УДК 616-006.3
DOI 10.64831/2619-0001.2023.1.212932
Ю.С. Коркина¹, Т.Т. Валиев², д.м.н.
¹ ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения РФ, г. Москва, Россия
² НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения РФ, г. Москва, Россия
РЕЗЮМЕ. Несмотря на возможность достижения высоких результатов выживаемости у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), вопрос токсичности проводимого лечения остается актуальным на сегодняшний день. В частности, побочные эффекты полихимиотерапии (ПХТ) значительно влияют на исход заболевания и последующее качество жизни пациентов. Цель исследования — изучить и проанализировать токсичность лечения детей с ОЛЛ по современному протоколу терапии АЛЛ. IC-BFM 2009.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ, ДЕТИ, ПОЛИХИМИОТЕРАПИЯ, ТОКСИЧНОСТЬ
ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ: Коркина Ю.С., Валиев Т.Т. Токсические эффекты программной полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей. Медицинский оппонент. 2023; 1 (21): 29—32.
UDC 616-006.3
Yu.S. Korkina¹, T.T. Valiev¹,²
¹ Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
² Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology at N.N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology of Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
SUMMARY. Despite the possibility of achieving high survival results of pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL), the toxicity of the treatment is relevant today because the chemotherapy side effects significantly affect the outcome of the disease. Aim: to study and analyze the toxicity of children treatment with ALL according to the ALL IC-BFM 2009 Protocol.
KEYWORDS: ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA, CHILDREN, POLYCHEMOTHERAPY, TOXICITY
FOR CITATION: Korkina Yu.S., Valiev T.T. Toxic effects of polychymotherapy for acute lymphoblastic leukemia in children. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent. 2023; 1 (21): 29—32.
Современные мультиагентные схемы полихимиотерапии значительно улучшили исход острого лимфобластного лейкоза у детей: 5-летняя общая выживаемость (ОВ) и бессобытийная выживаемость (БСВ) составляют 90 и 80% соответственно. Подобные результаты стали достижимы благодаря включению в программную ПХТ этапов индукции ремиссии, консолидации, реиндукции и поддерживающей терапии.
Основными препаратами, используемые в лечении, являются: метотрексат в дозе 2 000 мг/м2 для В-линейного ОЛЛ (В-ОЛЛ) и 5 000 мг/м2 для Т-линейного (Т-ОЛЛ), цитарабин (75–2 000 мг/м2), циклофосфамид (1 000 мг/м2), L-аспарагиназа (5 000–25 000 МЕ/м2), 6-меркаптопурин (50 мг/м2), доксорубицин (30 мг/м2), винкристин (1,5 мг/м2), преднизолон (60 мг/м2). Определение факторов прогноза (возраст, уровень инициального лейкоцитоза, обнаружение хромосомных аберраций — гипер- и гиподиплоидного набора хромосом, t (9;22), t (4;11)) и ответ на 8, 15 и 33-й дни лечения лежат в основе выделения прогностических групп риска и риск-адаптированной терапии. Несмотря на значительное снижение вероятности летального исхода или рецидива заболевания, токсичность используемых протоколов лечения не только влияет на качество жизни детей во время терапии, но и приводит к отдаленным осложнениям [1].
Наиболее частыми формами острой токсичности у пациентов с ОЛЛ на протяжении терапии являются гематологические нарушения, гепатотоксичность с увеличением концентрации трансаминаз и билирубина в крови, тяжелое течение инфекции на фоне аплазии кроветворения и диспепсический синдром, связанный с оральным мукозитом, рвотой и/или диареей. Помимо этого, токсичность ПХТ включает большое количество более редких осложнений, таких как остеонекроз (11–20%), кардиотоксичность (40%) возникновение вторых опухолей (5,2%), катаракты (6,4%). Например, нейротоксичность, связанная с введением метотрексата, характеризуется судорогами, инсультоподобными симптомами, нарушениями речи и энцефалопатией [2, 3, 4, 5, 6].
Токсичность может существенно повлиять на проводимое лечение и исход заболевания, так как возникает необходимость в перерывах между введениями цитостатических агентов, в редукции доз или полной отмене препаратов. Например, у пациентов с противопоказанием к использованию L-аспарагиназы (в связи с возникновением реакции гиперчувствительности немедленного типа) 5-летняя БСВ составляет 73 (±7) % по сравнению с БСВ у больных, длительно получавших данный препарат (90 (±2) % (p < 0,01). Одними из основных причин смерти во время лечения являются течение инфекционного синдрома (определяемого в 80% случаев) и развитие септических осложнений с полиорганной недостаточностью [7, 8, 9, 10].
В связи с этим очень важно проводить комплексную оценку токсичности терапии острого лимфобластного лейкоза как одного из важных факторов исхода заболевания.
Цель исследования — изучить токсичность лечения ОЛЛ у детей при проведении протокола ALL IC-BFM 2009.
Анализ токсичности проводился у 134 пациентов, получавших лечение по протоколу ALL IC-BFM 2009 с 26.01.2010 по 06.11.2022. Возраст детей составил от одного года до 18 лет, медиана — 4 года 10 месяцев. Соотношение мальчиков и девочек — 1,03 : 1 (69 и 67 соответственно). Согласно критериям протокола больные были стратифицированы в прогностические группы риска с учетом возраста, уровня инициального лейкоцитоза, наличия/отсутствия хромосомных аберраций, а также ответа на 8, 15 и 33-й дни лечения. В стандартную группу риска стратифицировали 29 (22,0%) человек, в среднюю — 77 (58,3%), в высокую — 26 (19,4%). Комплексная оценка проводилась на основании критериев шкалы токсичности Национального института онкологии США (National Cancer Institute, NCI) 2-го пересмотра [11].
При проведении первого этапа лечения — фазы индукции ремиссии (протокол I) — наиболее часто у пациентов отмечалось развитие нефротоксичности (у 79 детей, 58,9%), гепатотоксичности (120, 89,5%), диспепсического синдрома (96, 71,6%), гематологических (64, 100%) и метаболических (113, 84,3%) нарушений.
Проявления нефротоксичности, которые оценивались по показателям мочевины, креатинина крови, протеинурии, клиренса креатинина и гематурии, были 1-й степени у 74 (55,2%) больных, 2-й — у 4 (2,9%), 4-й — у 1 (0,75%). Гепатотоксичность, оцениваемую по уровню повышенного билирубина, печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы, общего белка и альбумина в крови, выявили у 3 (2,2%) пациентов 1-й степени, у 11 (8,2%) — 2-й, у 69 (51,5%) — 3-й, у 37 (27,6%) — 4-й. Диспепсический синдром, включавший признаки стоматита, тошноты и рвоты, диареи, задержки стула и панкреатита, был у 21 (15,7%) 1-й степени, 48 (35,8%) — 2-й степени, 24 (17,9%) — 3-й степени, 3 (2,2%) — 4-й. У одного пациента (0,75%) развился панкреонекроз с летальным исходом. Проявления нейротоксичности (изменение настроения, психики и поведения, появление неврологических расстройств, мозжечковые нарушения и боль) отмечены у 33 (24,6%) детей 1-й степени, у 20 (14,9%) — 2-й, у 6 (4,5%) — 3-й. Кардиологические изменения ритма, перикарда, артериального давления и укорочение фракции выброса 1-й степени были у 5 (3,7%) пациентов, 2-й — у 9 (6,7%), 3-й — у 1 (0,75%). У всех исследуемых детей наблюдалось умеренное очаговое облысение (2-я степень побочных дерматологических эффектов цитостатиков). Выраженная коагулологическая токсичность (изменение уровня фибриногена, удлинение протромбинового времени и возникновение кровотечения) была отмечена у 8 (5,9%) пациентов 1-й степени, у 14 (10,4%) — 2-й, у 30 (22,4%) — 3-й, у 2 (1,5%) — 4-й. Побочные эффекты со стороны дыхательной системы, оцениваемые по клиническим данным, дыхательной функции, жизненной емкости легких, концентрации PaO2 и SO2, наблюдались у 18 (13,4%) детей 4-й степени. Гематологическая токсичность была оценена у всех 65 пациентов старше 5 лет выраженной степени тяжести: 3-й — только у 3 (4,6%) детей, 4-й — у 62 (95,4%). Среди метаболических нарушений (изменения уровня калия, натрия, кальция, магния и амилазы) у 37 (27,6%) пациентов выявлена 1-я степень осложнений, у 50 (37,3%) — 2-я, у 11 (8,2%) — 3-я, у 15 (11,2%) — 4-я. Инфекционные осложнения, требующие назначения антибактериальной терапии per os, отмечались у 3 (2,2%) детей, внутривенного введения — у 98 (73,1%). Жизнеугрожающие состояния, обусловленные инфекционными осложнениями, развились у 4 (2,9%) пациентов. При сравнении частоты и тяжести проявлений токсичности между группами риска достоверно чаще (p = 0,042) наблюдалось возникновение нефротоксичности 1–2-й степени среди больных высокой группы риска. Данный результат обусловлен более выраженной опухолевой массой в дебюте заболевания. Помимо этого, у детей высокой группы риска отмечалось более частое развитие инфекционных осложнений 3–4-й степени (p = 0,063).
Сравнительный анализ побочных эффектов (в зависимости от иммунологического подварианта) показал, что у больных с Т-линейным ОЛЛ (Т-ОЛЛ) наблюдалась тенденция к более частому возникновению нефротоксичности по сравнению с В-ОЛЛ (р = 0,08), что также связано с более выраженной опухолевой нагрузкой до лечения и симптомами острого лизиса опухоли. По этой же причине при Т-ОЛЛ достоверно чаще (р = 0,024) отмечалось возникновение метаболических нарушений.
Во время второго этапа лечения (консолидации ремиссии) для больных стандартной и средней группы риска использовался протокол М/mM, при котором чаще всего выявлялись гепатотоксичность (99 детей, 93,4%), диспепсический синдром (52, 49,0%) и метаболические нарушения (47, 44,3%).
Нефротоксичность 1-й степени была зафиксирована у 14 (13,2%) пациентов. Более тяжелой степени токсичности не отмечалось. Гепатотоксичность 1-й степени была у 32 (30,2%) детей, 2-й — у 33 (31,1%), 3-й — у 27 (25,5%), 4-й — у 7 (6,6%). Диспепсический синдром у большинства пациентов отмечался легкой степени тяжести: у 21 (19,8%) — 1-й, у 24 (22,6%) — 2-й, у 6 (5,7%) — 3-й, у 1 (0,94%) — 4-й. Нейротоксичность 1-й степени была у 12 (11,3%) детей, 2-й — у 4 (3,8%). Кардиологическая токсичность отмечена у двух (1,9%) пациентов 2-й степени. Осложнения 1-й степени со стороны кожи, помимо очаговой алопеции, были у 7 (6,6%) детей в виде эритемы. Коагулологическая токсичность зафиксирована у 6 пациентов (5,7%) 1-й степени, у 2 (1,9%) — 2-й, у 1 (0,94%) — 3-й. Гематологическая токсичность 2-й степень была у 6 (13,0%) детей, 3-й — у 11 (23,9%). Наиболее часто отмечалась 4-я степень — у 26 (56,5%) больных. Метаболические нарушения чаще всего были 1-й степени (31 ребенок, 29,2%).
Ключевое отличие между ветвями протокола М и mM заключается в дозе метотрексата: для пациентов с В-ОЛЛ она составляет 2 000 мг/м2, в то время как для детей с Т-ОЛЛ — 5 000 мг/м2. В связи с этим у больных Т-ОЛЛ достоверно чаще встречались и тяжелее протекали признаки нефротоксичности (мочевина крови — р = 0,003, протеинурия — р = 0,019), гепатотоксичности (гипербилирубинемия — р = 0,004, гипоальбуминемия — р = 0,001), диспепсического синдрома (стоматит и тошнота/рвота при р = 0,006 и р = 0,002 соответственно). Также у пациентов с Т-ОЛЛ чаще отмечались дерматологическая токсичность (р = 0,045) и развитие инфекционных осложнений (р < 0,01). Данный анализ показал, что лечение детей с Т-ОЛЛ является более агрессивным по сравнению с пациентами с В-ОЛЛ. Однако такой подход крайне необходим для минимизации риска развития рецидива заболевания в группе больных Т-ОЛЛ, менее прогностически благоприятной.
Для пациентов из высокой группы риска (26 человек, 19,4%) второй этап заключался в проведении высокодозной «блоковой» химиотерапии (6 блоков). Данный этап протокола ALL IC-BFM 2009 является наиболее токсичным.
Нефротоксичность отмечалась у 9 (34,6%) детей 1-й степени, у 2 (7,7%) — 2-й, у 1 (3,8%) — 3-й. Гепатотоксичность у пациентов в рамках данного протокола была выражена 3-й степенью у 13 (50,0%) пациентов, 4-й — у 13 (50,0%). Диспепсический синдром отмечался у 7 (26,9%) детей 1-й степени, у 6 (23,1%) — 3-й степени, у 11 (42,3%) — 4-й. На данном этапе нейротоксичность фиксировалась у 4 (15,4%) пациентов 1-й степени, у 7 (26,9%) — 2-й, у 6 (23,1%) — 3-й, у 11 (42,3%) — 4-й. Среди кардиологических осложнений 1-я степень была у 1 (3,8%), 2-я — у 3 (11,5%), 4-я — у 2 (7,7%). Полное обратимое облысение наблюдалось у всех 26 (100%) пациентов. Коагулологические признаки токсичности были 1-й степени у 6 (23,1%) детей, 2-й — у 3 (11,5%), 3-й — у 2 (7,7%), 4-й — у 1 (3,8%). Симптомы дыхательной недостаточности выявлены у 11 (42,3%) пациентов 4-й степени. У всех 18 (69,2%) детей старше 5 лет из высокой группы риска была аплазия кроветворения (4-я степень токсичности) в виде сочетанной лейкопении, нейтропении, лимфопении и тромбоцитопении 4-й степени. Несмотря на проведение заместительной терапии эритроцитной взвесью, анемия 4-й степени наблюдалась у 13 (72,2%) пациентов. Метаболические нарушения 1-й степень встречались у 5 (19,2%) детей, 2-й — у 8 (30,8%), 3-й — у 4 (15,4%), 4-й — у 5 (19,2%). На фоне аплазии кроветворения у всех 26 (100%) больных развился инфекционный синдром 3-4-й степени, что требовало назначения парентеральной антибактериальной и противогрибковой терапии.
Статистически достоверной разницы при сравнении результатов токсичности между пациентами с В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ из высокой группы риска не получено.
Согласно данным анализа фазы реиндукции ремиссии (протокола II), преобладали признаки нефротоксичности (57 детей, 43,8%), гепатотоксичности (118, 90,7%), диспепсического синдрома (94, 72,3%), нейротоксичности (43, 33,1%), а также гематологические и метаболические нарушения (64, 100%, и 95, 73,1%, соответственно).
Нефротоксичность 1-й степени отмечалась у 55 (42,3%) пациентов, 2-й — у 2 (1,5%). Гепатотоксичность была зафиксирована у преобладающего числа детей — 118 (90,1%): 1-й степени — у 10 (7,7%), 2-й — у 31 (23,8%), 3-й — у 62 (47,4%), 4-й — у 15. Диспепсический синдром отмечался 1-й и 2-й степени — по 33 (25,4%), 3-й — у 25 (19,2%), 4-й — у 3 (2,3%). Нейротоксичность как побочное действие от введения цитостатических препаратов возникла у 43 (33,1%) пациентов: 1-й и 2-й степени — у 36 (27,7%), 3-й и 4-й — у 7 (5,4%). Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы были отмечены у 1 (0,77%) 1-й степени, у 3 (2,3%) — 2-й. У всех 130 (100%) больных сохранялось умеренное очаговое облысение (2-я степень) во время проведения лечения по протоколу II. Осложнения со стороны свертывающей системы крови отмечались у 26 (20,0%) детей: у 2 (1,5%) — 1-й, у 11 (8,5%) — 2-й, у 8 (6,2%) — 3-й степени. Побочные эффекты со стороны дыхательной системы были выявлены у 21 (16,2%) 4-й степени. У всех больных старше 5 лет отмечались тяжелые формы гематологической токсичности: 3-й степени — у 8 (12,5%), 4-й — у 56 (87,5%). Среди метаболических нарушений превалировали изменения 1-й степени — у 46 (35,4%) детей, 2-й — у 32 (24,6%), 3-й — у 13 (10,0%), 4-й — у 4 (3,1%). У преобладающего числа пациентов отмечались инфекционные осложнения, среди которых у 88 (67,7%) была 3-я степень с внутривенным назначением антибактериальных препаратов, у 3 (2,3%) — 4-я степень (с развитием жизнеугрожающих состояний). При сравнении проявлений токсичности в разных группах риска достоверно чаще (p = 0,04) возникали тяжелые осложнения со стороны системы кроветворения у больных из высокой группы риска. Данная картина обусловлена более агрессивной предшествующей «блоковой» ПХТ для пациентов из высокой группы риска.
Сравнительный анализ появления токсичности (в зависимости от иммунологического варианта ОЛЛ) не выявил достоверной разницы в частоте и/или степени выраженности побочных явлений.
Летальность, обусловленная токсичностью проводимой ПХТ, отмечена в трех случаях (2,2%). Данный показатель является низким и соответствует аналогичному в других исследованиях [12].
Токсичность программы лечения ОЛЛ ALL IC-BFM 2009 является приемлемой по частоте и выраженности осложнений 3–4-й степени при использовании современных схем сопроводительной терапии. Эти побочные эффекты могут быть скорректированы и/или нивелированы у превалирующего числа пациентов. Полученные в нашем исследовании данные позволяют констатировать, что программная терапия ОЛЛ у детей является безопасной, с управляемым профилем токсичности. С расширением терапевтического арсенала и включения новых (молекулярно-направленных) препаратов (блинатумомаба, инотузумаба, озогамицина) возможно будет снизить непосредственную и отдаленную токсичность проводимого противоопухолевого лечения ОЛЛ.
Pui C.H. Precision medicine in acute lymphoblastic leukemia. Front. Med. 2020; 14 (6): 689–700.
Demidowicz E., Bartoszewicz N., Czyzewski K. Acute non-hematological toxicity of intensive chemotherapy of acute lymphoblastic leukemia in children. Acta Haematologica Polonica. 2020; 51 (3): 164–171.
Özdemir Z.C., Kar Y.D., Turhan A.B. Assessment of hematological toxicity in children with acute lymphoblastic leukemia, receiving treatment with ALL IC-BFM 2009 Protocol. Open Access Library Journal. 2017; 04 (08): 1–13.
Śliwa-Tytko P., Kaczmarska A., Lejman M., Zawitkowska J. Neurotoxicity associated with treatment of acute lymphoblastic leukemia chemotherapy and immunotherapy. Int. J. Mol. Science. 2022; 23 (10): 5515.
Zawitkowska J., Lejman M., Zaucha-Prażmo A. et al. Grade 3 and 4 toxicity profiles during therapy of childhood acute lymphoblastic leukemia. In Vivo. 2019; 33 (4): 1333–1339.
Silverman L.B., Gelber R.D., Dalton V.K. et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 91–01. Blood. 2001; 97 (5): 1211–1218.
Hijiya N., van der Suis L.M. Asparaginase-associated toxicity in children with acute lymphoblastic leukemia. Leuk. Lymphoma. 2016; 57 (4): 748–757.
Kuhlen M., Kunstreich M., Gökbuget N., Escherich G. Osteonekrosen — gravierende Therapiefolge bei akuter lymphoblastischer Leukämie. [Osteonecrosis-severe side effect of treatment for acute lymphoblastic leukemia.] Orthopaedic (Heidelberg). 2022; 51 (10): 792–799.
Wolf J., Tang L., Flynn P.M. et al. Levofloxacin prophylaxis during induction therapy for pediatric acute lymphoblastic leukemia. Clin. Infect. Dis. 2017; 65 (11): 1790–1798.
Logan C., Koura D., Taplitz R. Updates in infection risk and management in acute leukemia. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2020; 2020 (1): 135–139.
Shimizu T, Saijo N. Common toxicity criteria: version 2.0, an improved reference for grading the adverse reaction of cancer treatment. Nihon Rinso. 2003; 61 (6): 937–942.
Christensen M.S., Heyman M., Möttönen M. et al. Treatment-related death in childhood acute lymphoblastic leukaemia in the Nordic countries: 1992–2001. Br. J. Haematol. 2005; 131 (1): 50–58.