Н.Ю. Каткова1, д.м.н., К.Б. Покусаева1, к.м.н., И.М. Безрукова1,
О.И. Бодрикова1, к.м.н., А.В. Сошников1, к.м.н., Н.К. Рыжова2, к.м.н.
1 ФДПО ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, г. Нижний Новгород, Россия
2 ГБУЗ НО «Дзержинский перинатальный центр», г. Дзержинск, Россия
ВведениеKatkova N.Yu., Pokusaeva K.B., Bezrukova I.M. et al. Metabolic features of patients with late manifestation of preeclampsia. Meditsinskiy opponent = Medical opponent 2020; 3 (11): 32–35.
Несмотря на достигнутые в последние десятилетия успехи в области изучения вопросов преэклампсии, она по‑прежнему остается важной медико‑социальной проблемой и является ведущей причиной как материнской, так и перинатальной заболеваемости и смертности [11, 12, 13]. Современные сведения относительно патогенеза данного заболевания демонстрируют необходимость и целесообразность классификации, основанной не только на степени тяжести, но и на сроках дебюта его клинических проявлений. Ранняя преэклампсия, манифестиру‑ ющая до 34 недель гестации, обычно ассоциирована с неполноценной инвазией цитотрофобласта, плацентарной недостаточностью и высвобождением биологически активных факторов, повреждающих эндотелий, в то время как поздняя ПЭ, возникающая после 34 недель, связана с такими прегравидарными материнскими состояния‑ ми, как метаболический синдром, хроническая артериальная гипертензия и заболевания почек [1, 2, 3]. На сегодняшний день точные механизмы, определяющие связь поздней ПЭ с метаболическим синдромом, ожирением и чрезмерным увеличением веса в период беременности, до конца неизвестны. Вероятно, избыточный вес (или его патологический гестационный прирост), негативно влияя на углеводно‑жировой обмен, может вызывать оксидативный стресс и усиливать эндотелиальную дисфункцию. Таким образом, системное поражение со‑ судов является ключевым звеном, обуславливающим большинство клинических проявлений в случае как ран‑ него, так и позднего варианта ПЭ [4].
Согласно современным клиническим и экспериментальным исследованиям, материнская эндотелиальная дисфункция развивается задолго до возникновения клинических признаков преэклампсии и может быть диагностирована уже в первом триместре беременности [8]. Плацентарный фактор роста (PIGF), являясь одним из наиболее
изученных факторов роста эндотелия, секретируется плацентой и принимает активное участие в неоангиогене‑ зе и инвазии цитотрофобласта в спиральные артерии матки, вследствие чего снижение его уровня в материнском кровотоке уже на ранних сроках гестации свидетельствует о нарушении процессов плацентации [5, 6].
Другое немаловажное составляющее патогенеза преэклампсии — развитие системной воспалительной ре‑ акции, которая может проявляться в том числе в изменении сывороточного уровня фактора некроза опухолей (TNF‑α), многофункционального провоспалительного цитокина, синтезирующегося в основном макрофагами и моноцитами. При физиологически протекающей беременности уровень TNF‑α остается практически неизменным на протяжении всей гестации, в то время как для женщин с ПЭ характерен более выраженный системный воспалительный ответ.
Целью настоящего исследования стало выяснение особенностей «метаболического портрета» пациентки с пре‑ эклампсией и значимости биохимических маркеров (TNF и PIGF) в развитии ее форм с поздней манифестацией.
Материалы и методы
Настоящее проспективное исследование проводилось в консультативно‑диагностическом отделении ГБУЗ НО «Дзержинский перинатальный центр».
В него было включено 69 пациенток без преэклампсии (контрольная группа) и 18 — с умеренной ПЭ и манифестацией симптомов после 36 недель (основная группа). Средний возраст женщин из основной группы — 28,3 (±3,6) года, в контрольной — 28,5 (±3,7) года (р > 0,05).
Изучались уровень тощаковой глюкозы, гликированного гемоглобина (HbA), факторов некроза опухоли (TNF) и роста плаценты (PIGF) в 11 недель, тест толерантности к углеводам (ТТУ) с 75 г глюкозы в 24–28 недель. При статистической обработке результатов использовалась средняя величина (М), стандартное отклонение (SD), сравнение показателей с применением критериев Манна — Уитни, критерия χ2, точного критерия Фише‑
ра. Уровень значимости при р < 0,05.
Полученные результаты
Средние показатели тощаковой гликемии в первом триместре у пациенток с преэклампсией и в группе кон‑ троля были примерно одинаковыми — 4,7 (±0,9) и 4,6 (±0,5) ммоль/л соответственно (р > 0,05). Не отличались и значения гликированного гемоглобина, которые составили 4,7 (±0,6) и 5,1 (±0,8) соответственно (р > 0,05). Одна‑ ко к концу второго триместра уровень глюкозы натощак у пациенток с преэклампсией (4,8 (±0,7) ммоль/л) значи‑ мо превышал показатели в группе контроля (4,1 (±0,6) ммоль/л) (р = 0,018). Гестационный диабет по результатам ТТУ наблюдался у 5 из 8 (62,5%) беременных с преэклампсией и у 13 из 69 женщин (18,8%) без ПЭ (р = 0,015). Вероятно, одной из причин, которые могли послужить метаболической основой как для развития преэклампсии, так и для гестационного сахарного диабета, явились исходные нарушения жирового обмена. Средняя масса пациенток с ПЭ (70,5 (±15,1) кг) была существенно выше веса женщин из контрольной группы (59,9 (±6,4) кг) (р = 0,049). При анализе выяснено, что концентрация PIGF в первом триместре беременности у пациенток с преэклампсией несколько ниже (412 пг/мл), чем у женщин без ПЭ (526 пг/мл) (р > 0,05). Концентрация TNF в основной группе (57 пг/мл) была не только существенно ниже, чем в контроле (214 пг/мл) (р = 0,021). В отличие от контрольной группы, у пациенток с преэклампсией имелась прямая корреляция между уровнем TNF и PIGF. Это может указывать на их совместное участие в манифестации симптомов при ПЭ с поздними клиническими проявлениями. Корреляции между TNF и PIGF и показателями углеводного обмена на протяжении беременности и исходной массой ни в основной, ни в контрольной группах не выявлено.
Обсуждение
Поздняя преэклампсия, развитие которой большинство авторов связывает со вторичными изменениями в материнском микроциркуляторном русле, составляет примерно 75–80% всех случаев ПЭ. Среди «материнских» состояний, нарушающих целостность эндотелия, особое место занимают метаболические расстройства. Интерес к ним обусловлен не только их широкой распространенностью среди беременных женщин, но и негативным влиянием на систему гомеостаза, нейрогуморальные соотношения и компенсаторно‑защитные механизмы организма [7]. Несмотря на то что сама по себе беременность обладает диабетогенными свойствами за счет инсулинорезистентности (ИР), изменений липидного обмена и повышения уровня жирных кислот, в норме они но‑ сят адаптивный характер, обеспечивая энергообмен интенсивно растущего плода в поздней гестации [9]. В свою очередь, наличие у женщин прегравидарных или гестационных метаболических нарушений ведет к неэффективной прогрессирующей ИР и запуску механизмов эндотелиальной дисфункции, реализующейся в форме акушерской патологии, из которой наиболее часто встречается преэклампсия [10].
Одним из наиболее изученных факторов дисрегуляции метаболических путей во время беременности является избыточный вес или ожирение [14, 15, 16]. Согласно систематическому обзору 13 когортных исследований, уровень индекса массы тела у пациенток с ожирением при увеличении на каждые 5–7 кг/м2удваивает риск развития преэклампсии [17, 18]. Полученные нами данные, согласно которым средняя масса женщин из основной группы была существенно выше, чем у пациенток без ПЭ, подтверждают возможное негативное влияние исход‑ ных нарушений жирового обмена.
Кроме того, в генезе преэклампсии немаловажную роль может играть и гипергликемия. Проведенное в рамках НАРО Study исследование показало, что риск ее развития минимален при уровне глюкозы в плазме крови менее 4,4 ммоль/л, в то время как концентрация выше 5,1 ммоль/л увеличивает данную вероятность в 2 раза [19]. Вместе с тем сами исследователи подчеркивают, что эти данные требуют дальнейшего подтверждения. Со‑ гласно полученным нами результатам, средние показатели тощаковой гликемии и гликированного гемоглобина в первом триместре у пациенток обеих групп были примерно одинаковыми, однако к концу второго триместра уровень глюкозы натощак у женщин с преэклампсией значимо превышал показатели в контроле. На сегодняшний день известно, что в ряде случаев даже изменения, происходящие во время физиологически протекающей беременности, могут приводить к нарушению выработки инсулина в ответ на возникшую инсулинорезистентность, а соответственно, и к гестационному сахарному диабету. Последний в нашем исследовании по результатам ТТУ выявлен у 5 из 8 беременных с преэклампсией и у 13 из 69 пациенток без ПЭ.
Учитывая тот факт, что эндотелиальная дисфункция, обусловленная дисбалансом про‑ и антикоагулянтов, является одним из ключевых моментов в патогенезе заболевания [20, 21], большинство работ в этой области посвяще‑ но изучению ряда продуктов фетоплацентарного комплекса, в особенности плацентарного фактора роста PIGF [22, 23]. Доказано, что снижение уровня данного биомаркера уже в первом триместре беременности может служить значимым предиктором акушерской патологии [24, 25]. Нами было также установлено, что концентрация PIGF в первом триместре беременности у пациенток с ПЭ несколько ниже, чем у женщин в группе контроля.
Особое место в развитии системного поражения сосудов при преэклампсии занимают провоспалительные цитокины, которые не только выполняют жизненно важную функцию в регуляции воспалительного ответа, но и имеют прямое влияние на метаболизм. Например, предполагается, что TNF‑α, являясь одним из наиболее хорошо изученных медиаторов эндотелиальной дисфункции, помимо индукции патологической воспалительной реакции материнского организма на относительно нормально протекающую беременность, принимает участие и в усилении периферической инсулинорезистентности [26, 27]. Роль TNF‑α в развитии преэклампсии остается противоречивой. Полученные нами данные о существенном снижении уровня данного биомаркера у пациенток с преэклампсией по сравнению с группой контроля разнятся с мнением большинства авторов, указывающих на увеличение количественных показателей фактора некроза опухолей‑α у женщин с ПЭ пропорционально сте пени тяжести заболевания [28, 29].
Выводы
Нарушения углеводно‑жирового обмена могут служить одним из триггерных факторов в манифестации уме‑ ренно тяжелой преэклампсии с поздним началом.
У пациенток с ПЭ отмечается более низкая концентрация TNF и PIGF уже в первом триместре беременности.
Литература/References
Bilano V.L., Ota E., Ganchimeg T. et al. Risk factors of pre-eclampsia/eclampsia and its adverse outcomes in low- and middle-income countries: a WHO secondary analysis. PloS One 2014; 9 (3): e91198.
Bartsch E., Medcalf K.E., Park A.L., Ray J.G. Clinical risk factors for pre-eclampsia determined in early pregnancy: systematic review and meta-analysis of large cohort studies. BMJ 2016; 353: i1753.
Roberts J.M., Bell M.J. If we know so much about preeclampsia, why haven’t we cured the disease? J. Reprod. Immunol. 2013; 99: 1–9.
Nadeau-Vallee M., Obari D., Palacios J. et al. Sterile inflammation and pregnancy complications: a review. Reproduction 2016; 152: R277–R292.
Staff A.C., Benton S.J., von Dadelszen P. et al. Redefining preeclampsia using placenta-derived biomarkers. Hypertension. 2013; 61: 932–942.
Макарова О.В., Волкова Е.В., Лысюк Е.Ю. и др. Роль ангиогенных факторов роста в патогенезе преэклампсии и плацентарной недостаточности. Акушерство и гинекология 2014; 12: 64–70. [Makarova O.V., Volkova E.V., Lysyuk E.Yu. et al. The role of angiogenic growth factors in the pathogenesis of preeclampsia and placental insufficiency. Obstetrics and Gynecology 2014; 12: 64–70. (In Russ.)].
Хромылев А.В. Метаболический синдром и беременность. Ожирение и метаболизм 2014; 2: 3–7. [Khromylev A.V. Metabolic syndrome and pregnancy. Obesity and Metabolism 2014; 2: 3–7. (In Russ.)].
Комилова М.С., Пахомова Ж.Е. Значение эндотелия в развитии осложнений гестационного периода. Российский вестник акушера-гинеколога 2015; 1 (15): 18–23. [Komilova M.S., Pakhomova J.E. The importance of endothelium in the development of complications of the gestational period. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist 2015; 1 (15): 18–23. (In Russ.)].
Линде В.А., Палиева Н.В., Боташева Т.Л. и др. Роль про- и контринсулярных факторов в формировании акушерской патологии. Акушерство и гинекология 2017; 2: 32–8. [Linde V.A., Palieva N.V., Botasheva T.L. et al. The role of pro- and contrainsular factors in the formation of obstetric pathology. Obstetrics and Gynecology 2017; 2: 32–8. (In Russ.)].
Horvath B., Bodecs T., Boncz I., Bodis J. Metabolic syndrome in normal and complicated pregnancies. Metab. Syndr. Relat. Disord. 2013; 11 (3): 185–8.
Jim B., Karumanchi S.A. Preeclampsia: pathogenesis, prevention, and long-term complications. Semin. Nephrol. 2017; 37: 386–397.
Phipps E., Prasanna D., Brima W., Jim B. Preeclampsia: updates in pathogenesis, definitions, and guidelines. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2016; 11: 1102– 1113.
Bilano V.L., Ota E., Ganchimeg T. et al. Risk factors of pre-eclampsia/eclampsia and its adverse outcomes in low- and middle-income countries: a WHO secondary analysis. PloS one. 2014; 9 (3): e91198.
Vieira M.C., Poston L., Fyfe E. et al. Clinical and biochemical factors associated with preeclampsia in women with obesity. Obes. Silver Spring 2017; 25 (2): 460–467.
Jeyabalan A. Epidemiology of preeclampsia: impact of obesity. Nutr. Rev. 2013; 71 (11): S18–S25.
Spradley F.T., Palei A.C., Granger J.P. Increased risk for the development of preeclampsia in obese pregnancies: weighing in on the mechanisms. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2015; 309: 1326–1343.
O’Brien T.E., Ray J.G., Chan W.S. Maternal body mass index and the risk of preeclampsia: a systematic overview. Epidemiology 2003; 14 (3): 368–74.
Mbah A.K., Kornosky J.L., Kristensen S. et al. Super-obesity and risk for early and late pre-eclampsia. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2010; 117 (8): 997–1004.
Metzger B.E., Gabbe S.G., Persson B. International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and
classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care. 2010; 33 (3): 676–682.
Ходжаева З.С., Гусейнова Г.Э., Горина К.А. Преждевременные роды: актуальные вопросы акушерского менеджмента. Медицинский оппонент 2018; 1 (2): 70–76. [Khodzhaeva Z.S., Guseynova G.E., Gorina K.A. Preterm birth: Updated obstetrics management. Meditsinskiy opponent = Medical opponent 2018; 1 (2): 70–76. (In Russ.)].
Шмаков Р.Г., Каримова Г.Н. Профилактика и лечение венозных тромбоэмболических осложнений во время беременности и после родов. Медицинский оппонент 2019; 3 (7): 58–62. [Shmakov R.G., Karimova G.N. Prevention and treatment of venous thromboembolic complications during pregnancy and after childbirth. Meditsinskiy opponent = Medical opponent 2019; 3 (7): 58–62. (In Russ.)].
Сидорова И.С., Никитина Н.А. Научно обоснованная система прогнозирования преэклампсии. Акушерство и гинекология 2017; 3: 55–61. [Sidorova I.S., Nikitina N.A. Scientifically based system for predicting preeclampsia. Obstetrics and Gynecology 2017; 3: 55–61. (In Russ.)].
Roberts J.M. Pathophysiology of ischemic placental disease. Semin. Perinatol. 2014; 38 (3): 139–45.
Hod T., Cerdeira A.S., Karumanchi S.A. Molecular mechanisms of preeclampsia. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2015; 10: a023473.
Redman C.W., Sargent I.L., Staff A.C. IFPA senior award lecture: making sense of pre-eclampsia — two placental causes of preeclampsia? Placenta 2014; 35: S20–5.
Banoo E., Sharifi F., Badamchizadeh Z. et al. Association of metabolic syndrome with inflammatory mediators in women with previous gestational diabetes mellitus. J. Diabetes Metab. Disord. 2013; 12: 8.
Walsh J.M., McGowan C.A., Byrne J.A. et al. The association between TNF-α and insulin resistance in euglycemic women. Cytokine 2013; 64 (1): 208–212.
Wang L., Qu G., Tang X., Sun Y. Association between tumor necrosis factor-α-308G/A gene polymorphism and susceptibility to pre-eclampsia: An updated meta-analysis. Cytokine 2018; 111: 278–286.
Black K.D., Horowitz J.A. Inflammatory Markers and Preeclampsia: A Systematic Review. Nurs Res. 2018; 67 (3): 242–251.
Вклад авторов. Н.Ю. Каткова, К.Б. Покусаева, И.М. Безрукова, О.И. Бодрикова, А.В. Сошников, Н.К. Рыжова: концепция и дизайн исследования, обзор публикаций по теме статьи, сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста рукописи.
Authors contributions. N.Yu. Katkova, K.B. Pokusaeva, I.M. Bezrukova, O.I. Bodrikova, A.V. Soshnikov, N.K. Ryzhova: concept and design of the study, review of publications on the topic of the article, collection and processing of material, statistical data analysis, paper writing.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 05.11.2020. Принята к публикации: 12.11.2020. Article received: 05.11.2020.
Accepted for publication: 12.11.2020.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Каткова Надежда Юрьевна, д.м.н., заведующая кафедрой акушерства и гинекологии ФДПО ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ. Адрес: 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1. Телефон:
+7 (831) 422-20-00. E-mail: rector@pimunn.ru.
Покусаева Ксения Борисовна, к.м.н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии ФДПО ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ. Адрес: 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1. Телефон:
+7 (831) 422-20-00. E-mail: rector@pimunn.ru.
Безрукова Ирина Михайловна, ассистент кафедры акушерства и гинекологии ФДПО ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ. Адрес: 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1. Телефон: +7 (831) 422- 20-00. E-mail: rector@pimunn.ru.
Бодрикова Ольга Игоревна, к.м.н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии ФДПО ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ. Адрес: 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1. Телефон:
+7 (831) 422-20-00. E-mail: rector@pimunn.ru.
Сошников Артем Валерьевич, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии ФДПО ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ. Адрес: 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1. Телефон:
+7 (831) 422-20-00. E-mail: rector@pimunn.ru.
Рыжова Надежда Константиновна, к.м.н., главный врач ГБУЗ НО «Дзержинский перинатальный центр». Адрес: 606033, Нижегородская обл., г. Дзержинск, пр. Циолковского, д. 89. Телефон: +7 (8313) 39-48-04. E-mail: pnc_dz52@mail.ru.
AUTHORS INFORMATION
Pokusaeva Ksenia Borisovna, PhD, Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology, Privolzhsky District Research Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation. Address: 603005, Nizhny Novgorod, 10/1, Minin and Pozharsky Sq. Phone: +7 (831) 422-20-00.
Bezrukova Irina Mikhailovna, Assistant, Department of Obstetrics and Gynecology, Privolzhsky District Research Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation. Address: 603005, Nizhny Novgorod, 10/1, Minin and Pozharsky Sq. Phone: +7 (831) 422-20-00.
Bodrikova Olga Igorevna, PhD, assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology at Privolzhsky District Research Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation. Address: 603005, Nizhny Novgorod, 10/1, Minin and Pozharsky Sq. Phone: +7 (831) 422-20-00.
Soshnikov Artem Valerievich, PhD, Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Privolzhsky District Research Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation. Address: 603005, Nizhny Novgorod, 10/1, Minin and Pozharsky Sq. Phone: +7 (831) 422- 20-00.
Ryzhova Nadezhda Konstantinovna, PhD, Chief Physician of the State Budgetary Healthcare Institution Dzerzhinsk Perinatal Center. Address: 606033, Nizhny Novgorod Region, Dzerzhinsk, 89 Tsiolkovsky Prospect.
By