• Home
  • В фокусе внимания — гипофосфатазия (на примере семейного случая редкого заболевания). Кисельникова О.В., Белова К.Ю., Вашакмадзе Н.Д. и соавт.

В фокусе внимания — гипофосфатазия (на примере семейного случая редкого заболевания). Кисельникова О.В., Белова К.Ю., Вашакмадзе Н.Д. и соавт.

В фокусе внимания — гипофосфатазия (на примере семейного случая редкого заболевания)

UDC 616–053.2–07

DOI: 10.64831/2619-0001.2024.3.274450

О.В. Кисельникова¹, К.Ю. Белова¹, Н.Д. Вашакмадзе², Н.В. Журкова², Н.А. Шолохова³

¹ ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ярославль, Россия
² ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, г. Москва, Россия
³ ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, Россия

РЕЗЮМЕ. Гипофосфатазия — редкое генетическое заболевание, которое характеризуется снижением уровня щелочной фосфатазы. Неспецифический спектр симптомов отмечается со стороны различных органов и систем и нередко затрудняет диагностику. Приведена история заболевания семьи с установленным диагнозом «гипофосфатазия».

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ДЕТИ, ОРФАННЫЕ БОЛЕЗНИ, КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ЩЕЛОЧНАЯ ФОСФАТАЗА, ГИПОФОСФАТАЗИЯ, АСФОТАЗА АЛЬФА

ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ / FOR CITATION: Кисельникова О.В., Белова К.Ю., Вашакмадзе Н.Д., Журкова Н.В., Шолохова Н.А. В фокусе внимания — гипофосфатазия (на примере семейного случая редкого заболевания). Медицинский оппонент. 2024; 3 (27): 44–50. (Kiselnikova O.V., Belova K.Yu., Vashakmadze N.D., Zhurkova N.V., Sholokhova N.A. Focus on hypophosphatasia (using a familial case of a rare disease as an example). Meditsinsky opponent = Medical Opponent. 2024; 3 (27): 44–50. In Russ.).

Focus on Hypophosphatasia (Using a Familial Case of a Rare Disease as an Example)

O.V. Kiselnikova¹, K. Yu. Belova¹, N.D. Vashakmadze², N.V. Zhurkova², N.A Sholokhova³

¹FBGOU VO Yaroslavl State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Yaroslavl, Russia
²FBGNU «Russian Scientific Center of Surgery named after Academician B.V. Petrovsky», Ministry of Education and Science of the Russian Federation, Moscow, Russia
³FBGOU DPO «Russian Medical Academy of Continuing Professional Education» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia

SUMMARY. Hypophosphatasia is a rare genetic disorder characterized by decreased alkaline phosphatase levels. A non-specific spectrum of symptoms is observed in various organs and systems and often complicates diagnosis. The case history of a family with a diagnosis of hypophosphatasia is presented.

KEYWORDS: CHILDREN, ORPHAN DISEASES, CLINICAL MANIFESTATIONS, ALKALINE PHOSPHATASE, HYPOPHOSPHATASIA, ASFOTASE ALPHA

…Увы. Иногда человек годами ходит по врачам, чтобы ему поставили диагноз. В последние годы даже появился такой термин — «диагностическая одиссея».
Екатерина Юрьевна Захарова, д.м.н., зав. лабораторией наследственных болезней обмена веществ, МГНЦ имени академика Н.П. Бочкова

Введение

Редкие заболевания. Одно из узких мест в общей врачебной практике — редкие заболевания. Однако практика показывает, что врач любой специальности может встретиться с данной патологией, независимо от возраста пациента. Нередко диагноз этих болезней ставится только потому, что врач своевременно вспомнил об их существовании. Если этого не происходит, больной проделывает длительный путь различных исследований и консультаций. Уходит время, а истинный диагноз ставится со значительным, иногда непростительным опозданием. По результатам опроса мнений 12 000 пациентов с редкими заболеваниями, проведенных некоммерческой организацией EURORDIS (Rare Diseases Europe), в половине случаев пациенты с орфанными заболеваниями посещают не менее пяти врачей и получают по меньшей мере один неправильный диагноз. В среднем люди с редкими заболеваниями получают три неправильных диагноза [1]. Гипофосфатазия — одно из таких заболеваний.

Гипофосфатазия. Эпидемиология и патогенез

Гипофосфатазия (ГФФ) — редкое, прогрессирующее наследственное метаболическое заболевание, возникающее вследствие мутации в гене ALPL, кодирующем неспецифический тканевой изофермент щелочной фосфатазы (НТИЩФ), что приводит к снижению его активности и нарушению метаболизма костной ткани. Заболевание наследуется как по аутосомно-доминантному (возможно более легкое течение), так и аутосомно-рецессивному типу, для которого характерны более тяжелые клинические проявления [2].

Гипофосфатазию впервые описал канадский педиатр John Rathbun в 1948 г. Он наблюдал новорожденного ребенка с проявлениями тяжелого рахита, судорогами, спонтанными переломами и снижением активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови [3].

Распространенность данного заболевания вариабельна и до конца не изучена. Самая высокая частота зарегистрирована у представителей меннонитской общины в Канаде, где доля носителей варианта гена ALPL составила 4%, а летальная форма ГФФ развивалась примерно у одного из 2500 новорожденных [4]. По данным молекулярно-генетического исследования, в Европе частота тяжелых форм ГФФ составляет 1 на 300 тысяч населения. По данным ряда авторов, более «мягкие» варианты заболевания встречаются с частотой примерно 1:6370 человек [5]. Это вполне закономерно, так как менее тяжелые формы любых орфанных заболеваний нередко остаются нераспознанными, особенно у детей старшего возраста и у взрослых пациентов, у которых врачи обычно не связывают клинические проявления с их возможным наследственным генезом.

Клиническая картина и степень тяжести ГФФ варьируют и достаточно вариабельны. С ГФФ в настоящий момент связывают более 400 мутаций в гене ALPL. Ген картирован на коротком плече хромосомы 1 (1р36.1-р.34) и состоит из 12 экзонов. По данным российских исследований при более тяжелых формах, имеющих аутосомно-рецессивный тип наследования, заболевания в гене ALPL наиболее часто встречались нуклеотидные варианты c.571G>A (p.Glu191Lys) (48%) и c.1171del (Arg391Valfs*12) (11%) [9]. Ген ALPL (OMIM 171760) кодирует НТИЩФ, экспрессирующуюся в печени, костной ткани и почках [6].

В норме НТИЩФ подвергает гидролизу монофосфатные эфиры, которые являются физиологическими ингибиторами образования кристаллов гидроксиапатита костного матрикса. При ГФФ неорганический пирофосфат не расщепляется, а кристаллы гидроксиапатита не образуются. Это приводит к нарушению формирования костной ткани и скелетным деформациям. Неорганический пирофосфат, накапливающийся в плазме и тканях, в свою очередь, является сильным ингибитором минерализации, что еще более усугубляет нарушение процесса формирования костей [2].

Клинические формы гипофосфатазии

Выделяют следующие формы ГФФ: перинатальную (развитие симптомов внутриутробно или при рождении); младенческую, или инфантильную (до 6-месячного возраста); детскую (6 мес. — 18 лет); взрослую (старше 18 лет), адонтогипофосфатазию. Детские формы при этом наследуются преимущественно по аутосомно-рецессивному типу. Взрослые формы могут наследоваться как аутосомно-рецессивно, так и аутосомно-доминантно. Ранее считалось, что аутосомно-рецессивный тип наследования ассоциирован с более тяжелыми формами ГФФ, а если мутация находится в гетерозиготном состоянии, то у пациента могут иметь место легкие формы ГФФ, а также бессимптомные изменения лабораторных показателей. Результаты последних клинических наблюдений демонстрируют, что даже при наличии одной мутации в гене ALPL описаны тяжелые формы заболевания. Следует отметить, что в гене ALPL описаны протяженные делеции, а также мутации в интронных областях, поэтому у пациентов с тяжелыми формами заболевания необходимо продолжить молекулярно-генетическое обследование, если у пациента обнаружена лишь одна мутация [7].

Перинатальная форма характеризуется самым тяжелым течением, высокой летальностью, может диагностироваться пренатально при ультразвуковом исследовании плода или сразу после рождения. У новорожденных отмечаются признаки гипоминерализации скелета — переломы, возникшие внутриутробно, укорочение конечностей, тяжелая деформация ребер, позвоночника, грудной клетки, мембранозный череп, признаки гипоплазии легких и дыхательной недостаточности с необходимостью кислородной поддержки, выраженная мышечная гипотония, витамин В6-зависимые судороги, рвота, дегидратация, выраженная задержка роста, плохая прибавка массы тела, гиперкальциурия и нефрокальциноз. Следует отметить, что наличие судорог является прогностическим признаком более тяжелого течения и высокой вероятности летального исхода [8]. При инфантильной форме также отмечается достаточно тяжелое течение, характеризующееся выраженной гипоминерализацией костной ткани, множественными скелетными деформациями, отставанием в физическом и моторном развитии, гипоплазией легких, возможным развитием витамин В6-зависимых судорог, гиперкальциемией и нефрокальцинозом. Для детской формы более характерны прогрессирующее поражение скелета с рахитоподобными деформациями, возможны повторные переломы, боли в костях и мышцах, скованность движений в суставах и изменение походки (по типу «утиной»), отставание физического и моторного развития, нефрокальциноз, преждевременное выпадение временных и постоянных зубов [2].

У взрослых симптомы ГФФ чаще выявляются в среднем возрасте, несмотря на то, что пациенты были здоровы в молодости. У этих пациентов могут быть указания на раннее выпадение или удаление постоянных зубов, артропатию по типу псевдоподагры. Достаточно частыми проявлениями ГФФ у взрослых отмечаются хроническая боль в мышцах и/или костях, часто распространенная, нередко требующая регулярного приема анальгетиков, в том числе опиоидных. Помимо боли, встречаются мышечная слабость, утомляемость, нарушение походки. Описаны неврологические симптомы и нарушения психического статуса у взрослых пациентов с ГФФ: головная боль, нарушение сна, судороги, обмороки, снижение внимания, гиперактивность, депрессия, беспокойство, усталость, потеря памяти [9].

Диагностика гипофосфатазии

Диагностика ГФФ определяет классический подход: анализ клинической картины, рентгенологических данных и результатов биохимических тестов. Стойкое снижение уровня активности ЩФ при отсутствии других возможных причин снижения ее активности является решающим для диагностического процесса; при этом важно интерпретировать результат измерения НТИЩФ согласно референсным интервалам, учитывающим пол и возраст пациента (рис. 1) [10].

Также необходимо подтверждать стабильно низкую активность НТИЩФ в нескольких измерениях. Поскольку низкий уровень ЩФ помимо ГФФ может быть связан с многочисленными заболеваниями, такими как нарушение питания, дефицит цинка, синдром Кушинга, клейдокраниальная дисплазия и другие состояния, их исключение также важно.

Для подтверждения диагноза проводится молекулярно-генетическое обследование — поиск мутаций в гене ALPL, при использовании методов секвенирования нового поколения (панели генов, секвенирование экзома), выявленные мутации обязательно должны быть подтверждены методом прямого автоматического секвенирования у пробанда и обоих родителей [11].

Лечение гипофосфатазии

Единственным патогенетическим методом лечения ГФФ на сегодняшний день является длительная ферментная заместительная терапия лекарственным препаратом асфотазой альфа (Стрензик), который представляет собой человеческий рекомбинантный тканеспецифический химерный Fc-дека-аспартатный гликопротеин ЩФ. Клиническая эффективность и безопасность асфотазы альфа продемонстрирована в открытых нерандомизированных исследованиях с участием пациентов с детской и инфантильной формами ГФФ. Показано, что на фоне лечения у пациентов достигается положительная динамика по уровню биохимических субстратов (неорганический пирофосфат и пиридоксаль-5-фосфат), минерализации костной ткани и структуре костей, улучшается рост и физическое развитие, мышечная сила, толерантность к физическим нагрузкам, снижается болевой синдром, отмечается положительная динамика состояния стоматологического статуса [12]. Немногочисленные исследования применения асфотазы альфа при лечении ГФФ у взрослых пациентов также демонстрируют положительный эффект патогенетической терапии [13].

Клиническое наблюдение семьи Г.

В качестве иллюстрации приводим собственное клиническое наблюдение семьи, проделавшей сложный путь к окончательному диагнозу. Интересный факт состоит в том, что данная диагностическая «одиссея» началась со взрослой женщины.

Светлана Г. 1978 г. рождения. Поводом для обращения явились жалобы на боли в тазобедренных, коленных суставах, в основном при ходьбе, судороги в икроножных мышцах, гипералгезию, выпадение волос, депрессивное состояние, астения, частые головные боли, нарушение сна. Данная симптоматика стала беспокоить в течение последнего года. Сама пациентка связывала это с семейной психологической травмой.

Из анамнеза: с детства отмечает нарушение формирования зубов; в 15 лет — малознергетический перелом кости правого предплечья. Наследственность отягощена по заболеваниям сердечно-сосудистой системы (инфаркт, инсульт у матери), по сахарному типу второго типа (у матери и бабушки). Сестра пациентки, 42 года, страдала врожденным вывихом бедра, в настоящее время имеет коксартроз, О-образную деформацию нижних конечностей, у ее сына — Х-образная деформация нижних конечностей. Перенесенные заболевания: узловой зоб, нарушение толерантности к глюкозе (выявлено снижение уровня инсулина), язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. Прием лекарственных препаратов и непереносимость отрицает.

Имеет двоих детей (девочек), 2007 и 2012 годов рождения. Беременности (со слов) протекали без особенностей. Оба родоразрешения — путем кесарева сечения.

По поводу вышеуказанной симптоматики первоначально женщина обследовалась в терапевтическом отделении ГУЗ ЯО «Клиническая больница скорой медицинской помощи имени Соловьева», г. Ярославль, в сентябре 2018 г. Был установлен диагноз: полиостеоартроз с поражением левого тазобедренного сустава Rg стадия 2, левого коленного сустава, Rg стадия 2. В ходе проводимого комплексного обследования выявлено двукратное снижение ЩФ (15 ед/л. и 14 ед/л. соответственно). Совокупность вышеуказанных симптомов, данных анамнеза и показателей низкой активности ЩФ явились показанием для проведения Светлане Г. молекулярно-генетического обследования. Методом прямого автоматического секвенирования проанализированы все кодирующие экзоны гена и прилежащие интронные области. В 4 экзоне гена ALPL (NM_000478.5) выявлен нуклеотидный вариант с. G205A (p. A69T, g. 2187613G>A) в гетерозиготном состоянии. Вариант не описан в базах данных ALPL-SESEP и HGMD. По данным компьютерной программы Alamut visual, 2.10 его патогенность не известна. По данным базы VarSome вариант расценен как вероятно патогенный. Второго нуклеотидного варианта не обнаружено.

С 2020 г. у пациентки отмечено значительное ухудшение, включая клинические признаки (боли в костях, ограничение подвижности, утомляемость) и лабораторные (динамическое снижение уровня ЩФ от 15 до 21 ед.) (рис 2).

Для определения дальнейшей тактики, в том числе принятия решения о назначении ферментозамещающей терапии, пациентка Г. в октябре 2023 г. госпитализирована в отделение пульмонологии и профпатологии клиники ревматологии, нефрологии и профпатологии имени Е.М. Тареева Университетскую клиническую больницу № 3 ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации. В ходе проведенного комплексного обследования был уточнен диагноз: гипофосфатазия, ювенильная форма с поражением костной системы (болевой синдром, гипоминерализация костей, выпадение зубов), подтвержденная при молекулярно-генетическом исследовании: мутация в гене ALPL в 4 экзоне с. G205A (p. A69T) в гетерозиготном состоянии и биохимическом исследовании (снижение активности ЩФ). Сопутствующий диагноз: полистоеоартроз с поражением суставов тазобедренных, коленных, голеностопных, лучезапястных и межфаланговых суставов кистей, обоих крестцово-подвздошных сочленений I–II стадии по Kellgren-Lawrence. Заключение консилиума: учитывая наличие патогенной мутации в гене ALPL в 4 экзоне с. G205A (p. A69T) в гетерозиготном состоянии, снижение ЩФ, а также типичные клинические проявления и рентгенологические изменения костей, по жизненным показаниям инициирована ферментозаместительная терапия асфотазой альфа 2 мг/кг три раза в неделю.

В связи с обнаружением патогенного варианта гена ALPL у Светланы Г. в октябре 2018 г. было проведено такое же исследование детям: Варваре Г., 2007 г. рождения и Екатерине Г. 2012 г. рождения. Методом прямого автоматического у обеих девочек секвенирования выявлена нуклеотидная замена g.2187613G>A в гетерозиготном состоянии в гене ALPL.

В 2018 г. старшей дочери Варваре Г. на момент начала обследования было 11 лет. Основная жалоба — нарушение роста зубов (рис. 3).

Ребенок от второй беременности, протекавшей без особенностей. Роды первые на 39-й неделе, плановое кесарево сечение (крупный плод). При рождении длина — 52 см, масса — 4400 г, оценка по шкале АПГАР — восемь баллов. Грудное вскармливание — до двух месяцев. На УЗИ почек при рождении выявлено умеренное диффузное изменение паренхимы почек.

С 2016 г. наблюдается у невролога по поводу параксизмальных состояний — миоклонии (вплоть до настоящего времени). Перенесенные операции / травмы: аденотомия/тонзиллотомия — 2011 г., ушиб головы — 2012 г., удаление кисты большеберцовой кости — 2018 г. С раннего возраста отмечалась склонность к избыточному весу, значительная прибавка в весе отмечалась с 13 лет. Приверженности к соблюдению диеты не было. При этом девочка активно занималась спортом (бокс 2 раза в неделю) с 7 до 14 лет, физические нагрузки переносит удовлетворительно. Менархе в 14 лет, регулярные, безболезненные.

На момент проведения генетического анализа и первого клинического осмотра уровень активности ЩФ составлял 413 ед/л. Было принято решение о динамическом наблюдении девочки с контролем уровня ЩФ.

С 2022 г. (в возрасте 14 лет) у нее появились боли в нижних конечностях разной степени выраженности, быстрая утомляемость. Сохранялась неврологическая симптоматика по типу миокросоматогнозии. В динамике уровень ЩФ имеет четкую тенденцию к снижению (рис. 4).

В связи с отрицательной динамикой по результатам динамического наблюдения и лабораторных исследований (неуклонное снижение уровня ЩФ) в декабре 2021 г. ребенку проведено молекулярно-генетическое обследование. В 4 экзоне гена ALPL (NM_000478.5) выявлен нуклеотидный вариант с. G205A (p. A69T, g. 2187613G>A) в гетерозиготном состоянии. Вариант не описан в базах данных ALPL-SESEP и HGMD. По данным базы VarSome вариант расценен как вероятно патогенный. Диагноз ГФФ признан вероятным.

С 2022 г. у пациентки нарастает отрицательная динамика по клиническим (усиление болевого синдрома в нижних конечностях, повышенная утомляемость) и лабораторным показателям, а именно — снижение активности ЩФ. Учитывая данные анамнеза, отрицательную динамику клинических проявлений и лабораторных показателей, а также результаты двух генетических тестов, девочка была направлена в отдел орфанных болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний НКЦ № 2 ФГБНУ РНЦХ имени академика Б.В. Петровского (заведующая отделом редких болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний — д.м.н. Н.Д. Вашкамдазе) для проведения комплексного обследования и выбора дальнейшей тактики, где находилась в мае–июне и ноябре 2023 г.

По данным рентгенографии коленных суставов костная структура в области бугристостей большеберцовых костей с двух сторон неоднородна, несколько утолщена. В проксимальном метадиафизе левой большеберцовой кости по задней поверхности — округлый участок разряжения костной структуры с ровными четкими контурами, с ободком остеосклероза, размером до 14,5*12 мм. В проксимальном метадиафизе правой большеберцовой кости — негомогенный линейный участок уплотнения костной структуры с неровными четкими контурами до 30*4 мм. Определяется деформация латерального контура дистальных отделов левой большеберцовой кости за счет костного разрастания неправильно округлой формы с ровными четкими контурами до 23* 9 мм (возможно выраженная костная мозоль). На данном уровне отмечается истончение кортикального слоя левой малоберцовой кости. На рентгенограммах тазобедренных суставов, грудного и поясничного отдела позвоночника — картина соответствует начальным дегенеративным изменениям.

По результатам МСКТ голеней картина единичных метафизарных фиброзных деффектов проксимальных отделов правой и левой большеберцовых костей. Экзостоз нижней трети левой большеберцовой кости (рис. 6).

Рентгенологические снимки дополнительно были обсуждены с д.м.н., доцентом кафедры лучевой диагностики детского возраста ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Министерства здравоохранения Российской Федерации, зав. отделением лучевой диагностики ГБУЗ «ДГКБ св. Владимира ДЗ г. Москвы» Н.А. Шолоховой. Заключение по результатам обсуждения: на рентгенограмме кистей в прямой проекции с захватом костей предплечья до средней трети — признаки изменений структуры костной ткани лучевой и локтевой костей правого предплечья по типу остеомаляции. На рентгенограммах костей коленных суставов в прямой проекции и костей голени в прямой и боковой проекциях отмечаются признаки метаболической остеопатии на фоне ГФФ.

Девочка также была осмотрена специалистами: ортопедом, гастроэнтерологом, оториноларингологом, окулистом, неврологом, психологом, эндокринологом, в том числе, генетиком. Учитывая данные клинической картины, инструментальных, лабораторных и молекулярно-генетических исследований, семейного анамнеза пациентке был установлен диагноз: гипофосфатазия, тип наследования — аутосомно-доминантный.

Учитывая прогрессирующее течение наследственного заболевания, сопровождающегося полиорганным поражением, преимущественно костной структуры, Варваре Г. 2007 года рождения ВК РНЦХ имени академика Б.В. Петровского определено назначение ферментозаместительной терапии препаратом Асфотаза альфа. Рекомендованная схема применения: подкожные инъекции из расчета 2 мг/кг массы тела 6 раз в неделю. В настоящее время идут организационные мероприятия по получению препарата по месту жительства ребенка.

Младшая сестра Екатерина Г., 2012 года рождения, у которой при семейном скрининге также выявили нуклеотидный вариант с. G205A (p. A69T, g. 2187613G>A) в гетерозиготном состоянии в гене ALPL, находится под динамическим наблюдением педиатра, ортопеда, нефролога, генетика. В настоящее время клинических проявлений ГФФ нет, уровень ПФ в анализах составляет 130–150 ед./л. Для постановки диагноза ГФФ на момент обследования пациентки данных недостаточно.

Заключение

Приведенный клинический семейный случай гипофосфатазии с аутосомно-доминантным типом наследования показывает, что проявления ГФФ могут варьировать как по возрасту возникновения первых симптомов, так и по тяжести проявления заболевания. В первую очередь о клинических симптомах и лабораторных критериях ГФФ должны быть осведомлены не только педиатры, но и терапевты, ревматологи, эндокринологи, травматологи/ортопеды и стоматологи, к которым зачастую обращаются взрослые пациенты с различными неспецифическими жалобами.

Важность своевременной диагностики ГФФ определяется возможностью ферментозаместительной терапии рекомбинантным аналогом ПФФ — асфотазой альфа, которая значительно улучшает прогноз для пациентов с ГФФ.

Литература

  1. The Voice of 12,000 Patients. Experiences and Expectations of Rare Disease Patients on Diagnosis and Care in Europe. EURORDIS, Rare Disease Eu, 2009.

  2. Клинические рекомендации. Нарушение обмена фосфора (гипофосфатазия) 2023. Рубрикатор КР (minzdrav.gov.ru) [Clinical recommendations. Violation of phosphorus metabolism (hypophosphatasia) 2023., Category KR (minzdrav.gov.ru) (In Russ.)].

  3. Rathbun J.C. Hypophosphatasia: a new developmental anomaly. Am J Dis Child. 1948; 75: 822–31.

  4. Greenberg C.R., Taylor C.L., Haworth J.C. et al. A homoeallic Gly317Asp mutation in ALPL causes the perinatal (lethal) form of hypophosphatasia in Canadian Mennonites. Genomics. 1993; 17: 215–7.

  5. Mornet E. Hypophosphatasia.Metabolism. 2018;82:142–155.

  6. Glotov O.S., Savostyanov K.V., Nagornova T.S. et al.Clinical and Genetic Characteristics of Pediatric Patients with Hypophosphatasia in the Russian Population. Int J Mol Sci. 2022. Oct. 26; 23 (21): 12976. doi: 10.3390/ijms232112976. PMID: 36361766; PMCID: PMC9654387.

  7. Reis F.S., Lazaretti-Castro M. Hypophosphatasia: from birth to adulthood. Arch Endocrinol Metab. 2023; 67 (5): e000626.

  8. Whyte M.P., Leung E., Wilcox W. et al. Hypophosphatasia: a retrospective natural history study of the severe perinatal and infantile forms. Poster presented at the 2014 Pediatric Academic Societies and Asian Society for Pediatric Research Joint Meeting. Vancouver, B.C., Canada, May 5, 2014. Abstract 752416.

  9. Taketani T. Neurological symptoms of hypophosphatasia. Subcell Biochem. 2015; 76: 309–22.

  10. CLSI-based transference of the CALIPER database of pediatric reference intervals from Abbott to Beckman, Ortho, Roche and Siemens Clinical Chemistry Assays: Direct validation using reference samples from the CALIPER cohort. Clinical Biochemistry, 46 (13–14), 1197–1219. https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2013.04.001

  11. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и соавт.. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019; 18 (2): 3–23. [Ryzhkova O.P., Kardymon O.L., Prokhorchuk E.B. et al. Guidelines for the interpretation of human DNA sequence data obtained by mass parallel sequencing (MPS) (revision 2018, version 2). Medical genetics. 2019; 18 (2): 3–23. (In Russ.)].

  12. Scott L.J. Asfotase alfa: A review in paediatric-onset hypophosphatasia. Drugs. 2016; 76 (2): 255–62; Whyte MP, Rockman-Greenberg C. et al. Asfotase alfa treatment improves survival for perinatal and infantile hypophosphatasia. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101 (1): 334–42.

  13. Seefried L., Genest F., Petryk A. et al.Effects of asfotase alfa in adults with pediatric-onset hypophosphatasia over 24 months of treatment. Bone. 2023; 175: 116856. Kishnani PS, Rockman-Greenberg C, Rauch F, et al. Five-year efficacy and safety of asfotase alfa therapy for adults and adolescents with hypophosphatasia. Bone. 2019; 121: 149–62.

Вклад авторов. О.В. Кисельникова, К.Ю. Белова, Н.Д. Вашакмадзе, Н.В. Журкова, Н.А. Шолохова: разработка исследования, получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи, статистический анализ полученных данных, написание текста рукописи.
Authors contributions. O.V. Kiselnikova, K.Yu. Belova, N.D. Vashakmadze, N.V. Zhurkova, N.A. Sholokhova: research development, obtaining data for analysis, reviewing publications on the topic of the article, statistical analysis of the obtained data, article writing.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Financing. This study was not supported by any external sources of funding.
Этическое утверждение. Исследование проводилось при добровольном информированном согласии законных представителей пациентов и самих пациентов.
Ethics approval. The study was conducted with the informed consent of the legal representatives of the patients and the patients themselves.
Статья поступила: 30.07.2024. Принята к публикации: 31.09.2024.
Accepted for publication: 30.07.2024. Article received: 31.09.2024.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Кисельникова Ольга Викторовна, к.м.н., доцент кафедры педиатрии ИНПО. ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Адрес: 150003, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5. Тел.: 8 (4852)30-56-41. E-mail: info@ysmu.ru
Белова Ксения Юрьевна, д.м.н., доцент, заведующая кафедрой общественного здоровья и здравоохранения. ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Адрес: 150003, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5. Тел.: 8 (4852)30-56-41. E-mail: info@ysmu.ru
Вашакмадзе Нато Джумберовна, д.м.н., профессор, заведующая отделом офранных болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний НИИ педиатрии и охраны здоровья детей. ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации. Адрес: 119435, г. Москва, Абрикосовский переулок, д. 2, 1. Тел.: 8 (499) 248-15-55, E-mail: info@med.ru
Журкова Наталья Вячеславовна, к.м.н., ведущий научный сотрудник отдела офранных болезней и профилактики инвалидизирующих заболеваний НИИ педиатрии и охраны здоровья детей. ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации Адрес:119435, г. Москва, Абрикосовский переулок, д. 2, 1. Тел.: 8 (499)248-15-55. E-mail: info@med.ru
Шолохова Наталья Александровна, д.м.н., заведующая. отделением лучевой диагностики ГБУЗ «ДГКБ св. Владимира Департамента здравоохранения г. Москвы». ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Адрес: г. Москва, Рубцовско-Дворцовая ул., д. 1/3, корп. 2А. Тел.: 8 (499)268-84-61. E-mail: dgkbsv.mos.ru

Kiselnikova Olga Viktorovna, PhD, Associate Professor of the Department of Pediatrics at INPO. Yaroslavl State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. Address: 5 Revolyutsionnaya str., Yaroslavl, 150003. Phone: 8 (4852)30-56-41. E-mail: info@ysmu.ru
Ksenia Yuryevna Belova, MD, Associate Professor, Head of the Department of Public Health and Public Health. Yaroslavl State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. Address: 5 Revolyutsionnaya str., Yaroslavl, 150003. Phone: 8 (4852)30-56-41. E-mail: info@ysmu.ru
Vashakmadze Nato Dzhumberovna, MD, Professor, Head of the Department of Orphan Diseases and Prevention of Disabling Diseases of the Research Institute of Pediatrics and Child Health. Federal State Budgetary Budgetary Institution «Russian Scientific Center of Surgery named after Academician B.V. Petrovsky» of the Ministry of Health of the Russian Federation. Address: 119435, Moscow, Abrikosovsky lane, 2, 1. Phone: 8 (499) 248-15-55. E-mail: info@med.ru
Zhurkova Natalia Vyacheslavovna, PhD, Leading Researcher at the Department of Orphan Diseases and Prevention of Disabling Diseases of the Research Institute of Pediatrics and Child Health. Federal State Budgetary Budgetary Institution «Russian Scientific Center of Surgery named after Academician B.V. Petrovsky» of the Ministry of Health of the Russian Federation. Address: 119435, Moscow, Abrikosovsky lane, 2, 1. Phone: 8 (499) 248-15-55, E-mail: info@med.ru
Natalia Alexandrovna Sholokhova, MD, Head of the Department. Department of radiation diagnostics of GBUZ «DGKB St. Vladimir DZ of Moscow». FGBOU DPO «Russian Medical Academy of Continuing Professional Education» of the Ministry of Health of the Russian Federation. Address: Moscow, Rubtsovsko-Dvortsovaya str., d.1/3, k. 2A. Phone: 8 (499)268-84-61. E-mail: dgkbsv.mos.ru