123, Russia. Phone: +7 (495) 974-96-46. E-mail: crie@pcr.ru. Professor at the Department of Pediatrics with Infectious Diseases in Children, Faculty of Additional Professional Education*.
Bogomaz Lyudmila Vasilievna, PhD, Associate Professor, Professor at the Department of Pediatrics with Infectious Diseases in Children, Faculty of Additional Professional Education*. ORCID: 0000-0002-0786-1909.
Kucherya Tatiana Viktorovna, PhD, Associate Professor at the Department of Pediatrics with Infectious Diseases in Children, Faculty of Additional Professional Education*. ORCID: 0000-0003-0208-5290.
Lukyanov Alexander Vadimovich, Assistant of the Department of Pediatrics with Infectious Diseases in Children, Faculty of Additional Professional Education*.
Gallyamova Elvira Rimovna, Clinical Resident of the Department of Pediatrics with Infectious Diseases in Children of the Faculty of Additional Professional Education*. ORCID: 0000-0002-5145-2897.
Sidorova Irina Dmitrievna, Clinical Resident of the Department of Pediatrics with Infectious Diseases in Children, Faculty of Additional Professional Education*. ORCID: 0000-0003-1070-9059.
Ibragimova Amina Magomedrasulovna, Clinical Resident at the Department of Pediatrics with Infectious Diseases in Children, Faculty of Additional Professional Education*. ORCID: 0000-0001-9058-1061.
Pirogov Russian National Research Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation. Address: 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation. Phone: 7 (495) 434-36-90. E-mail: dekanatlf@rsmu.ru.