UDK 616–006.446.2–08–06:616.833
DOI: 10.64831/2619-0001.2024.3.271015
О.П. Ковтун¹, д.м.н., профессор, академик РАН, О.В. Корякина¹,², к.м.н., В.В. Базарный¹, д.м.н., профессор, Л.Г. Фечина², к.м.н., Л.Г. Полушина¹, к.м.н., А.В. Резайкин¹, к.м.н., М.А. Копенкин¹
¹ ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Екатеринбург, Россия
² ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница», г. Екатеринбург, Россия
РЕЗЮМЕ. Цель исследования заключалась в определении цитокинов плазмы крови и ликвора, претендующих на роль потенциальных диагностических и прогностических маркеров винкристиновой полиневропатии у детей с острым лимфобластным лейкозом. На основании полученных результатов установлены изменения содержания плазменных и ликворных цитокинов в группе пациентов с винкристиновой полиневропатией, что свидетельствует об их связи с развитием данного нейротоксического расстройства. Для совершенствования комплекса обследования детей с винкристиновой полиневропатией разработана диагностическая панель с оптимальным набором цитокинов.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ЦИТОКИНЫ, ВИНКРИСТИН, ХИМИОТЕРАПИЯ, ПОЛИНЕВРОПАТИЯ, НЕЙРОТОКСИЧНОСТЬ, ОСТРЫЙ ЛЕЙКОЗ, ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ
ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ / FOR CITATION: Ковтун О.П., Корякина О.В., Базарный В.В. Диагностические и прогностические цитокиновые маркеры винкристиновой полиневропатии у детей с острым лимфобластным лейкозом. Медицинский оппонент. 2024; 3 (27): 10–15. [Kovtun O.P., Koryakina O.V., Bazarnyi V.V. Diagnostic and prognostic cytokine markers of vincristine polyneuropathy in children with acute lymphoblastic leukemia. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent. 2024; 3 (27): 10–15. (In Russ.)].
O.P. Kovtun¹, O.V. Koryakina¹,², V.V. Bazarnyi¹, L.G. Fechina², L.G. Polushina¹, A.V. Rezaykin¹, M.A. Kopenkin¹
¹ Ural State Medical University, Yekaterinburg, Russia
² Regional Children Clinical Hospital, Yekaterinburg, Russia
SUMMARY. The aim of the study was to determine blood plasma and liquor cytokines claiming to be potential diagnostic and prognostic markers of vincristine polyneuropathy in children with acute lymphoblastic leukemia. Based on the results obtained, changes in the content of plasma and liquor cytokines in the group of patients with vincristine polyneuropathy were established, which indicates their association with the development of this neurotoxic disorder. To improve the complex of examination of children with vincristine polyneuropathy, a diagnostic panel with an optimal set of cytokines was developed.
KEYWORDS: CYTOKINES, VINCRISTINE, CHEMOTHERAPY, POLYNEUROPATHY, NEUROTOXICITY, ACUTE LEUKEMIA, DIAGNOSTIC AND PROGNOSTIC MARKERS
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является одним из частых онкологических заболеваний в детском возрасте, его удельный вес в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями составляет около 30% [1]. За последние десятилетия достигнут значительный прогресс в лечении ОЛЛ, при этом доля пациентов, выживающих в течение 5 лет, приближается к 80% и более [2–4]. Химиотерапия включает в себя множество цитотоксических препаратов, препятствующих быстрому росту раковых клеток, но они также вызывают гибель нормальных клеток, что приводит к широкому спектру побочных эффектов. Нейротоксичность относится к распространенным специфическим осложнениям при лечении ОЛЛ у детей и характеризуется поражением как центральной, так и периферической нервной системы [5].
Одним из базовых препаратов, использующимся в детской онкологической практике при ОЛЛ, является алкалоид растительного происхождения винкристин. Винкристиновая нейротоксичность сопровождается поражением периферических нервов, что нередко приводит к ограничению применения жизненно необходимого препарата или формированию инвалидности. Частота развития полиневропатии, индуцированной винкристином, составляет 12–78%. Такая разнообразность эпидемиологических данных связана с отсутствием информативных методов диагностики и клинических критериев для определения заболевания у детей [6–8, 28]. Винкристиновая полиневропатия (ВП) проявляется широким спектром неврологических симптомов, которые можно разделить на три категории: чувствительные (боль, парестезии, онемение, снижение восприятия прикосновения, температуры и вибрации); двигательные (слабость конечностей, нарушение походки и равновесия, мелкой моторики, мышечные спазмы) и вегетативные (запоры, паралитическая непроходимость кишечника, нарушение мочеиспускания, ортостатическая гипотензия). Признаки ВП могут появиться в течение недели после начала терапии и сохраняться до нескольких месяцев или лет после завершения лечения [7, 9].
Патогенез ВП до конца не ясен, и в настоящее время внимание исследователей уделяется нескольким теориям. Ведущий механизм поражения периферической нервной системы связывают с участием цитокинов, которые контролируют развитие воспалительной реакции, выполняя негативную и позитивную регуляцию воспаления [10]. Согласно современным исследованиям установлено, что изменения содержания цитокинов в плазме крови и образцах тканей органов нервной системы коррелируют с винкристиновой нейротоксичностью [11, 12]. Винкристин стимулирует продукцию провоспалительных интерлейкинов (IL-1, IL-2, IL-6), фактора некроза опухоли (TNF) и образование различных хемокинов (CX3CL1, CXCL12, MCP-1). Такая серия реакций приводит к развитию нейровоспаления, лежащего в основе изменения нервной ткани при ВП [10, 13]. Помимо механизмов повреждения при полиневропатии любой этиологии запускаются процессы восстановления периферических нервов с участием цитокинов. Например, отмечено, что при диабетической полиневропатии и при полиневропатии, вызванной другими химиотерапевтическими препаратами, установлена роль нейротрофических, васкулоэндотелиальных факторов роста в прогнозировании развития и степени тяжести заболевания [14–16]. Однако при ВП значимость данных маркеров не установлена.
Сегодня для диагностики ВП используется комплекс клинико-электрофизиологических методов исследования. Вместе с тем возможности их применения ограничены, особенно в детской практике. Так, в научных работах показано, что имеются расхождения между развитием и верификацией химиоиндуцированной полиневропатии, а существующие способы не могут быть абсолютно достоверными в ее подтверждении [17, 18]. Поэтому важным является поиск доступных и информативных лабораторных показателей ВП, которые можно будет использовать в качестве диагностических и прогностических маркеров.
Цель настоящего исследования заключалась в определении цитокинов плазмы крови и ликвора, претендующих на роль потенциальных диагностических и прогностических маркеров ВП у детей с ОЛЛ.
Проведено одноцентровое исследование с включением 131 ребенка в возрасте от 3 до 17 лет с диагнозом острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) на базе ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница» (ОДКБ) г. Екатеринбурга. Все пациенты получали лечение по протоколу Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment Protocol Moscow-Berlin 2015. На фоне химиотерапии за период наблюдения дети были разделены на две группы в зависимости от развития винкристиновой полиневропатии (ВП): группа пациентов с ВП (n = 106) и без ВП (n = 25). Диагноз ВП поставлен на основании клинико-электрофизиологического исследования с оценкой неврологического статуса и степени нейротоксичности по шкале токсичности National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI–CTCAE) версия 5.0 от 2017 г. [19]. Электронейромиографическое исследование (ЭНМГ) выполнено по стандартному протоколу на компьютерном электронейромиографе Нейро-МВП-4 («Нейрософт», Россия).
Для определения потенциальных диагностических и прогностических маркеров винкристиновой полиневропатии проведено иммунохимическое исследование методом мультипараметрического иммунофлуоресцентного анализа (технология xMAP, Luminex 200, USA) и использованием тест-системы ProcartaPlex Human Cytokine/Chemokine (Invitrogen, USA) с определением 45 цитокинов плазмы крови и ликвора. Этапы оценки показателей были следующие: исследование 1 — до начала химиотерапии, исследование 2 — индукционный этап (36-й день химиотерапии), исследование 3 — консолидирующий этап (85-й день химиотерапии), исследование 4 — поддерживающий этап (420-й день химиотерапии). Всего обследовано 27 детей на каждом этапе, из них 15 пациентов с ВП (подгруппа основная) и 12 человек без ВП (подгруппа сравнения). Критерии включения в подгруппу основную: дети с диагнозом ВП, подтвержденным с помощью ЭНМГ-исследования. Критерии невключения в основную подгруппу: ухудшение течения основного заболевания, рецидив ОЛЛ, наличие другого вида токсичности на момент исследования, отказ от участия в исследовании. В подгруппу сравнения включили пациентов без ВП, критерии невключения те же.
Дизайн исследования и допустимость его проведения одобрены локальным этическим комитетом ОДКБ. От законных представителей пациентов получено информированное согласие на участие в исследовании.
Математико-статистическая обработка данных проведена с использованием программ Microsoft Excel (Office 2019) и MedCalc (версия 20.113). Качественные признаки представлены указанием количества пациентов и доли (в процентах). Все количественные признаки описаны в виде медианы и границ межквартильного интервала Me (Q1–Q3). Статистическую значимость оценивали с помощью тестов Манна — Уитни (для независимых переменных) и Вилкоксона (для связанных переменных). Статистически значимыми считались различия при р < 0,05. Для определения диагностических характеристик изучаемых показателей рассчитывали диагностическую чувствительность (ДЧ) и диагностическую специфичность (ДС). Для оценки диагностической эффективности использовали ROC-анализ.
Срок появления неврологических симптомов составил 16 (11–23) дней. Следует отметить, что некоторые исследователи также показывают высокую частоту манифестации ВП в начальной фазе проведения лечения, когда введение викристина частое и строгое по сравнению с поздними этапами терапии [20, 21]. У 72 пациентов (68%) клиника ВП сопровождалась сочетанием неврологических нарушений, изолированные расстройства наблюдались в 32% (n = 34) случаев. В структуре клинических признаков преобладали чувствительные и двигательные симптомы, частота которых составила 71% (n = 75) по каждой из указанных категорий, вегетативная дисфункция регистрировалась у 42 пациентов (40%). По степени токсичности в соответствии со шкалой NCI–CTCAE пациенты ранжировались следующим образом: 1-я степень — n = 4 (4%), 2-я степень — n = 70 (66%), 3-я степень — n = 32 (30%).
Среди детей с чувствительными нарушениями в большинстве случаев (у 68 (91%) человек) возникала боль, которая преимущественно локализовалась в нижних конечностях (n = 50) и челюсти (n = 31). При оценке степени ее интенсивности с помощью Лицевой шкалы боли отмечена следующая градация: нестерпимая боль — n = 15 (22%), сильная боль — n = 16 (24%), боль средней интенсивности — n = 21 (31%), умеренная боль — n = 13 (19%) и минимальная боль — n = 3 (4%). Следующим качественным чувствительным расстройством были парестезии, возникающие у 41 (55%) больного. Причем в нижних конечностях парестезии преобладали у 34 (83%) детей, в отличие от их локализации в верхних конечностях, которые отмечались у 7 человек (17%).
Из 75 пациентов с двигательными нарушениями практически у всех появлялась слабость в нижних конечностях 99% (n = 74), приводящая к ограничениям: нарушение походки — n = 50 (67%), затруднение при подъеме и спуске по лестнице — n = 26 (35%), отсутствие опоры на ноги и ходьбы — n = 15 (20%). При этом у 74 человек наблюдалось снижение мышечной силы в дистальных мышцах и у 15 детей — в проксимальной группе. По данным проведенного ЭНМГ-исследования, у всех пациентов определялись признаки аксонального поражения периферических нервов с доминирующим вовлечением моторных волокон малоберцовых нервов.
Основные вегетативные симптомы при ВП, возникавшие у 42 детей, характеризовались преимущественно дисфункцией желудочно-кишечного тракта (37 пациентов (88%)). Следующим частым проявлением были вегетативные нарушения в конечностях (снижение кожной температуры и гипергидроз стоп) — у 34 человек (81%). В отдельных случаях (n = 5) возникали тазовые расстройства в виде нарушения мочеиспускания.
В ходе исследования нами проанализировано 45 цитокинов плазмы крови и ликвора из числа интерлейкинов, хемокинов и факторов роста на всех этапах химиотерапии у детей с ОЛЛ в двух сформированных группах в соответствии с установленными критериями. Основную группу составили 15 пациентов с ВП, в группу сравнения включили 12 человек без ВП.
При оценке показателей до назначения химиотерапии (исследование 1) нами установлена склонность к повышению первичной концентрации практически всех интерлейкинов (IL) в группе пациентов, развившихся в последующем клинику ВП. Особого внимания заслуживал IL-13, содержание которого у них было в 2,3 раза выше, чем у детей группы сравнения. У пациентов с дебютом ВП во время первого лечебного цикла концентрация фактора роста нервов (NGF-β) в плазме крови была значимо ниже, чем у больных с развитием ВП в другие периоды химиотерапии (рис. 1).
При рассмотрении цитокинов на индукционном этапе лечения (36-й день химиотерапии, исследование 2) мы выявили статистически значимые отличия уровня хемокинов в ликворе по сравнению с исходной концентрацией (исследование 1). Так, у детей с ВП установлено повышение таких хемокинов, как индуцибельный белок (IP-10) и фактор стромальных клеток (SDF-1 α), в отличие от пациентов без ВП (рис. 2).
При сравнительном анализе факторов роста плазмы крови на всех этапах химиотерапии нами отмечено нарастание практически всех показателей за период наблюдения у детей в обеих группах. Однако при рассмотрении особенности реакции ростовых факторов выявлено, что концентрация васкулоэндотелиального фактора роста А (VEGF-A) повысилась в 4 раза на консолидирующем этапе химиотерапии среди детей без ВП в отличие от пациентов с ВП. Дополнительно в период поддерживающей химиотерапии у пациентов с ВП отмечено повышение фактора роста гепатоцитов (HGF) в 2 раза (рис. 3).
Таким образом, на основании полученных результатов IL-13 мы рассматриваем на роль предиктора ВП. Известно, что IL-13 является противовоспалительным интерлейкином. Но в последние годы появились отдельные сообщения о его взаимодействии с нервной системой в реализации нейротоксических эффектов [22]. Отмеченное нами изменение цитокинового состава ликвора у детей с ВП в виде существенного повышения уровня IP-10 и SDF-1α на этапе индукционной терапии также заслуживает внимания, поскольку ликвор является наиболее информативной биологической жидкостью при патологических процессах нервной системы. В литературных источниках имеются данные о том, что оба хемокина значительно активируются при нейровоспалительных реакциях [23, 24]. Следовательно, увеличение концентрации IP-10 и SDF-1α при ВП может отражать их участие в механизмах повреждения периферических нервов при токсическом воздействии винкристина. Представляют интерес результаты, полученные нами при оценке факторов роста. NGF-β относится к основному нейротрофическому фактору роста, стимулирующему рост аксонов и активность нейронов [25]. Поскольку в нашей работе показан дефицит NGF-β у детей с манифестацией ВП после первого введения винкристина, он может претендовать на роль биомаркера по прогнозированию раннего дебюта ВП. Следующая особенность у детей с ВП была связана с VEGF-A и HGF. Снижение уровня VEGF-A на консолидирующем этапе химиотерапии, вероятно, характеризует нарушение восстановительных процессов поврежденной нервной ткани у этой категории пациентов, так как VEGF-A участвует в ангиогенезе и имеет прямой нейротрофический эффект [26]. Установленное нами повышение содержания HGF у больных с ВП на поддерживающей химиотерапии в отличие от детей без ВП, возможно, связано с повреждением паренхимы печени, что косвенно может отражать возрастание нейротоксичности винкристина, поскольку препарат метаболизируется в печени.
В связи с тем что полученные результаты позволили установить цитокины, претендующие на роль биомаркеров ВП, с помощью математического метода мы установили «критические» значения концентрации показателей, обусловливающие оптимальные диагностические характеристики: диагностической чувствительности (ДЧ), диагностической специфичности (ДС), величины AUC, что характеризует достаточную точность лабораторных показателей. На основании полученных данных нами разработана диагностическая панель с оптимальным набором цитокинов для диагностики и прогнозирования ВП у детей с ОЛЛ на разных этапах химиотерапевтического лечения (рис. 4) [27].
Разработка новых способов диагностики и прогнозирования нейротоксических эффектов химиотерапии — это важный шаг в оказании специализированной помощи детям с онкологической патологией. Поскольку верификация ВП с помощью комплекса стандартных клинико-инструментальных методов и электрофизиологического обследования имеет ограничения, особенно в детском возрасте, разработанная нами диагностическая панель с установленным содержанием цитокинов рекомендуется для своевременного и полноценного обследования пациентов, а также является основанием для проведения дальнейших исследований в разработке и апробации не только методов диагностики, но и новых профилактических и лечебных мероприятий.
Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 2022: 252. [Kaprin A.D., Starinsky V.V., Shahzadova A.O. Malignant neoplasms in Russia in 2021 (morbidity and mortality). M.: MNIOI im. P.A. Gercena, filial FGBU «NMIC radiologii» Minzdrava Rossii. 2022: 252. (in Russ.)].
Румянцев А.Г. Эволюция лечения острого лимфобластного лейкоза у детей. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2016; 4 (95):11–22. [Rumyancev A.G. Evolution of treatment of acute lymphoblastic leukemia in children. Pediatrics named after G.N. Speransky. 2016; 4 (95):11–22. (in Russ.)].
Inaba H., Mullighan C.G. Pediatric acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2020; 11 (105): 2524–2539. DOI: 10.3324/haematol.2020.247031
Tran T.H., Hunger S.P. The genomic landscape of pediatric acute lymphoblastic leukemia and precision medicine opportunities. Semin Cancer Biol. 2022; 84: 144–152. DOI: 10.1016/j.semcancer.2020.10.013.
Šliwa-Tytko P., Kaczmarska A., Lejman M., et al. Neurotoxicity Associated with Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia Chemotherapy and Immunotherapy. Int J Mol Sci. 2022; 10 (23): 5515. DOI: 10.3390/ijms23105515
Moore A.S., Norris R., Price G. et al. Vincristine pharmacodynamics and pharmacogenetics in children with cancer: a limited-sampling, population modelling approach. J Paediatr Child Health. 2011; 12 (47): 875–82. DOI: 10.1111/j.1440-1754.2011.02103.x
Lavoie Smith E.M., Li L., Chiang C. et al. Patterns and severity of vincristine-induced peripheral neuropathy in children with acute lymphoblastic leukemia. J Peripher Nerv Syst. 2015; 1 (20): 37–46. DOI: 10.1111/jns.12114
Rodwin R.L., Kairalla J.A., Hibbitts E. et al. Persistence of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy Despite Vincristine Reduction in Childhood B-Acute Lymphoblastic Leukemia. J Natl Cancer Inst. 2022; 8 (114): 1167–1175. DOI: 10.1093/jnci/djac095
Tay C.G., Lee V.W.M., Ong L.C. et al. Vincristine-induced peripheral neuropathy in survivors of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Pediatr Blood Cancer. 2017; 8 (64). DOI: 10.1002/pbc.26471
Wang X.M., Lehky T.J., Brell J.M. et al. Discovering cytokines as targets for chemotherapy-induced painful peripheral neuropathy. Cytokine. 2012; 1 (59): 3–9. DOI: 10.1016/j.cyto.2012.03.027
Qin B., Li Y., Liu X. et al. Notch activation enhances microglial CX3CR1/P38 MAPK pathway in rats model of vincristine-induced peripheral neuropathy. Neurosci Lett. 2020; 715: 134624. DOI: 10.1016/j.neulet.2019.134624
Singh G., Singh A., Singh P. et al. Bergapten Ameliorates Vincristine-Induced Peripheral Neuropathy by Inhibition of Inflammatory Cytokines and NFκB Signaling. ACS Chem Neurosci. 2019; 6 (10): 3008–3017. DOI: 10.1021/acschemneuro.9b00206
Lees J.G., Makker P.G., Tonkin R.S., et al. Immune-mediated processes implicated in chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Eur J Cancer. 2017; 73: 22–29. DOI: 10.1016/j.ejca.2016.12.006
Каракулова Ю.В., Филимонова Т.А. Биомаркеры развития и прогрессирования диабетической полинейропатии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020; 8: 70–75. [Karakulova Yu.V., Filimonova T.A. Biomarkers of the development and progression of diabetic polyneuropathy. Journal of Neurology and Psychiatry. S.S. Korsakov. 2020; 8: 70–75. (In Russ.)].
De Santis S., Pace A., Bove L. et al. Patients treated with antitumor drugs displaying neurological deficits are characterized by a low circulating level of nerve growth factor. Clin Cancer Res. 2000; 1 (6): 90–5.
Szudy-Szczyrek A., Mlak R., Bury-Kamińska M. et al. Serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) concentration predicts polyneuropathy and overall survival in multiple myeloma patients. Br J Haematol. 2020; 1 (191): 77–89. DOI: 10.1111/bjh.16862
Molassiotis A., Cheng H.L., Lopez V. et al. Are we mis-estimating chemotherapy-induced peripheral neuropathy? Analysis of assessment methodologies from a prospective, multinational, longitudinal cohort study of patients receiving neurotoxic chemotherapy. BMC Cancer. 2019; 1 (19): 132. DOI: 10.1186/s12885-019-5302-4
Gilchrist L.S., Marais L., Tanner L. Comparison of two chemotherapy-induced peripheral neuropathy measurement approaches in children. Support Care Cancer. 2014; 2 (22): 359–66. DOI: 10.1007/s00520-013-1981-6
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0. November 27, 2017. https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm.
Rosca L., Robert-Boire V., Delisle J.F. et al. Carboplatin and vincristine neurotoxicity in the treatment of pediatric low-grade gliomas. Pediatr Blood Cancer. 2018; 11 (65): e27351. DOI: 10.1002/pbc.27351
Langholz B., Skolnik J.M., Barrett J.S. et al. Dactinomycin and vincristine toxicity in the treatment of childhood cancer: a retrospective study from the Children’s Oncology Group. Pediatr Blood Cancer. 2011; 2 (57): 252–7. DOI: 10.1002/pbc.22882
Zhang H., Lin L., Yang H. et al. Induction of IL-13 production and upregulation of gene expression of protease activated receptors in P815 cells by IL-6. Cytokine. 2010; 2 (50): 138–45. DOI: 10.1016/j.cyto.2010.02.006
Michlmayr D., McKimmie C. Role of CXCL10 in central nervous system inflammation. Int J Interferon Cytokine Mediator Res. 2014; 6: 1–18.
Xu T., Zhang X.L., Ou-Yang H.D. et al. Epigenetic upregulation of CXCL12 expression mediates antitubulin chemotherapeutics-induced neuropathic pain. Pain. 2017; 158: 637–648. DOI: 10.1097/j.pain.0000000000000805
Мирошникова П.К., Лондуп А.В., Бацаленко Н.П. и др. Перспективные нервные кондуиты для стимуляции регенерации поврежденных периферических нервов. Вестник Российской академии медицинских наук. 2018; 6 (73): 388–400. DOI: 10.15690/vramn1063 [Miroshnikova P.K., Lyundup A.V., Bacalenko N.P. et al. Promising nerve conduits for stimulating the regeneration of damaged peripheral nerves. Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences. 2018; 6 (73): 388–400. DOI: 10.15690/vramn1063 (in Russ.)].
Storkebaum E., Lambrechts D., Carmeliet P. VEGF: once regarded as a specific angiogenic factor, now implicated in neuroprotection. Bioessays. 2004; 9 (26): 943–54. DOI: 10.1002/bies.20092.
Коркина Ю.С., Валиев Т.Т. Токсические эффекты программной полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей. Медицинский оппонент. 2023; 1 (3): 29–32. [Korkina Yu.S., Valiev T.T. Toxic effects of polyc hemotherapy for acute lymphoblastic leukemia in children. Meditsinskii opponent=Medical opponent. 2023; 1 (3): 29–32. (In Russ.)].
Куренков А.Л., Кузенкова Л.М., Бурсагова Б.И. и соавт.. Современные подходы к диагностике и лечению хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии у детей: обзор литературы. Медицинский оппонент. 2021; 4 (16): 38–45. [Kurenkov A.L., Kuzenkova L.M., Bursagova B.I. et al. Modern approaches to the diagnosis and treatment of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy in children: literature review. Meditsinskii opponent=Medical opponent. 2021; 4 (16): 38–45. (In Russ.)].
Вклад авторов. О.П. Ковтун, О.В. Корякина, В.В. Базарный, Л.Г. Фечина, Л.Г. Полушина, А.В. Резайкин, М.А. Копенкин: разработка концепции и дизайна исследования, набор материала, статистическая обработка и анализ полученных данных, обзор публикаций по теме исследования, написание текста рукописи.
Authors contributions. O.P. Kovtun, O.V. Koryakina, V.V. Bazarnyi, L.G. Fechina, L.G. Polushina, A.V. Rezaykin, M.A. Kopenkin: development of the concept and design of the study, recruitment of material, statistical processing and analysis of the obtained data, review of publications on the topic of the study, writing the manuscript.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Conflict of interest. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.
Финансирование. Исследование проведено при поддержке Уральского государственного медицинского университета.
Funding. The study was supported by the Ural State Medical University.
Информированное согласие на добровольное участие в исследовании подписано всеми законными представителями детей и подростками в возрасте от 15 до 17 лет.
Informed consent for voluntary participation in the study was signed by all legal representatives of children and adolescents aged 15 to 17 years.
Статья поступила: 03.09.2024 Принята к публикации: 27.09.2024
Article received: 03.09.2024 Accepted for publication: 27.09.2024
Ковтун Ольга Петровна, д.м.н., профессор, академик РАН. ORCID: 0000-0002-5250-7351.
Корякина Оксана Валерьевна, к.м.н., доцент, врач,. ORCID: 0000-0002-4595-1024.
Базарный Владимир Викторович, д.м.н., профессор*. ORCID: 0000-0003-0966-9571.
Фечина Лариса Геннадьевна, к.м.н., заместитель главного врача по онкологии и гематологии. ORCID: 0000-0002-1885-3912.
Полушина Лариса Георгиевна, к.м.н., старший научный сотрудник. ORCID: 0000-0002-4921-7222.
Резайкин Алексей Васильевич, к.м.н., доцент. ORCID: 0000-0002-8665-5299.
Копенкин Максим Александрович, младший научный сотрудник*. ORCID: 0000-0002-6092-3734.
ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Адрес: 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3. Телефон: +7 (343) 214-86-71. E-mail: usma@usma.ru.
** ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница». Адрес: 620149, г. Екатеринбург, ул. С. Дерябиной, д. 32. Телефон: +7 (343) 231-91-20. E-mail: odkb-public@mis66.ru.
Kovtun Olga Petrovna, MD, Professor, Fellow of Russian Academy of Sciences. ORCID: 0000-0002-5250-7351.
Koryakina Oksana Valeryevna, Associate Professor, doctor,. ORCID: 0000-0002-4595-1024.
Bazarny Vladimir Viktorovich, MD, Professor. ORCID: 0000-0003-0966-9571.
Fechina Larisa Gennadyevna, Associate Professor, Deputy Chief Physician for Oncology and Hematology. ORCID: 0000-0002-1885-3912.
Polushina Larisa Georgievna, Associate Professor, Senior Research Officer1. ORCID: 0000-0002-4921-7222.
Rezaykin Alexey Vasilevich, Associate Professor. ORCID: 0000-0002-8665-5299.
Kopenkin Maksim Aleksandrovich, junior researcher. ORCID: 0000-0002-6092-3734.
*Ural State Medical University. Address: 3 Repina St., Ekaterinburg, 620028. Phone: +7 (343) 214-86-71. E-mail: usma@usma.ru.
**Regional Children Clinical Hospital. Address: 32, S. Deryabina St., Ekaterinburg, 620149. Phone: +7 (343) 231-91-20. E-mail: odkb-public@mis66.ru.