Иледователи из Киотского университета открыли STAG3-когезин — новый митотический когезиновый комплекс, который помогает формировать уникальную архитектуру ДНК сперматогониальных стволовых клеток (ССК) — стволовых клеток, дающих начало сперматозоидам. Этот «организатор ДНК» играет ключевую роль в производстве спермы у мышей: без STAG3 ССК не могут нормально дифференцироваться, что приводит к проблемам с фертильностью.
Ученые обнаружили, что у людей STAG3 активно экспрессируется в иммунных В-клетках и в В-клеточных лимфомах (разновидность рака крови), а его блокировка замедляет рост этих клеток. Это открытие может открыть путь к новым стратегиям лечения бесплодия и некоторых видов рака.
Уникальность каждого типа клеток в организме заключается в том, как эта ДНК модифицируется, упаковывается, сворачивается и организуется. Такая укладка строго организована и имеет особые границы, называемые изоляцией, которые разделяют разные участки ДНК и контролируют включение и выключение генов. Ключевую роль в создании этих границ играют кольцеобразные белковые комплексы, называемые когезинами. Ранее считалось, что когезиновые комплексы существуют в двух основных формах: митотические когезины (содержат STAG1 или STAG2 вместе с RAD21) и мейотические когезины (содержат STAG3 вместе с REC8 или RAD21L).
У половых клеток есть уникальный способ организации ДНК с необычно слабыми границами, но учёные пока не понимают, как это происходит. Авторы работы обнаружили, что RAD21, который в делящихся клетках обычно взаимодействует с STAG1 или STAG2, вместо этого взаимодействует с STAG3. Ранее считалось, что этот белок функционирует только во время мейоза. С помощью иммунопреципитации подтверждено, что RAD21 и STAG3 образуют комплекс, и выявили новый тип когезина, который они назвали STAG3-когезином.
Чтобы выяснить, за что отвечает этот новый комплекс, исследователи создали два типа генетически модифицированных синаптосом в лабораторных условиях: в одном наборе полностью отсутствовал STAG3, а в другом был только STAG3 (без STAG1 или STAG2). Они обнаружили, что STAG3-когезин отвечает за необычно слабые границы ДНК в синаптосомах. При этом, у мышей, у которых отсутствовал STAG3, SSC не могли эффективно переходить из состояния стволовых клеток на следующую стадию развития сперматозоидов. Это привело к проблемам с фертильностью и показало, что STAG3-коэзин не только упорядочивает ДНК, но и играет ключевую роль в правильном развитии половых клеток.
Кроме того, ученые обнаружили, что STAG3 активно экспрессируется в иммунных В-клетках и в В-клеточных лимфомах — одном из видов рака крови. Интересно, что блокирование STAG3 в лабораторных исследованиях приводило к значительному замедлению роста клеток лимфомы, что позволяет предположить, что STAG3 можно рассматривать как возможную мишень для будущих исследований рака.
Это исследование выявило, что STAG3-когезин представляет собой новый тип белкового комплекса, организующего ДНК, который работает совершенно иначе, чем известные ранее комплексы. Благодаря своим уникальным свойствам этот комплекс, как ожидается, поможет нам лучше понять, как контролируется активность генов посредством организации ДНК. Одним из самых поразительных открытий стало то, что простое изменение уровня STAG3 может повлиять на долю стволовых клеток в семенниках. Это указывает на новый механизм, регулирующий состояние SSC на границе между нормальным клеточным делением и началом мейоза.
By