УДК 616-006.04:578.827
DOI 10.64831/2619-0001.2023.2.224247
Э.Р. Довлетханова, к.м.н., В.Н. Прилепская, д.м.н., профессор
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ, г. Москва, Россия
РЕЗЮМЕ. Вирусы папилломы человека (ВПЧ) представляют собой группу ДНК-вирусов, принадлежащих семейству Papovaviridae. Основной причиной манифестации онкологических заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, является персистенция вируса, создающего предпосылки для малигнизации клеток путем введения онкогена и блокировки белков-супрессоров в клетках. Ведущую роль в процессе онкогенеза играют белки E6 и E7, кодируемые ДНК вируса. Возможность применения противовирусных препаратов с иммуномодулирующим эффектом позволяет влиять на жизненный цикл ВПЧ и предотвратить рецидивы.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: РАК ШЕЙКИ МАТКИ, ДИСПЛАЗИЯ, E6, E7, ВИРУС ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА, РЕЦИДИВЫ, ПАНАВИР
ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ: Довлетханова Э.Р., Прилепская В.Н. Опыт применения противовирусного препарата растительного происхождения у пациентов с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями. Медицинский оппонент. 2023; 2 (22): 42–47.
UDC616-006.04:578.827
E.R. Dovletkhanova, V.N. Prilepskaya
FSBI «National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov», Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
SUMMARY. Human papillomaviruses (HPV) are a group of DNA viruses belonging to the Papovaviridae family. The main reason for the manifestation of oncological diseases associated with HPV is the persistence of the virus, cell malignancy by an introducing an oncogene and blockade of suppressor proteins in cells in order to disrupt the regulation of cell division. The leading role in the process of oncogenesis is played by the E6 and E7 proteins encoded by the DNA of the virus. The possibility of using antiviral drugs with an immunomodulatory effect may influence the HPV life cycle and prevent relapses.
KEYWORDS: CERVICAL CANCER, DYSPLASIA, E6, E7, HUMAN PAPILLOMA VIRUS, RELAPSES, PANAVIR
FOR CITATION: Dovletkhanova E.R., Prilepskaya V.N. Experience with the use of an antiviral drug of plant origin in patients with HPV-associated diseases. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent. 2023; 2 (22): 42–47.
Известно, что вирус папилломы человека является основным возбудителем рака шейки матки (РШМ). В 1976 году было обнаружено, что определенные типы ВПЧ участвуют в развитии опухолей шейки матки (ШМ). Немецкий ученый Харальд цур Хаузен впервые показал устойчивую связь между ВПЧ-инфекцией и заболеванием путем идентификации, клонирования и секвенирования двух наиболее важных типов ВПЧ высокого риска (16 и 18) из образцов опухоли ШМ [1]. Последующие исследования установили, что ВПЧ также связан со значительным числом случаев рака полости рта, пищевода, аногенитальной области, а именно рака вульвы, влагалища, полового члена и ануса [2, 3]. Серия эпидемиологических исследований показала, что ДНК ВПЧ обнаруживается в подавляющем большинстве случаев РКШ [4].
Более 90% цервикальных интраэпителиальных неоплазий и 99% случаев рака шейки матки во всем мире опосредованы вирусом папилломы человека и подтверждаются положительным результатом ПЦР на ДНК ВПЧ высокого риска (ВПЧ ВР) [5].
ВПЧ представляют собой группу небольших, безоболочечных, двухцепочечных ДНК-вирусов, принадлежащих к семейству Papovaviridae [6, 7]. Эта группа поражает не только людей, но и множество организмов в животном мире: от птиц до млекопитающих [8].
Внедрение скрининговых программ успешно снижает бремя заболеваний, связанных с ВПЧ-инфекцией [9].
Вакцинация предотвращает развитие поражений шейки матки у женщин, которые еще не инфицированы вакциноспецифическими типами ВПЧ [10]. Профилактические вакцины, сконструированные с использованием вирусоподобных частиц, предотвращают развитие плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой и высокой степени тяжести (LSIL и HSIL) ШМ путем образования сильных нейтрализующих антител против капсидных антигенов L1 [11]. Наряду с этим было отмечено, что при CIN, неоплазии, ассоциированной с ВПЧ, инфицированные клетки не экспрессируют необходимый для адекватной защиты уровни капсидных антигенов (L1 или L2) [12].
Однако современные профилактические вакцины вряд ли будут эффективны для предотвращения прогрессирования заболевания при ранее существовавших поражениях, ассоциированных с ВПЧ. На сегодняшний день проходят клинические испытания несколько терапевтических вакцин на основе белков/пептидов, ДНК или клеток. Ожидается, что они будут лечить существующий рак, усиливая естественный иммунный ответ [13].
ВПЧ имеет приверженность к базальным клеткам многослойного плоского эпителия шейки матки. Трансформация и малигнизация клеток эпителия контролируются генами ВПЧ, кодирующими онкобелки E6 и E7.
При доброкачественных поражениях, связанных с ВПЧ, ДНК ВПЧ обычно располагается вне хромосом, тогда как при предраковых поражениях и раке ДНК ВПЧ интегрируется в геном хозяина. Внутри клетки-хозяина ДНК ВПЧ реплицируется синхронно с хромосомной ДНК. Базальные инфицированные клетки продолжают делиться, каждая из которых образует две дочерние. Одна клетка из пары в базальном слое выступает в качестве репозитария (хранилища) для дальнейшей репликации вируса. Другая мигрирует из базального слоя и подвергается дифференцировке, что приводит к активации поздней экспрессии генов, амплификации вирусных геномов и сборке вирионов, и в итоге «сбрасывается» с поверхности эпителия [14].
Приблизительно 90% ВПЧ-инфекций являются транзиторными и проходят спонтанно, не вызывая поражений, в течение одного-двух лет благодаря компетентной иммунной системе.
Данные различных когортных исследований показали, что средняя продолжительность инфекции составляет от четырех до двадцати месяцев, причем типы ВПЧ-ВР сохраняются дольше, чем ВПЧ-НР. Женщины, у которых развиваются хронические и персистирующие инфекции высокоонкогенными типами ВПЧ, подвергаются значительному онкогенному риску [14].
Развитие рака шейки матки разворачивается с нарастающей клеточной дисплазией, постепенно прогрессирующей от легкой CIN (CIN 1 / LSIL) до более тяжелых степеней неоплазии и микроинвазивных поражений (CIN 2 или CIN 3 / HSIL) и в итоге приводящей к инвазивному заболеванию [15]. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) представляет собой гистологический диагноз, связанный с продолжающейся репликацией вируса и выделением вируса. CIN 1 в большинстве случаев спонтанно регрессирует. Подростки и молодые женщины демонстрируют более высокий уровень регрессии (свыше 90%) по сравнению со взрослыми женщинами (70–80%) [16]. Во время прогрессирования CIN 1 до поражений высокой степени (CIN 2/3) и инвазивного рака вирусная ДНК интегрируется в ДНК клетки-хозяина. Около 15–23% CIN 2 регрессируют ежегодно у взрослых женщин, и эта оценка может возрастать до 55% к четырем — шести годам. Около 0,2–4% случаев CIN 3 прогрессируют до инвазивной карциномы в течение 12 месяцев. При условии, что инвазия еще не произошла, весь этот ступенчатый предраковый процесс поражения обратим [17].
Вирус снижает способность к продукции α-, β- и γ-интерферонов. Наблюдается прогрессирующее снижение цитотоксического индекса NK-клеток, максимально выраженное при раке шейки матки, нарушается регуляция нуклеарного фактора (NF-kB), контролирующего экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла. В результате этого развиваются аутоиммунные процессы, воспаление, активируются иммуносупрессорные гены, что позволяет опухолевым клеткам уклоняться от адаптивного иммунитета, снижается активность IL18 — одного из основных иммунорегуляторных цитокинов, индуцирующих продукцию IFNγ. Белки — опухолевые супрессоры p53 и pRb деградируют и дестабилизируются из-за ферментативной посттрансляционной модификации (убиквитинирования) вирусными онкопротеинами E6 и E7 [18].
Все вышеперечисленные процессы способствуют развитию раковых поражений.
От момента инфицирования до прогрессирования в рак может пройти 10–20 лет. Но иногда — в течение года или двух лет (при прогрессировании таких процессов, как метилирование вирусной и клеточной ДНК, активация теломеразы, гормональные и иммуногенетические факторы).
В настоящее время при преинвазивных ВПЧ-ассоциированных поражениях, таких как генитальные бородавки и цервикальные неоплазии, лечение заключается в разрушении или иссечении пораженных тканей с помощью электроагуляции, криотерапии, лазерной абляции, конизации, эксцизии. Однако эти методы лечения не исключают возможность рецидива, поскольку не всегда устраняют основную причину — персистенцию ВПЧ.
Исследования показали участие иммунных механизмов в развитии ВПЧ-инфекции, что проявляется вторичным иммунодефицитом. Этот факт может служить обоснованием для применения в лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний средств, обладающих иммуномодулирующим и неспецифическим противовирусным действием.
Одним из них является Панавир (зарегистрирован в России в 2001 году), оригинальный отечественный противовирусный препарат растительного происхождения. Он хорошо зарекомендовал себя в лечении не только ВПЧ-ассоциированных заболеваний, но и ряда патологических состояний, обусловленных другими вирусными инфекциями.
Препарат создан на основе учения о биологически активных веществах, которые содержатся в быстро делящихся клетках растений, обладающих барьерными (защитными) свойствами. Его основное действующее вещество представляет собой гексозный гликозид, выделенный и полученный из побегов Solanum tuberosum методом ферментативного гидролиза с последующей жидкостной хроматографией, состоящий из глюкозы, рамнозы, арабинозы, маннозы, ксилозы, галактозы, уроновых кислот. На сегодняшний день представлены данные ряда исследований, которые доказывают положительные результаты использования Панавира при заболеваниях, ассоциированных с папиллома-вирусной инфекцией (ПВИ).
Препарат обладает цитопротективным действием, защищая клетки от воздействия вирусов. Способен тормозить репликацию вирусов в инфицированных культурах клеток и приводить к существенному снижению инфекционной активности вирусов, тем самым усиливая защитные механизмы иммунной системы, особенно у пациентов с ее нарушениями.
Индуцируя синтез интерферона в организме, препарат повышает жизнеспособность инфицированных клеток. Это приводит к существенному снижению инфекционной активности вируса [18].
Клинические испытания продемонстрировали отсутствие мутагенного, тератогенного, канцерогенного, пирогенного действия, а также хорошую переносимость препарата.
Была показана не только выраженная противовирусная, но и антибактериальная активность Панавира. В одном из исследований отмечено, что препарат в 4–8 раз усиливал секрецию АТФ и МИФ (фактор ингибирования миграции макрофагов) HL-60 клетками и определял его провоспалительную активность. Этот эффект был обусловлен активным фагоцитозом частиц Панавира клетками. Физиологическая основа провоспалительной активности препарата опосредована его индолсодержащими соединениями (ауксинами), действующими как растительный аналог серотонина [18].
Согласно инструкции, Панавир может назначаться как отдельно, так и в составе комплексных методов лечения. Раствор для внутривенного введения применяется по следующей схеме: три инъекции с интервалом 48 часов, две последующие с интервалом 72 часа, пять инъекций на курс. Суппозитории ректальные вводятся также трехкратно с интервалом 48 часов, далее — двукратно с интервалом 72 часа. Вагинальные — ежедневно в течение пяти дней. Панавир-гель применяют интравагинально и/или наружно ежедневно 2 раза в сутки в течение 14 дней.
Некоторые авторы отметили эффективность включения препарата в комбинированное лечение ВПЧ-ассоциированных заболеваний [19]. Полученные данные регистрируют купирование воспаления, усиление коллагеногенеза, повышение местного иммунитета, улучшение микроциркуляции и метаболизма, нормализацию водного и кислородного баланса. В результате применения препарата в экспериментальных исследованиях наблюдались повышение жизнеспособности инфицированных клеток и выраженная индукция синтеза интерферонов в организме, при этом уровень лейкоцитарного интерферона (ИНФ) увеличивался в 2,7–3 раза, что соответствовало терапевтическим дозам средств ИНФ. Сохранение повышенного уровня ИНФ отмечалось через 24 часа после введения Панавира [20].
В научно-поликлиническом отделении Национального медицинского исследовательского центра акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова накоплен опыт применения препарата у женщин с заболеваниями шейки матки, ассоциированными с ПВИ.
Цель исследования — оптимизация ведения пациенток с ВПЧ-ассоциированными цервикальными неоплазиями.
Было обследовано 46 женщин, которые обратились в научно-поликлиническое отделение с заболеваниями шейки матки, ассоциированными с ВПЧ. Для верификации диагноза использовались клинико-анамнестические, лабораторные и специальные методы обследования: сбор анамнестических данных, общий и гинекологический осмотр, микроскопическое исследование влагалищных выделений, цитологическое исследование (жидкостная цитология), расширенная кольпоскопия, молекулярно-биологические методы, в том числе мультиплексной полимеразной цепной реакции (ПЦР) с детекцией результатов в режиме реального времени для определения 21-го типа ВПЧ, гистологическое исследование биопсийного материала. В дальнейшем группы пациенток с ASCUS и LSIL получали Панавир, 0,004%-ный раствор (5 мл), внутривенно по следующей схеме: три инъекции с интервалом 48 часов, две последующие инъекции с интервалом 72 часа (всего пять инъекций на курс) в сочетании с влагалищными суппозиториями Панавир в течение десяти дней.
Возраст женщин составил от 25 до 46 лет (средний возраст — 31,6 (±3,2) года). Средний возраст наступления менархе — 12,7 (±1,5) года. При первичном обращении менструальный цикл назвали регулярным 43 пациентки (93,5%). У трех (6,5%) менструальная функция была нарушена (олигоменорея, дисменорея). О раннем начале половой жизни (до 18 лет) сообщили 32 (69,6%) пациентки. Все женщины вели активную половую жизнь. Число сексуальных партнеров — от одного до семи. Курили 24 пациентки (52,2%). Жалобы на патологические выделения из влагалища предъявляли 39 женщин (84,8%). У 41 (89,2%) пациентки обнаружены инфекции, передаваемые половым путем (ИППП): хламидиоз, уреаплазменная инфекция, трихомоноз, вирус простого герпеса. Анализ анамнестических данных показал, что к наиболее значимым факторам риска поражения эпителия шейки матки у обследованных женщин относились раннее начало половой жизни, большое число половых партнеров (>4), ИППП, курение.
Результаты цитологического исследования интерпретировались с помощью классификации Бетесда (2014). Кольпоскопическая картина оценивалась на основании Международной классификации кольпоскопических терминов, рекомендованной 14-м Всемирным конгрессом Международной федерации по кольпоскопии и патологии шейки матки (2011).
По результатам цитологического исследования хронический цервицит, негативные в отношении интраэпителиального поражения или злокачественности процессы (NILM) установлены у 9 пациенток (19,6%), атипичные клетки плоского эпителия неясного значения (ASCUS) — у 12 (26,1%), интраэпителиальное плоскоклеточное поражение низкой степени тяжести (Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion — LSIL) — у 16 (34,7%), высокой степени тяжести (High-Grade Squamous Intraepithelial Lesions — HSIL) — у 9 (19,5%).
Всем женщинам проведено обследование на ВПЧ методом мультиплексной ПЦР с детекцией результатов в режиме реального времени для количественного определения и типирования ВПЧ.
Наиболее встречаемым типом ВПЧ также был ВПЧ 16 — он определялся у 41,3% пациенток. В группе женщин с цервицитом ВПЧ 16-го типа выявили у одного человека (2,2%); ASCUS — у 4 (8,7%), в группе с LSIL — у 5 (10,8%), в группе HSIL — у 9 (19,5%). ВПЧ ВР встречались чаще в группе женщин с HSIL. У 24 (52,2%) пациенток выявлено сочетание нескольких типов ВПЧ.
Международное агентство по изучению рака (International Agency for Research on Cancer, IARC) выделило 12 ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59) (группа 1), ассоциированных с раком шейки матки. Они относятся к одной эволюционной ветви папилломавирусов групп А9, А7, А5, А6. Тринадцать дополнительных типов ВПЧ были классифицированы как вирусы возможного канцерогенного риска — группа 2В (ВПЧ 26, 69, 82, 30, 53, 66, 70, 85, 97, 67) — на основе их филогенетического родства с группой 1, а также ВПЧ 34, 73 (А11), за исключением ВПЧ 68-го типа, который был внесен в группу вероятного канцерогенного риска — 2А.
Канцерогенный потенциал того или иного типа ВПЧ является определяющим фактором для прогнозирования течения ПВИ.
При расширенной кольпоскопии более выраженные изменения диагностированы у пациенток с LSIL и HSIL, что, как известно, коррелирует с глубиной поражения шейки матки (рис. 1, 2).
Женщинам с хроническим цервицитом, ASCUS (n = 21) был назначен 0,004%-ный раствор Панавира (5 мл) внутривенно по схеме: три инъекции с интервалом 48 часов, две последующие инъекции с интервалом 72 часа (всего пять инъекций на курс), а также по одному влагалищному суппозиторию Панавира один раз в сутки в течение десяти дней. Контрольное обследование с определением ВПЧ и вирусной нагрузки (ПЦР в режиме реального времени) и цитологическим исследованием проводилось через шесть месяцев. Вирусная нагрузка снизилась у 15 пациенток (78,9%), полная элиминация ВПЧ наблюдалась у шести человек (31,5%). У 12 женщин с ASCUS в результате контрольного цитологического обследования патологических изменений не обнаружено (Negative for Intraepithelial Lesion or Malignancy — NILM). Побочных эффектов при применении препарата отмечено не было.
Одиннадцати пациенткам из группы с LSIL был также назначен 0,004%-ный раствор Панавира (5 мл) внутривенно по вышеуказанной схеме. Контрольное обследование с определением ВПЧ и вирусной нагрузки (ПЦР в режиме реального времени) и цитологическим исследованием, проведенное через шесть месяцев, показало следующие результаты: у 6 женщин цитологическое заключение соответствовало норме — NILM, у одной — ASCUS, у четырех — LSIL. Снижение вирусной нагрузки наблюдалось в девяти случаях, полная элиминация ВПЧ — у трех пациенток.
Девяти женщинкам с HSIL были проведены конизация шейки матки и выскабливание цервикального канала в соответствии с клиническими рекомендациями [21, 22]. По результатам исследования гистологическое заключение соответствовало у четырех пациенток CIN 2, у 5 — CIN 3. Инвазии не было выявлено ни у одной женщины.
После конизации шейки матки шести пациенткам из группы HSIL назначен 0,004%-ный раствор Панавира (5 мл) внутривенно по указанной схеме, всего на курс 5 инъекций.
Рисунок 1. Кольпоскопия, уксусная проба. Аномальная кольпоскопическая картина — слабовыраженные изменения (ASCUS). Собственное наблюдение
Figure 1. Colposcopy, vinegar test. Abnormal colposcopic picture — weakly expressed changes (ASCUS). Own observation
Рисунок 2. Кольпоскопия, уксусная проба, зеленый светофильтр. Аномальная кольпоскопическая картина — выраженные изменения (CIN 2). Собственное наблюдение
Figure 2. Colposcopy, vinegar test, green light filter. Abnormal colposcopic picture — marked changes (CIN 2). Own observation
Рисунок 3. ВПЧ-тестирование у пациенток до применения панавира и через 6 месяцев после этого
Figure 3. HPV testing in female patients before and 6 months after Panavir administration
Через 6 месяцев, согласно протоколу ведения женщин с HSIL, был взят котест (цитологическое исследование и ВПЧ-тест). По данным полученных результатов, цитологическое заключение соответствовало NILM у всех пациенток, ВПЧ-тестирование выявило присутствие ВПЧ ВР в двух случаях (16-й и 31-й типы) (рис. 3).
Наблюдение за этой группой женщин продолжается.
Основным посылом для назначения противовирусного препарата с иммуномодулирующим действием у данной группы пациенток является профилактика рецидивов дисплазии шейки матки.
Эта группа женщин продолжает наблюдаться в соответствии с клиническими рекомендациями.
Роль персистирующей ВПЧ-инфекции как необходимой причины развития рака шейки матки на сегодняшний день, безусловно, доказана. Это привело к разработке способов профилактики, а именно к вакцинации как основного метода профилактики ПВИ и заболеваний, ассоциированных с ней. Высокоэффективной профилактической стратегией является скрининг: ВПЧ-тестирование и цитологическое исследование соскобов с ПШ. Результаты исследований свидетельствуют о том, что определение вирусной нагрузки методом ПЦР в режиме реального времени диагностически предпочтительно для раннего выявления патологии шейки матки. В большинстве случаев, в том числе при тяжелой степени поражения эпителия ПШ, обнаруживается ВПЧ высокого онкогенного риска, которые играют ключевую роль в развитии предраковых заболеваний и РШМ. Известно, что далеко не всегда происходит полная элиминация ВПЧ после деструктивных и эксцизионных методов лечения, поэтому проблема рецидивов стоит по сей день достаточно остро. Этот факт дает посыл для разработки иммунотерапевтических подходов и препаратов, обладающих противовирусной активностью.
Панавир следует рассматривать как эффективное противовирусное лекарственное средство с иммуномодулирующей активностью и рекомендовать его для лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки. Среди преимуществ препарата — хорошая переносимость и отсутствие побочных эффектов. Учитывая особенности развития ПВИ, применение оригинального российского противовирусного препарата растительного происхождения Панавир в лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки эффективно и патогенетически обоснованно, уменьшает риск персистенции ВПЧ и вероятность рецидива.
Zur Hausen H. Papillomavirus infections — a major cause of human cancers. Biochim. Biophys. Acta. 1996; 1288: F55–F78.
Small W.Jr., Bacon M.A., Bajaj A. et al. Cervical cancer: a global health crisis. Cancer. 2017; 123 (13): 2404–12.
Longworth M.S., Laimins L.A. Pathogenesis of human papillomaviruses in differentiating epithelia. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2004; 68: 362–372.
Walboomers J.M.M., Jacobs M.V., Manos M.M. et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J. Pathol. 1999; 189: 12–19.
Bruni L., Albero G., Serrano B. et al. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre). Human papillomavirus and related diseases in Russian Federation. Summary Report 17. June 2019.
Asiaf A.; Ahmad Sh.T., Mohammad Sh.O., Zargar M.A. Review of the current knowledge on the epidemiology, pathogenesis, and prevention of human papillomavirus infection. European Journal of Cancer Prevention. 2014; 23 (3): 206–224.
Kenter G.G., Welters M.J.P, Valentijn A.R.P.M. et al. Vaccination against HPV-16 oncoproteins for vulvar intraepithelial neoplasia. N. Engl. J. Med. 2009; 361: 1838–1847.
Гусаков К.И., Назарова Н.М., Франкевич В.Е. и соавт. Результаты генотипирования вируса папилломы человека у женщин репродуктивного возраста, вакцинированных от вируса папилломы человека. Акушерство и гинекология. 2020; 9: 114–119. [Gusakov K.I., Nazarova N.M., Frankevich V.E. et al. Results of human papilloma virus genotyping in women of reproductive age vaccinated against human papilloma virus. Obstetrics and Gynecology. 2020; 9: 114–119. (In Russ.)].
Human Papillomavirus (HPV) Vaccine. Merck Sharp; Dohme. August 2019. Available at: https://www.msdmanuals.com/home/infections/immunization/human-papillomavirus-hpv-vaccine.
Mo Y., Ma J., Zhang H. et al. Prophylactic and therapeutic HPV vaccines: current scenario and perspectives. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2022; 12: 909223.
Oakeshott P., Aghaizu A., Reid F. et al. Frequency and risk factors for prevalent, incident, and persistent genital carcinogenic human papillomavirus infection in sexually active women: community based cohort study. BMJ. 2012; 344: e4168.
Marks M., Gravitt P.E., Gupta S.B. et al. Combined oral contraceptive use increases HPV persistence but not new HPV detection in a cohort of women from Thailand. J. Infect. Dis. 2011; 204: 1505–1513.
Burd E.M. Human papillomavirus and cervical cancer. Clin. Microbiol. Rev. 2003; 16 (1): 1–17.
Ferrall L., Lin K.Y., Roden R.B.S. et al. Cervical cancer immunotherapy: facts and hopes. Clin. Cancer. Res. 2021; 27 (18): 4953–4973.
Cobos Ch., Figueroa J.A., Mirandola L. et al. The role of human papilloma virus (HPV) infection in non-anogenital cancer and the promise of immunotherapy: a review. Int. Rev. Immunol. 2014; 33 (5): 383–401.
Сычева Е.Г., Назарова Н.М., Бурменская О.В. и соавт. Персистенция ВПЧ высокого онкогенного риска и другие молекулярно-генетические предикторы развития цервикальных интраэпителиальных неоплазий. Акушерство и гинекология. 2018; 12: 104–110. [Sycheva E.G., Nazarova N.M., Burmenskaya O.V. et al. Persistence of HPV of high oncogenic risk and other molecular and genetic predictors of cervical intraepithelial neoplasia. Obstetrics and Gynecology. 2018; 12: 104–110. (In Russ.)].
Šarenac T., Mikov M. Cervical cancer, different treatments and importance of bile acids as therapeutic agents in this disease. Front. Pharmacol. 2019; 10:484.
Stovbun S.V., Kalinina T.S., Zlenko D.V. et al. Antiviral potential of plant polysaccharide nanoparticles actuating non-specific immunity. International Journal of Biological Macromolecules. 2021; 182: 743–749.
Кононова И.Н., Обоскалова Т.А., Ворошилина Е.С. и соавт. Комплексное лечение больных с ВПЧ-ассоциированной цервикальной интраэпителиальной неоплазией с использованием кавитированного раствора Панавира. Российский вестник акушера-гинеколога. 2017; 5: 71–74. [Kononova I.N., Oboskalova T.A., Voroshilina E.S. et al. Complex treatment of patients with HPV-associated cervical intraepithelial neoplasia using cavitated Panavir solution. The Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2017; 5: 71–74. (In Russ.)].
Довлетханова Э.Р., Прилепская В.Н., Минаева Е.А. Эффективность и приемлемость лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки с применением неспецифического противовирусного препарата растительного происхождения. Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. 2018; 26 (3): 50–53. [Dovletkhanova E.R., Prilepskaya V.N., Minaeva E.A. Efficiency and acceptability of HPV-associated cervical diseases treatment using a nonspecific antiviral drug of plant origin. Effective pharmacotherapy. Endocrinology. 2018; 26 (3): 50–53. (In Russ.)].
Клинические рекомендации. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки. Министерство здравоохранения РФ. Год утверждения (частота пересмотра): 2020. [Clinical guidelines. Cervical intraepithelial neoplasia, erosion and cervical ectropion. Ministry of Health of the Russian Federation. Year of approval (revision frequency): 2020. (In Russ.)].
Доброкачественные и предраковые заболевания шейки матки с позиции профилактики рака. Клинические рекомендации (протоколы диагностики и ведения больных). Москва, 2017. [Benign and precancerous cervix diseases from the position of cancer prevention. Clinical guidelines (diagnostic and management protocols). Moscow, 2017. (In Russ.)].
Вклад авторов. Э.Р. Довлетханова, В.Н. Прилепская: концепция и дизайн исследования, поиск и обзор публикаций по теме статьи, сбор и обработка материала, написание текста рукописи, редактура текста.
Authors contributions. E.R. Dovletkhanova, V.N. Prilepskaya: developing of research design, obtaining data for analysis, reviewing publications on the topic of the article, article writing.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 30.03.2023. Принята к публикации: 10.05.2023.
Article received: 30.03.2023. Accepted for publication: 10.05.2023.
Довлетханова Эльмира Робертовна, к.м.н, старший научный сотрудник научно-поликлинического отделения*.
Прилепская Вера Николаевна, д.м.н., профессор, заведующая научно-поликлиническим отделением*.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: +7 (495) 433-27-72. E-mail: info@oparina4.ru.
Dovletkhanova Elmira Robertovna, PhD, Senior Researcher of Scientific-Polyclinic Department*.
Prilepskaya Vera Nikolaevna, MD, PhD, Professor, Head of the Scientific-Polyclinic Department*.
FSBI «National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov», Ministry of Health of the Russian Federation. Address: 4, Oparina street, Moscow, Russian Federation, 117997. Phone: +7 (495) 433-27-72. E-mail: info@oparina4.ru.