УДК 618.146
DOI 10.64831/2619-0001.2023.4.243539
Е.Г. Сычева, к.м.н., Н.М. Назарова, д.м.н., В.Н. Прилепская, д.м.н., профессор
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, Россия
РЕЗЮМЕ. Рассматриваются диагностические и прогностические маркеры в ранней диагностике предраковых образований шейки матки у пациенток с «малыми» формами поражения. Сделаны выводы, что молекулярно-генетические, иммуноцитохимические и протеомные маркеры цервиковагинальной жидкости позволяют значительно сократить сроки диагностического поиска и своевременно определить группу пациенток с предраковым заболеванием шейки матки.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ, РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА, ПРЕДРАКОВЫЕ ОБРАЗОВАНИЯ, ШЕЙКА МАТКИ, «МАЛЫЕ» ФОРМЫ ПОРАЖЕНИЯ
ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ / FOR CITATION: Сычева Е.Г., Назарова Н.М., Прилепская В.Н. Диагностические и прогностические маркеры в ранней диагностике предраковых образований шейки матки у пациенток с «малыми» формами поражения. Медицинский оппонент. 2023; 4 (24): 35–39. [Sycheva E.G., Nazarova N.M., Prilepskaya V.N. Diagnostic and prognostic markers in the early diagnosis of precancerous formations of the cervix in patients with minor forms of lesions. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent. 2023; 4 (24): 35–39. (In Russ.)].
UDC 618.146
E.G. Sycheva, N.M. Nazarova, V.N. Prilepskaya
National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
SUMMARY. Diagnostic and prognostic markers in the early diagnosis of precancerous formations of the cervix in patients with «small» forms of lesion are considered. It is concluded that molecular genetic, immunocytochemical and proteomic markers of cervicovaginal fluid will significantly reduce the time of diagnostic search and timely identify a group of patients with precancerous cervical disease.
KEYWORDS DIAGNOSTIC AND PROGNOSTIC MARKERS, EARLY DIAGNOSIS, PRECANCEROUS FORMATIONS, CERVIX, «SMALL» FORMS OF LESION
Рак шейки матки (РШМ) в России по-прежнему занимает пятое место среди онкологических заболеваний у женщин и имеет высокий уровень смертности. За последнее десятилетие РШМ все чаще стал встречаться среди молодых женщин репродуктивного возраста. Так, в 2021 году в России было зарегистрировано 15 364 новых случая РШМ и 5828 случаев смертей от данного заболевания. Известно, что в большинстве случаев РШМ возможно предотвратить с помощью профилактических мероприятий — своевременного проведения скрининга, основанного на современных методах диагностики с использованием молекулярно-генетических исследований, определения экспрессии маркеров пролиферации p16/Ki67 (иммуноцитохимия, иммуногистохимия), а также протеомного анализа цервиковагинальной жидкости. Из-за высокой частоты встречаемости особый интерес представляют пациентки с «малыми» формами поражения шейки матки — это женщины с персистирующей вируса папилломы человека высокого онкогенного риска (ВПЧ ВР) без изменений или с незначительными изменениями по данным цитологического заключения ASCUS (Atypical Squamous Cell of Undetermined Significance, атипические клетки неясного значения) или LSIL (low-grade squamous intraepithelial lesions, плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени).
Первые попытки выявления злокачественных образований шейки матки были предприняты еще в 40-х годах XX века. В настоящее время во врачебную практику внедрена жидкостная цитология. Несмотря на то что цитологическое исследование является золотым стандартом в диагностике патологии шейки матки, в первичный скрининг постепенно был внедрен высокочувствительный тест на определение вируса папилломы человека высокого онкогенного риска (ВПЧ ВР). Однако наличие ВПЧ не позволяет предположить характер папилломавирусной инфекции — персистенция или транзиторное течение. Скрининг, основанный только на положительном результате ВПЧ ВР, безусловно, увеличивает количество направлений на расширенную кольпоскопию. Сложившаяся ситуация неизбежно приводит к гипердиагностике, а также применению инвазивных методов исследования — биопсии, эксцизии шейки матки, выскабливанию цервикального канала и др. В связи с этим необходимы эффективные методы диагностики для определения групп с высоким риском предраковых и злокачественных новообразований шейки матки, которые нуждаются в незамедлительном лечении, и определения групп женщин, которым требуется динамическое наблюдение с повторным тестированием на ВПЧ или перевод на рутинный скрининг.
В 2019 году Американское общество по кольпоскопии и цервикальной патологии (ASCCP) внесло изменения в программу по ведению пациентов с вирусной инфекцией и (или) аномальными результатами цитологического заключения. Изменения основывались на оценке риска развития цервикальных интраэпителиальных неоплазий тяжелой степени и (или) хуже (≥CIN III) по результатам нынешнего и предыдущих скринингов. Были определены шесть пороговых значений, регламентирующих тактику ведения врача. В соответствии с данной системой оценки динамическое наблюдение рекомендовано при значениях риска ≥CIN III менее 4%. В настоящее время особый интерес представляет группа пациенток с «малыми» формами поражения шейки матки. Согласно вышеуказанной оценке рисков пациентки с наличием ВПЧ 16/18 типов и отсутствием интраэпителиальных изменений и злокачественных процессов (NILM) по цитологии имеют риск ≥CIN III от 4 до 24%. Пациентки с другими высокоонкогенными типами ВПЧ (все, кроме ВПЧ 16/18 типов) с незначительными изменениями по данным цитологического исследования имеют риски ≥CIN III более 4% (ASCUS — 4,4%; LSIL — 4,3%) [1]. Пограничные и пороговые значения рисков ведут к необоснованным инвазивным методам исследования. Из-за низкой чувствительности цитологического исследования его результаты не всегда коррелируют с патоморфологическим диагнозом. Исследование C. Areán-Cuns подтвердило, что у 6,7% женщин с ВПЧ-инфекцией и NILM по цитологии гистологически была диагностирована дисплазия шейки матки умеренной и тяжелой степеней (>CIN II) [2]. В 2021 году в Китае проведен ретроспективный анализ сопоставления результатов патоморфологического диагноза и цитологических заключений. В исследовании участвовали 902 ВПЧ-позитивные женщины репродуктивного возраста с цитологическим заключением LSIL. Результаты гистологии в 15,4% случаев соответствовали CIN II, в 7,4% — CIN III, в 2% — РШМ [3]. Таким образом, четверть женщин (24,8%) имели плоскоклеточные поражения шейки матки, требующие хирургического лечения. На данный момент для своевременного выявления предраковых и злокачественных образований шейки матки в первичном скрининге необходимо разработать алгоритм ведения ВПЧ-положительных пациенток с нормальной цитологической картиной и незначительными цитологическими изменениями на основе биомаркеров.
Согласно клиническим рекомендациям «Первичная цитологическая интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки» (2020) скрининг, основанный на анализе цитологического исследования, проводится всем женщинам начиная с возраста 21 года, с частотой 1 раз в 3 года. Женщинам, достигшим 30 лет, рекомендован комбинированный скрининг, включающий цитологическое исследование и ВПЧ-типирование, с частотой 1 раз в 5 лет. При цитологических заключениях ASCUS, LSIL рекомендовано проведение ВПЧ-типирования, а также в ряде случаев иммуноцитохимический анализ экспрессии p16/Ki67 для оценки степени тяжести неопластического процесса [4].
T.C. Wright и соавт. проанализировали эффективность «двойного» окрашивания p16/Ki-67 у пациенток в первичном скрининге. Чувствительность «двойной» метки в диагностике >CIN III была статистически выше по сравнению с цитологическим мазком (74,9% против 51,9%; p ≥ 0,005). Ими были сделаны выводы, что чувствительность «двойного» окрашивания p16/Ki67 выше на 13% по сравнению с оценкой только цитологического исследования, что позволяет своевременно выявлять пациенток с предраковыми заболеваниями шейки матки [5] (табл. 1). Именно этой группе пациенток необходимо незамедлительное проведение расширенной кольпоскопии с последующим проведением инвазивных исследований для верификации диагноза. По данным исследования X. Chen и соавт. (2022), «двойное» окрашивание p16/Ki67 показало статистически значимо более высокую чувствительность (82,8% против 66,7%), специфичность (51,6% против 44,4%), положительную прогностическую ценность (33,2% против 25,8%), отрицательную прогностическую ценность (91,2% против 82,1%) по сравнению с цитологическим мазком в диагностике CIN II. Аналогичная закономерность наблюдалась и у пациенток с >CIN III [6] (табл. 1). В исследовании C. Areán-Cuns (2018) была продемонстрирована высокая чувствительность «двойной» метки p16/Ki67 для прогнозирования >CIN III. Высокий уровень экспрессии обоих маркеров является признаком неопластической трансформации в эпителии под воздействием вирусной инфекции. Авторы были сделаны выводы о нецелесообразности использования инвазивных методов диагностики при отрицательной «двойной» метке у пациенток с ВПЧ-инфекцией. В этих случаях рекомендовано динамическое наблюдение: цитологический контроль и ВПЧ-типирование через 12 месяцев. В свою очередь низкий уровень экспрессии p16/Ki67 объяснимым непродолжительным периодом наблюдения и заявленным в исследовании окончательным диагнозом — не менее CIN II. Таким образом, пациентки с незначительными изменениями по данным цитологического исследования (<CIN I) считались ложноположительными. Однако в дальнейшем у некоторых из них могли сформироваться умеренные и тяжелые плоскоклеточные поражения (>CIN II), а положительный уровень экспрессии может быть расценен как предиктор к формированию предраковых заболеваний шейки матки [2] (табл. 1).
Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что существует корреляция между типовой принадлежностью вируса папилломы человека и уровнем экспрессии p16/Ki67. Максимальный уровень экспрессии онкомаркеров p16/Ki67 определялся среди инфицированных женщин ВПЧ 16 и 18 типов. Уровень чувствительности «двойного» окрашивания в группе пациенток с ВПЧ 16/18 типов был статистически выше, чем в группе пациенток с другими типами ВПЧ ВР (все, кроме ВПЧ 16/18) (86,8% против 78,2%; p = 0,0003) [5]. В 2020 году M.Y. Jiang с соавт. проведен анализ выявления >CIN II/III, основанный на комбинации результатов «двойного» окрашивания p16/Ki-67 и типовой принадлежности вируса. По данным исследования, экспрессия онкобелков p16/Ki67 у пациенток, инфицированных ВПЧ 51/39/68/35, была не выявлена и сопоставима с уровнем экспрессии ВПЧ-отрицательных пациенток. Статистически чаще наблюдалась гиперэкспрессия p16/Ki67 у пациенток с ВПЧ 16 или 18 типа, а также с наличием ВПЧ 31/33/58/52/45/59/56/66 типов. Таким образом, «двойная» метка p16/Ki67 была положительна у женщин, инфицированных ВПЧ 16/18/31/33/58/52/45/59/56/66 типов, что может являться неотъемлемым предиктором формирования тяжелых поражений шейки матки [7, 8]. Многочисленные исследования подтверждают высокую чувствительность в диагностике >CIN II у пациенток с положительной «двойной» меткой р16/Ki-67 и ВПЧ 16/18 типов: для CIN II — 91,2%, для CIN III — 91,9% [9].
М.Н. Uijterwaal изучена чувствительность и специфичность «двойного» окрашивания р16/Ki-67 в диагностике >CIN II среди ВПЧ-положительных женщин с нормальными результатами цитологического исследования. Чувствительность в исследуемой группе составила 73,3% (68,8%), специфичность 70,0% (72,8%) [10]. По данным исследования М.Ф. Ebisch (2017), использование «двойной» метки р16/Ki-67 среди пациенток с ВПЧ ВР и с отсутствием изменений по данным цитологического исследования или с незначительными изменениями (ASCUS/LSIL) повысило чувствительность до 92% (97%), специфичность до 71 (58%) в диагностике CIN II (>CIN III) соответственно [11].
Показано, что при ASCUS/LSIL уровень маркеров р16/Ki67 и тест на определение ВПЧ ВР имеют аналогичную чувствительность в диагностике CIN II/III, однако специфичность у метода «двойного» окрашивания была достоверно выше [7; 12–14]. По результатам работы С. Bergeron и соавт. «двойная» метка р16/Ki67 в выявлении CIN II/III у пациенток с цитологическим заключением ASCUS имела сравнительно одинаковую чувствительность с ВПЧ-тестом (94,4% против 100%, р = 0,317), но достоверно более высокую специфичность (78,7% против 60,4%, р ≥ 0,005). У пациенток с LSIL «двойное» окрашивание р16/Ki67 показало более низкую чувствительность (85,7% против 98,4%, р = 0,005), однако специфичность была выше на 37,7% (53,3% против 15,6%, р ≥ 0,005) по сравнению с ВПЧ-тестом [13] (табл. 2). Проведенное в Китае проспективное многоцентровое исследование показало, что чувствительность двух тестов — «двойная» метка р16/Ki67 и ВПЧ-типирование — для пациентов с ASCUS/LSIL не имела достоверно значимых отличий. Однако специфичность «двойного» окрашивания р16/Ki67 для плоскоклеточных поражений шейки матки была выше на 11% (66,4% против 55,8%) [7] (табл. 2). В 2019 году L. Pirtea и соавт. пришли к следующим выводам: специфичность «двойного» окрашивания р16/Ki-67 достоверно выше у пациенток моложе 30 лет по сравнению с типированием на ВПЧ [12] (табл. 2).
ASCСP использует рискориентированный подход к ведению ВПЧ-инфицированных женщин [1]. Результаты немногочисленных исследований в рамках данного подхода подтверждают закономерность, что в случаях с отрицательной экспрессией р16/Ki-67 у пациенток с ASCUS, LSIL по цитологии, независимо от типа ВПЧ, риск выявления >CIN III значительно меньше 4% [9, 15, 16]. Результаты исследований подтверждают безопасность и эффективность использования тест-системы «двойного» окрашивания в сортировке ВПЧ-положительных женщин с ASCUS, LSIL.
Также гиперэкспрессия р16/Ki67 предоставляет возможность узнать об онкопротеинах Е6 и Е7 ВПЧ, лежащих в основе молекулярных нарушений. В исследовании L. Pirtea в 2021 году был проведен расчет эффективности «двойного» окрашивания р16/Ki67 и экспрессии онкобелка Е6 у пациенток, инфицированных ВПЧ 16/18 типов, для выявления CIN II/III. В диагностике >CIN III «двойная» метка (р16/Ki67) имела высокую чувствительность по сравнению с результатом только цитологического заключения (60% против 24,4%), но более низкую специфичность (79,3% против 87%) (р < 0,001), тогда как определение онкобелка Е6 имело низкую чувствительность — 37,8% и высокую специфичность — 83,5%. Таким образом, «двойная» метка р16/Ki67 и определение экспрессии онкобелка Е6 могут быть использованы для своевременного выявления пациенток с неопластическим процессом шейки матки. S.M. Gupta и соавт. подчеркивают важность определения экспрессии онкобелков Е6/Е7 в ранней диагностике предраковых заболеваний шейки матки среди ВПЧ-позитивных пациенток с результатами цитологического исследования ASCUS/LSIL [17].
Помимо иммуноцитохимических маркеров для прогнозирования течения патологического процесса под воздействием вирусной инфекции можно использовать молекулярно-генетические маркеры — м-РНК функциональные гены человека, которые участвуют в регуляции клеточного цикла. У пациенток с «малыми» формами поражения шейки матки и последующим прогрессированием заболевания наблюдалась потеря чувствительности к эстрогену и прогестерону за счет снижения рецепции, а также повышение уровня экспрессии маркеров клеточной пролиферации. В 2021 году была разработана модель расчета индекса риска прогрессии при «малых» формах поражения на основе экспрессии 11 мРНК функциональных генов и наличия ВПЧ ВР. С помощью регрессионной модели, учитывающей уровень экспрессии мРНК генов MKI67, CDKN2A, CCNB1, MYBL2, EXO, ANLN, UBE2T, PGR, ESR1, BAG1, BCL2 и наличие ВПЧ ВР, выявлено 88,3% CIN III и 100% РПШ. Для «малых» поражений шейки матки неблагоприятный и благоприятный прогнозы подтверждены в 81,5 и в 84,1% случаев соответственно [18]. Протеомный анализ цервиковагинальной жидкости свидетельствует о снижении уровня провоспалительных белков у пациенток с «малыми» формами поражения шейки матки при элиминации ВПЧ [19–22].
Комбинация разных маркеров в клинической практике — это огромный шаг в будущее для верного выбора тактики ведения пациенток с «малыми» формами поражения шейки матки. Молекулярно-генетические, иммуноцитохимические и протеомные маркеры цервиковагинальной жидкости позволял значительно сократить сроки диагностического поиска и своевременно определить группу пациенток с предраковым заболеванием шейки матки.
Perkins R.B., Guido R.S., Castle P.E. et al. 2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines for Abnormal Cervical Cancer Screening Tests and Cancer Precursors. J Low Genit Tract Dis. 2020; 2 (24): 102.
Areán-Cuns C., Mercado-Gutiérrez M., Paniello-Alastruey I. et al. Dual staining for p16/Ki67 is a more specific test than cytology for triage of HPV-positive women. Observational Study Virchows Arch. 2018; 5 (473): 599–606.
Xue H., Gao H., Zheng J. et al. Use of extended HR-HPV Genotyping in improving the Triage Strategy of 2019 ASCCP recommendations in Women with positive HR-HPV diagnosis and Simultaneous LSIL Cytology Results. J Cancer. 2021; 14 (12): 4332–4340. DOI: 10.7150/jca.55826
Gupta S.M., Warke H., Chaudhari H. et al. Human Papillomavirus E6/E7 oncogene transcripts as biomarkers for the early detection of cervical cancer. J Med Virol. 2022; 7 (94): 3368–3375. DOI: 10.1002/jmv.27700
Wright T.C Jr, Behrens C.M., Moore J.R. et al. Triaging HPV-positive women with p16/Ki-67 dual-stained cytology: Results from a sub-study nested into the ATHENA trial. Gynecol Oncol. 2017; 1 (144): 51–56. DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.10.031
Chen X., Chen C., Liu L. et al. Evaluation of p16/Ki-67 dual-stain as triage test for high-risk HPV-positive women: A hospital-based cross-sectional study. Cancer Cytopathol. 2022; 12 (130): 955–963. DOI: 10.1002/cncy.22628
Yu L.L., Chen W., Lei X.Q. et al. Evaluation of p16/Ki-67 dual staining in detection of cervical precancer and cancers: a multicenter study in China. Oncotarget. 2016; 16 (7): 21181–9.
Jiang M.Y., Wu Z., Li T. et al. Performance of HPV Genotyping Combined with p16/Ki-67 in Detection of Cervical Precancer and Cancer Among HPV-Positive Chinese Women. CancerPrevRes (Phila). 2020; 2 (13): 163–172. DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-19-0144
Wright T.C. Clinical validation of p16/Ki-67 dual-stained cytology triage of HPV-positive women: Results from the IMPACT. Int J Cancer. 2022; 3 (150): 461–471.
Uijterwaal M.H., Polman N.J., Witte B.I. et al. Triaging HPV-positive women with normal cytology by p16/Ki-67 dual-stained cytology testing: Baseline and longitudinal data. Early Detection and Diagnosis. 2015; 5: 2361–2368.
Ebisch R.M., Horst J., Hermsen M. et al. Evaluation of p16/Ki-67 dual-stained cytology as triage test for high-risk human papillomavirus-positive women. Mod Pathol. 2017; 30: 1021–1031.
Pirtea L., Secosan C., Margan M. et al. p16/Ki-67 dual staining has a better accuracy than human papillomavirus (HPV) testing in women with abnormal cytology under 30 years old. Comparative Study Bosn J Basic Med Sci. 2019; 4 (19): 336–341. DOI:10.17305/bjbms.2018.3560
Bergeron C., Ikenberg H., Sideri M. et al. PALMS Study Group. Prospective evaluation of p16/Ki-67 dual-stained cytology for managing women with abnormal Papanicolaou cytology: PALMS study results. Cancer Cytopathol. 2015; 6 (123): 373–81.
Frega A., Pavone M., Sesti F. et al. Sensitivity and specificity values of high-risk HPV DNA, p16/Ki-67 and HPV mRNA in young women with atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS) or low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL). Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019; 24 (23): 10672–10677. DOI: 10.26355/eurrev_201912_19765
Wentzensen N., Clarke M.A., Bremer R. et al. Clinical Evaluation of Human Papillomavirus Screening With p16/Ki-67 Dual Stain Triage in a Large Organized Cervical Cancer Screening Program. JAMA Intern Med. 2019; 7 (179): 881–888.
Clarke M.A., Cheung L.C., Castle P.E. et al. Five-Year Risk of Cervical Precancer Following p16/Ki-67 Dual-Stain Triage of HPV-Positive Women. JAMA Oncol. 2019; 2 (5): 181–186. DOI: 10.1001/jamaoncol.2018.4270
Torres-Ibarra L., Lorincz A.T., Wheeler C.M. et al. Adjunctive testing by cytology, p16/Ki-67 dual-stained cytology or HPV16/18 E6 oncoprotein for the management of HPV16/18 screen-positive women. Int J Cancer. 2021; 9 (148): 2264–2273.
Бурменская О.В., Назарова Н.М., Сычева Е.Г. и соавт. Применение молекулярно-генетических методов для диагностики и прогноза развития дисплазии тяжелой степени и рака шейки матки. Акушерство и гинекология. 2021; 10: 85–92. [Burmenskaya O.V., Nazarova N.M., Sycheva E.G. et al. Application of molecular genetic methods for the diagnosis and prognosis of the development of severe dysplasia and cervical cancer. Obstetrics and Gynecology. 2021; 10: 85–92. (In Russ.)].
Стародубцева Н.Л., Бржозовский А.Г., Бугрова А.Е. и соавт. Характеристика динамических изменений протеомного состава цервиковагинальной жидкости при заболеваниях шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека. Акушерство и гинекология. 2020; 7: 111–116. DOI: 10.18565/aig.2020.7.111-116 [Starodubtseva N.L., Brzhozovsky A.G., Bugrova A.E. et al. Characteristics of dynamic changes in the proteomic composition of cervicovaginal fluid in diseases of the cervix associated with the human papillomavirus. Obstetrics and gynecology. 2020; 7: 111–116. DOI: 10.18565/aig.2020.7.111-116 (In Russ.)].
Кузнецова М.В., Согоян Н.С., Трофимов Д.Ю. Генетические маркеры лейомиом и предрасположенность к развитию и рецидивированию заболевания. Медицинский оппонент. 2021; 2 (14): 12–17. [Kuznetsova M.V., Sogoyan N.S., Trofimov D. Yu. Leiomyoma’s genetic markers and a predisposition to disease development and recurrences. Meditsinskiiy opponent = Medical opponent. 2021; 2 (14): 12–17. (In Russ.)].
Дробин О.Ю., Попов А.А., Щукина Н.А. и соавт. Применение лазерных технологий в эндохирургии гиперпластических процессов эндометрия (обзор литературы). Медицинский оппонент. 2022; 4 (20): 76–80. [Drobin O.Y., Popov A.A., Shchukina N.A. et al. Application of laser technologies in endosurgery of endometrial hyperplastic processes (literature review). Meditsinskiiy opponent = Medical Opponent. 2022; 4 (20): 76–80. (In Russ.)].
Ашрафян Л.А. Новая лекарственная стратегия в терапии цервикальных неоплазий. Медицинский оппонент. 2019; 1 (5): 10–16. [Ashrafyan L.A. New drug strategy in the treatment of cervical neoplasias. Meditsinskiiy opponent = Medical opponent. 2019; 1 (5): 10–16 (In Russ.)].
Вклад авторов. Е.Г. Сычева, Н.М. Назарова, В.Н. Прилепская: разработка исследования, получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи, статистический анализ полученных данных, написание текста рукописи.
Authors contributions. E.G. Sycheva, N.M. Nazarova, V.N. Prilepskaya: research development, obtaining data for analysis, reviewing publications on the topic of the article, statistical analysis of the obtained data, article writing.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Conflict of interest. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 17.09.2023. Принята к публикации: 20.11.2023.
Article received: 17.09.2023. Accepted for publication: 20.11.2023.
Сычева Елена Геннадьевна, к.м.н., врач*. ORCID: 0000-0002-2527-7853.
Назарова Нисо Мирзоевна, д.м.н., ведущий научный сотрудник*. ORCID: 0000-0001-9499-7654.
Прилепская Вера Николаевна, д.м.н., профессор*. ORCID: 0000-0003-3993-7629.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: +7 (495) 531-44-44. E-mail: secretariat@oparina4.ru.
Sycheva Elena Gennadievna, PhD, doctor*. ORCID: 0000-0002-2527-7853.
Nazarova Niso Mirzoevna, MD, PhD of Medical Sciences, Senior Researcher*. ORCID: 0000-0001-9499-7654.
Prilepskaya Vera Nikolaevna, MD, PhD of Medical Sciences, Professor*. ORCID: 0000-0003-3993-7629.
National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov of the Ministry of Health of the Russian Federation. Address: 117997, Moscow, 4, Akademika Oparina St. Phone: +7 (495) 531-44-44. E-mail: secretariat@oparina4.ru.