Прогностическая значимость изменений микробиома влагалища в персистенции ВПЧ-инфекции и прогрессировании дисплазии шейки матки

УДК 618.17

DOI: 10.64831/2619-0001.2024.1.255467

М.В. Юрова¹,², к.м.н., А.А. Кордыс¹, Г.Ш. Султанова², П.Р. Абакарова¹, Е.Г. Сычева¹, В.Н. Прилепская¹, д.м.н., профессор

¹ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ, г. Москва, Россия
² ФГАОУ ВО «Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Министерства здравоохранения РФ, г. Москва, Россия

РЕЗЮМЕ. Поскольку вагинальный микробиом принимает непосредственное участие в модуляции иммунного ответа нижних отделов женской репродуктивной системы, существует гипотеза о конкордантном, потенцирующем действии влагалищного дисбиоза и прогрессирования дисплазии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека (ВПЧ). Проведен анализ взаимосвязи цервикально-вагинальной микробиоты с ВПЧ-инфекцией, а также с прогнозом клинического течения дисплазии шейки матки. Стратегия поиска: PubMed, Web of Science, Embase и база данных Cochrane. В обзоре литературы приведены данные в первую очередь о взаимосвязи между течением ВПЧ-инфекции и изменением микробиома, а также о роли различных представителей бактериального сообщества (прежде всего микроаэрофильных бактерий, например Gardnerella, Apopobium, Prevotella, Sneathia, Mycoplasma hominis, Haemophilus и Fusobacterium spp.) в каскаде провоспалительных путей и, напротив, в саногенезе при дисбиотических изменениях, сопровождающихся диспластическим процессом. Также показано, что лактобактерии и их метаболиты играют важную роль не только в коррекции дисбиоза, но и в профилактике персистенции ВПЧ-инфекции и дисплазии эпителия шейки матки. Микробиологическое исследование при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях может использоваться в качестве направленного поиска потенциальных биомаркеров прогностического неблагополучия, поскольку своевременная коррекция дисбиоза должна рассматриваться как часть терапевтической стратегии для предотвращения прогрессирования цервикальных интраэпителиальных неоплазий, реализация которой необходима для улучшения исходов ведения пациентов с позиции профилактики рака шейки матки. Однако требуются дальнейшие исследования для идентификации точных маркеров ВПЧ-ассоциированного влагалищного дисбиоза и определения механизмов их влияния на развитие онкологических процессов. В перспективе новые научные данные на эту тему могли бы позволить модифицировать цервикальный онкоскрининг и программу постлечебного мониторинга дополнительными микробиотическими предикторами, а также помочь выработать принципиально новое направление в профилактике ВПЧ-ассоциированных заболеваний и прогрессирования дисплазии и РШМ.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: GARDNERELLA, LACTOBACILLUS, БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ВАГИНОЗ, ДИСБИОЗ, ДИСПЛАЗИЯ, ВИРУС ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА, ПРОБИОТИКИ, РАК ШЕЙКИ МАТКИ

ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ / FOR CITATION: Юрова М.В., Кордыс А.А., Султанова Г.Ш. и соавт. Прогностическая значимость изменений микробиома влагалища в персистенции ВПЧ-инфекции и прогрессировании дисплазии шейки матки. Медицинский оппонент. 2024; 1 (25): 54–67. [Iurova M.V., Kordys A.A., Sultanova G.S. et al. Prognostic significance of changes in the vaginal microbiome in the persistence of HPV infection and progression of cervical dysplasia. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent. 2024; 1 (25): 54–67. (In Russ.)].

UDC 618.17

Prognostic Significance of Changes in the Vaginal Microbiome in the Persistence of HPV Infection and Progression of Cervical Dysplasia

М.У. Iurova ¹, ², A.A. Kordys¹, G.S. Sultanova², P.R. Abakarova¹, E.G. Sycheva¹, V.N. Prilepskaya¹

¹ Federal State Budgetary Institution «National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov» of the Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
² Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University) of the Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia

SUMMARY. Since the vaginal microbiome is directly involved in the modulation of the immune response of the lower parts of the female reproductive system, there is a hypothesis about the concordant, potentiating effect of vaginal dysbiosis and the progression of cervical dysplasia associated with human papillomavirus (HPV). The analysis of the relationship of the cervical-vaginal microbiota with HPV infection, as well as with the prognosis of the clinical course of cervical dysplasia, was carried out. Search strategy: PubMed, Web of Science, Embase and Cochrane database. The literature review provides data, first of all, on the relationship between the course of HPV infection and changes in the microbiome, as well as on the role of various representatives of the bacterial community (primarily microaerophilic bacteria, for example, Gardnerella, Atopobium, Prevotella, Sneathia, Mycoplasma hominis, Haemophilus and Fusobacterium spp.) in the cascade proinflammatory pathways and, on the contrary, in sanogenesis with dysbiotic changes accompanying the dysplastic process. It has also been shown that lactobacilli and their metabolites play an important role not only in the correction of dysbiosis, but also in the prevention of the persistence of HPV infection and cervical epithelial dysplasia. Microbiological examination in HPV-associated diseases can be considered as a directed search for potential biomarkers of prognostic distress, since timely correction of dysbiosis should be considered as part of a therapeutic strategy to prevent the progression of cervical intraepithelial neoplasia, the implementation of which is necessary to improve patient outcomes from the position of cervical cancer prevention. However, further studies are required to identify the exact markers of HPV-associated vaginal dysbiosis and to determine the mechanisms of their influence on the development of oncological processes. In the future, new scientific data on this topic could allow to modify cervical cancer screening and post-treatment monitoring program with additional microbiotic predictors, as well as help to develop a fundamentally new direction in the prevention of HPV-associated diseases and the progression of dysplasia and cervical cancer.

KEYWORDS: GARDNERELLA, LACTOBACILLUS, BACTERIAL VAGINOSIS, DYSBIOSIS, DYSPLASIA, HUMAN PAPILLOMAVIRUS, PROBIOTICS, CERVICAL CANCER

Рак шейки матки (РШМ) является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний женских половых органов, в структуре заболеваемости он занимает четвертую позицию [1]. Благодаря более широкому охвату населения программами скрининга и вакцинации от вируса папилломы человека (ВПЧ) как основной причины рака шейки матки [2] в ряде стран уже отмечена положительная динамика в эпидемиологии, преимущественно в странах с высоким индексом человеческого развития, однако заболевание по-прежнему остается одной из ведущих причин женской смертности, представляя высокую социальную значимость [3, 4].

Основным фактором риска развития РШМ считается инфицирование ВПЧ, участвующим в трансформации цервикальных эпителиоцитов. ВПЧ-инфекция является наиболее распространенным заболеванием, передаваемым половым путем: считается, что более чем у 80% сексуально активных женщин хотя бы один раз в жизни подтверждается инфицирование [5], чаще всего в возрасте 26 лет, второй пик заболеваемости отмечается в 45 лет [6]. В большинстве случаев ВПЧ в последующем элиминируется, но в ряде случаев наблюдается персистенция ВПЧ-инфекции, что является фактором риска развития дисплазии и более тяжелых заболеваний шейки матки. Несмотря на наличие показавших свою эффективность вакцин от ВПЧ и достаточно точных методов диагностики, во многих странах с ограниченными ресурсами и высокой распространенностью ВПЧ расширение масштабов вакцинации и программ скрининга по-прежнему труднодостижимо. Поэтому важен поиск новых потенциальных маркеров персистенции вируса, которые позволили бы расширить список уже существующих методов диагностики ВПЧ-ассоциированных дисплазий и выработать новые стратегии профилактики РШМ [7].

ВПЧ представляет собой безоболочную небольшую двухцепочечную ДНК диаметром примерно 55 нм и длиной 8 т.п.н. [8]. Существует больше 200 типов ВПЧ, и около 40 генотипов инфицируют эпителий слизистой оболочки аногенитального тракта. На основании связи между этими типами и канцерогенностью их подразделяют на ВПЧ низкого риска (6, 11, 40, 42–44 и 54) и ВПЧ высококанцерогенного риска (ВПЧ ВКР; 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59) [9]. Самыми опасными в отношении развития инвазивного процесса считаются 16 и 18 типы ВПЧ, на них приходится около 65–75% случаев. Персистенция этих высокоонкогенных типов чаще всего приводит к предраковым изменениям и малигнизации [10]. Геном ВПЧ представляет собой кольцевую ДНК, содержащую восемь открытых рамок считывания и разделенную на три кодируемые области: раннюю область, кодирующую неструктурный белок (Е1, Е2 и Е4–Е7) для репликации, позднюю область, кодирующую белки вирусного капсида (L1 и L2) для сборки вируса, и длинную контрольную область или вышестоящую регуляторную область [11]. В возникновении эпителиальной дисплазии ключевую роль играют Е6 и Е7 — важные белки онкогенеза, которые способны формировать комплексы с белками — регуляторами клеточного деления, выполняющими противоопухолевую функцию, — р53 и белком ретинобластомы (Rb). В связанном состоянии р53 и Rb инактивированы, что в конечном итоге приводит к нарушениям в клеточном цикле и развитию генетической нестабильности [12]. ВПЧ также блокирует протеин Е2, ответственный за апоптоз.

Состоятельность системной и локальной иммунной системы — фактор, определяющий дальнейшую траекторию клинического течения ВПЧ-инфекции и ассоциированных с ней состояний. ВПЧ-инфицирование часто наблюдается в условиях низкого содержания лактобактерий и повышения разнообразия спектра бактерий за счет G. vaginalis, Atopobium, Prevotella, Sneathia и Megasphaera [13], что может быть объяснено облегчением проникновения вируса через эпителиальный барьер, ослабленный или разрушенный ферментами, метаболитами и провоспалительными цитокинами, продуцированными колонизирующими анаэробами и другими бактериями. Эпителий влагалища способен продуцировать противомикробные пептиды, препятствующие прикреплению патогенов и обладающие также противовирусной активностью. D-лактат, секретируемый эпителиальными клетками влагалища, оказывает бактерицидное действие путем проникновения через мембраны патогенных бактерий, повышая их проницаемость для перекиси водорода и усиливая ее антимикробную активность [14]. Состав влагалищной микробиоты в свою очередь может влиять на активность эпителиальных клеток. Вагинальный микробиом изменчив и зависит от многих факторов, в том числе менструального цикла и возраста. У здоровых женщин репродуктивного возраста состав влагалищной микрофлоры более стабилен и представлен в основном одним видом лактобактерий. Лактобактерии продуцируют перекись водорода, защитные пептиды и молочную кислоту, обеспечивая кислотную среду влагалища с низкими значениями рН и препятствуя колонизации влагалища патогенами. Однако не все лактобактерии обладают одинаковыми защитными функциями: выявлено, что L. iners продуцируют меньшее количество молочной кислоты и ассоциированы с развитием бактериального вагиноза (БВ). При половом акте эпителий влагалища и шейки матки подвергается микротравматизации [15], после проникновения в базальные кератиноциты вирусный геном транслоцируется в ядро и сохраняется в виде эписомальной ДНК с низким числом копий (50–100 копий на клетку) [16].

Обсуждение и результаты

Кофакторы персистенции и прогрессирования ВПЧ при диспластических процессах и при раке шейки матки. Одного лишь инфицирования ВПЧ не достаточно для развития онкологического процесса [17]. Об этом свидетельствует расхождение эпидемиологических данных о более высокой распространенности ВПЧ среди населения по сравнению с заболеваемостью РШМ [10]: как отмечалось, у большинства ВПЧ-инфицированных наблюдается самозиминация и излечение [6].

Из ключевых кофакторов риска развития рака шейки матки можно выделить сниженный иммунитет, курение, большое число половых партнеров, роды, а также инфекции, передающиеся половым путем [18]. Среди факторов персистенции выделяют старший возраст женщины, ранний половой дебют, высокий промискуитет, инфицирование сексуально-трансмиссивными инфекциями, иммуносупрессию, применение комбинированных гормональных препаратов, курение [19]. Было показано, что с возрастом повышается частота персистенции ВПЧ [20]. Известным фактором прогрессирования относится носительство ВПЧ ВКР, в первую очередь 16 и 18 [21, 22, 23].

По имеющимся данным, с момента инфицирования ВПЧ высокого онкогенного риска до развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN), а затем инвазивной стадии рака проходит в среднем от 10 до 25 лет. CIN рассматривают как потенциально предраковую трансформацию плоскоклеточного эпителия шейки матки. При этом приблизительно в 60% случаев наблюдается спонтанная регрессия CIN I, в 30% случаев CIN I персистирует, в 10% наблюдается прогрессирование до CIN III и в 1% — развитие инвазивного рака [24].

Одним из важнейших механизмов канцерогенеза является воспаление с увеличением вагинальных лейкоцитов, наличием иммуноактивных «токсических лейкоцитов» и повышенными концентрациями ИЛ-1 и ИЛ-6, о чем свидетельствует увеличение воспалительных интерлейкинов (ИЛ) у пациентов с прогрессирующей CIN [25]. Изменение цитокинового паттерна, означающее, что несоответствие в соотношении «Т-хелпер 1 (Th1) / Treg» в пользу преобладания Treg, приводит к облегчению прогрессирования опухоли и уклонению от иммунитета, и тем самым к развитию РШМ. Такие изменения проявляются снижением уровня IL-2 и IL-12, увеличением трансформирующего фактора роста бета (TGF-β), IL-6, IL-8, TNF-α, регуляторных Т-лимфоцитов (Tregs), миелоидных супрессорных клеток (MDSC), IL-6, воспалительного процесса в макрофагах, белка 1 альфа (MIP-1α), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), IL-1α и IL-1β [26, 27].

Была показана способность ВПЧ к подавлению клеточных супрессоров опухолевого роста (pRB и p53) и ингибированию рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) через онкопротеины (E5, E6, и E7) посредством интеграции в клеточную ДНК и стимуляции провоспалительных сигнальных путей, повышением уровня NF-kB [21]. В результате изучения экспрессии специфических медиаторов иммунной системы в цервикально-вагинальных смывах при РШМ P.Łaniewski и соавт. сообщают, что в значительной степени экспрессируются провоспалительные и хемотаксические цитокины (такие как IL-36γ, TNFα, RANTES, MIP-1α, MIP-1β, RANTES и IP-10), а также ремоделитические цитокины (Flt-3L и GM-CSF), цитокины адаптивного иммунитета (такие как IL-2, IL-4 и sCD40L) и противовоспалительный цитокин IL-10. Авторы подчеркивают, что воспалительные пути при РШМ активированы у 60%, в то время как при отсутствии изменений (NILM, ВПЧ–) их активность повышена лишь у 5,0% наблюдаемых (p = 0,02) и при ВПЧ+ без отклонений в результатах цитологического исследования — в 6,5% (p = 0,01), у женщин с HSIL — у 3,7% (p = 0,006). Таким образом, авторы пришли к выводу, что только РШМ, но не дисплазия, сопровождается запуском значительного числа воспалительных каскадов (p < 0,05) [28]. Что касается связи между микробиомом и медиаторами иммунной системы, сообщается, что у всех наблюдаемых было отмечено присутствие Sneathia, что позволяет предположить ее возможную роль в воспалительной реакции.

А. Audirac и соавт. было также показано, что Sneathia и Fusobacterium spp. могут вызывать модификацию экспрессии цитокинов в микроокружении шейки матки, поддерживая прогрессирование дисплазии, опосредованно повышая уровни IL-4 и TGF-β1 либо напрямую воздействуя на звенья сигнального пути E-кадгерин/β-катенин в цервикальных ВПЧ-инфицированных клетках, что приводит к активации фактора транскрипции NF-kB в ядрах [29].

Итак, исследования последних лет были посвящены изучению значения изменений не только воспалительных медиаторов, но и вагинального микробиома, сопутствующего инфицированию ВПЧ, а также поиску предикторов регресса или прогрессирования цервикальной интраэпителиальной неоплазии.

Первиковагинальный микробиом у здоровых женщин. В норме в микробиоме репродуктивного тракта женщин доминируют Lactobacillus Crispatus, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus iners и Lactobacillus jensenii. Данные виды лактобактерий являются продуцентами молочной кислоты, оказывающей протективное воздействие, опосредованное закислением вагинальной среды (рН < 4,5). У женщин европейской и азиатской расы, в отличие от женщин негроидной расы, латиноамериканок, в микробиоме влагалища наблюдается доминирование лактобацилл, являющееся результатом взаимодействия генетических факторов, которые влияют на иммунитет и метаболические пути, а также культурных и социальных факторов, которые влияют на рутинный образ жизни (питание, гигиена, и пр.) [30]. В то время как в большинстве компартментов организма человека разнообразие микробов считается признаком здоровья, появление новых бактерий во влагалище в статусе доминирующих часто связано с дисбиозом и другими патологическими процессами. К наиболее часто выявляемым микроорганизмам относятся Gardnerella, Atopobium, Mobiluncus, Prevotella, Streptococcus, Staphylococcus, Ureaplasma и Megasphaera — их роль разнообразна и будет рассмотрена ниже.

Цервиковагинальный микробиом является динамически меняющейся системой: под воздействием менструальной крови и колебания половых гормонов наблюдается снижение Lactobacillus spp., но повышение в условиях обогащения цервиковагинальной жидкости железом менструальной крови G. vaginalis [31, 32] и L. Crispatus (данные метагеномного секвенирования [33]), а также представителей Streptococcus и Anaerococcus [31]. Однако в нормальных условиях (эубиоз) преобладают бактерии Lactobacillus [34], которые поддерживают стабильность микроокружения влагалища и предотвращают колонизацию патогенными и условно-патогенными бактериями, благодаря сохранению низкого уровня рН и выработке бактериостатических и бактерицидных метаболитов (молочная кислота, H₂O₂, биосурфактанты и бактериоцины), что важно для сохранения цервикального эпителиального барьера, препятствующего проникновению патогенов, в частности ВПЧ, в базальные кератиноциты [35].

Поскольку вагинальный микробиом принимает непосредственное участие в модуляции иммунного ответа нижних отделов женской репродуктивной системы, существует предположение о конкордантном, потенцирующем действии влагалищного дисбиоза и прогрессирования дисплазии шейки матки [21]. В свою очередь ряд модифицируемых и немодифицируемых факторов оказывает непосредственное влияние на формирование и поддержание микробиома влагалища, в первую очередь это этическая принадлежность, генетическая предрасположенность, образ жизни и диета, особенности гигиены, наличие генитальных инфекций, применение антибиотиков, сексуальная активность и эстрогеновый статус [36].

Отсутствие флуктуации половых гормонов обеспечивает стабильность влагалищного микробиома — этим можно объяснить снижение заболеваемости и частоты рецидивов БВ при приеме комбинированных оральных контрацептивов [37, 38].

Изменение микробиома под воздействием ВПЧ. Было показано, что ВПЧ-инфекция поддерживает защелачивание среды влагалища и реализацию других звеньев патологического круга прогрессирования дисплазии шейки матки [28, 39]. Персистирующая ВПЧ-инфекция может влиять на микроокружение шейки матки, пролиферацию клеток, ангиогенез и дифференцировку тканей. Кроме того, A. Lebeau и соавт. [40] свыше восьми лет наблюдали более 6 тыс. пациентов для изучения воздействия ВПЧ-инфекции на течение БВ. Применяя многочисленные анализы пациентов, исследуя культуры клеточных линий и образцы трансгенных мышей, авторы обнаружили, что подавление сигнальных путей NF-kB и Wnt/β-катенина из-за персистирующей ВПЧ-инфекции может привести к ингибированию большинства антимикробных пептидов, таких как S100A7, SLPI, элафин, HD6, HβD2 и HβD3, и ослабляет TNF-α/LPS. Поскольку несколько антимикробных пептидов являются источником аминокислот для выживания Lactobacillus, было отмечено выраженное снижение их концентрации. Таким образом, можно говорить о том, что ускользание ВПЧ из-под иммунного надзора приводит к вагинальному дисбиозу.

Взаимосвязь бактериального вагиноза с дисплазией и РШМ. Бактериальный вагиноз представляет собой дисбиотик микроокружения влагалища и биопленок микробиома, коррелирующий со снижением количества Lactobacillus spp. и преобладанием микроаэрофильных бактерий (например, Gardnerella, Atopobium, Prevotella, Sneathia, Mycoplasma hominis, Haemophilus). В ряде исследований было показано, что у женщин с БВ повышен риск инфицирования ВПЧ, снижен его клиренс и повышена частота персистенции и, как следствие, прогрессирования дисплазии [41].

Изменение микрофлоры влагалища, характерное для БВ, часто ассоциировано с прогрессированием дисплазии и РШМ [42]. Полученные в ряде исследований результаты свидетельствуют о том, что БВ в совокупности с ВПЧ-инфекцией значительно увеличивал риск развития LSIL/HSIL [35]. Одним из возможных объяснений такой связи является характерная для БВ-ассоциированных бактерий продукция нитрозаминов, обладающих канцерогенным эффектом и ответственных за специфический запах, характерный для БВ. Было показано in vitro, что нейтрализовать нитрозамины способны лактобактерии [43]. Более того, бактерии, ассоциированные с БВ, могут вызывать провоспалительный ответ с повышенным уровнем IL-8, IL-1α, IL-1β, гамма-интерферона, фактора некроза опухоли альфа и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора по сравнению с бактериями, характерными для нормальной микрофлоры влагалища. Провоспалительное состояние способно вызывать клеточное повреждение и повышать онкогенный потенциал ВПЧ. A. vaginae нарушает рост эукариотических клеток, индуцирует апоптоз В-лимфоцитов и инициирует хемотаксис [43]. Дополнительным фактором, который предрасполагает к персистенции ВПЧ при БВ, являются биопленки, характерные для G. vaginalis [44]. Примечательно, что гарднерелла может способствовать персистенции ВПЧ, секретируя фермент сиалидазу, участвующий в формировании биопленок [44, 45]. Исследования также продемонстрировали иммуносупрессивные эффекты при снижении уровня индуцируемого гамма-интерфероном белка 10 и растворимого ингибитора лейкоцитарной протеазы у женщин с БВ [10].

При лечении женщин с БВ традиционно используются антибиотики, такие как метронидазол и клиндамицин, после которых не всегда происходит реколонизация цервиковагинальной области Lactobacillus spp. [35], что впоследствии может привести к рецидиву. После перорального лечения метронидазолом отмечаются высокие показатели рецидивов БВ [46]. Более того, терапия антибиотиками связана с определенными побочными эффектами [47] и не всегда эффективна из-за присутствия резистентных штаммов [48]. В этом контексте появление новых терапевтических стратегий, а именно применение пробиотиков, может помочь улучшить результаты лечения.

В последнее время бактериотерапия стала многообещающей платформой лечения рака. Одними из наиболее распространенных представителей бактериотерапии являются пробиотики. Пробиотики — это «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина» [47]. Опубликованные за последние годы различные данные подтверждают клиническую значимость пробиотиков в качестве вспомогательного компонента антибиотикотерапии (табл. 1). Пробиотики содержат ряд живых микроорганизмов, которые приносят пользу хозяину. В рационе человека имеется множество источников пробиотиков, таких как кисломолочные продукты (йогурт, сыр и пиво) и преимущественно овощи (капуста и огурцы) [49]. Наиболее распространенными родами пробиотиков в рационе человека являются Lactobacillus, Bifidobacterium, Lactococcus, Streptococcus и Enterococcus. Кроме того, в настоящее время используются некоторые штаммы, принадлежащие Bacillus и Saccharomyces [50].

Опубликованы исследования, связывающие применение пробиотиков с элиминацией ВПЧ [35]. В разных работах оценивалась эффективность пробиотиков на клеточных линиях РШМ. Например, Wang и соавт. сообщили о влиянии L. Crispatus, L. jensenii и L. gasseri на клетки CaSki [58] и о том, что эти представители могут ингибировать пролиферацию клеток РШМ посредством регуляции онкогенов ВПЧ и генов, связанных с клеточным циклом. Исследование T. Sungur и соавт. показало, что L. gasseri посредством своих экзополисахаридов может стимулировать апоптоз в клетках HeLa. Кроме того, L. gasseri может влиять на противовоспалительное действие клеток HeLa за счет снижения TNF-α и увеличения цитокина IL-10 [59]. К. Pawar и соавт. [60] обнаружили, что бесклеточные супернатанты культур 12 видов Lactobacillus spp. из разных микроокружений напоминали ингибиторы ВПЧ 16 и 18, восстанавливая Е-кадгерин и подавляя активность матриксной металлопротеиназы 9. Другой штамм, Bifidobacterium Teenais SPM1005-A, ингибирует экспрессию онкогенов E6 и E7 в клетках SiHa [61]. Также в доклинических исследованиях было отмечено снижение продукции мРНК E6 и E7 ВПЧ при культивировании клеточной линии SiHa, инфицированной ВПЧ-16, совместно с Bifidobacterium Teenagelis. Исследования in vitro показали, что комбинация L. gasseri и L. Crispatus оказывает цитотоксический эффект на клетки РШМ HeLa, инфицированные ВПЧ-18, однако данный эффект не наблюдался в нормальных клеточных линиях шейки матки [62].

В исследованиях также получен запланированный клинический эффект, что объясняется рядом гипотез (табл. 2). Во-первых, увеличение количества пробиотических штаммов во влагалище может предотвращать и подавлять активность инфекции ВПЧ, конкурируя за пространство или питание и высвобождая несколько ингибирующих факторов, таких как молочная кислота, бактериоцины, биосурфактанты и молекулы агрегации. Кислая среда предотвращает инвазию и активную колонизацию патогенами [63]. Во-вторых, стимуляция собственного иммунного ответа является основным механизмом борьбы с вирусными инфекциями [64]. И наконец, прямая элиминация вирусов происходит посредством секреции специфических метаболитов [65].

Также в настоящее время сообщается, что пробиотики могут использоваться в качестве дополнительного средства для усиления или модуляции других диагностических и терапевтических методов. Предыдущие исследования показали, что использование пробиотических добавок может уменьшить побочные эффекты или токсичность химиотерапии [71]. Например, цисплатин является эффективным методом лечения, но при этом оказывает побочное токсическое воздействие на нормальные клетки и ткани. D. Negi и др. [67] сочетали цисплатин с пессариями с пробиотиками (Lactobacillus rhamnosus) на вагинальной мышиной модели. Они обнаружили лучший результат с меньшим количеством побочных эффектов цисплатина и уменьшением объема опухоли в группе, получавшей лечение. Таким образом, можно говорить о перспективе сочетания пробиотиков и химиопрепаратов как о новом подходе во вспомогательной терапии.

Представленные выше исследования косвенно свидетельствуют о том, что в перспективе модификация состава цервиковагинальной микробиоты с помощью пробиотиков может стать частью профилактики РШМ, однако для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования.

Аэробный вагинит. В проспективное исследование «случай — контроль» O. Plisko и соавт. были включены 112 пациенток с дисплазией (31 — CIN I, 57 — CIN II, 21 — CIN III, 1 — микроинвазивный РШМ) и с умеренными или выраженными клиническими проявлениями аэробного вагинита; 118 женщин составили группу контроля; возраст наблюдаемых — 19–59 лет [72]. Авторами было показано, что данный дисбиоз чаще, чем БВ, сопровождал изменения эпителия, соответствующие CIN II+, чем CIN I (p = 0,013), а также чаще, чем при дисплазии шейки матки чаще, чем в группе контроля, было отмечено защелачивание среды (53/110 vs 30/118, 48,2% vs 25,4%, p < 0,0001).

Взаимосвязь хламидийной инфекции с дисплазией и РШМ. Среди инфекций, передающихся половым путем, больше всего данных о связи с ВПЧ и дисплазией шейки матки имеется в отношении C. Trachomatis. Хламидии вызывают хроническое воспаление с последующим повреждением эпителия шейки матки, повышая восприимчивость к ВПЧ-инфекции. И хламидии, и ВПЧ являются внутриклеточными патогенами, способными взаимодействовать с врожденным иммунитетом и продуктами клеточного метаболизма, что может приводить к нарушениям механизмов регуляции пролиферации клеток влагалищного эпителия. Хламидийная инфекция вызывает повреждение слизистого барьера, может нарушать иммунный ответ и клиренс ВПЧ, приводить к воспалению, снижению популяции эффекторных Т-клеток, активации дендритных клеток, продукции провоспалительных цитокинов/хемокинов и изменениям в регуляторных Т-клетках (Treg), приводящим к персистенции вируса. Более того, хламидийная инфекция вызывает хроническое воспаление шейки матки и приводит к уменьшению количества антигенпредставляющих клеток нижних отделов половых путей. С. Trachomatis высвобождает фактор активности, подобный хламидийной протеазе (CPAF), который разрушает основной комплекс гистосовместимости (МНС), предотвращая презентацию антигена Т-клеткам, ингибирует клеточно-опосредованный иммунитет, индуцирует антиапоптотические факторы и изменяет экспрессию miRIs, что ослабляет иммунитет [73].

Взаимосвязь вирома влагалища с дисплазией и РШМ. Большая часть имеющихся на настоящее время исследований микробиома женских половых органов посвящена бактериальным сообществам, и гораздо меньше внимания уделено воздействию различных вирусов, за исключением ВПЧ. Определенный интерес представляет взаимосвязь между влагалищным виромом и различными этапами прогрессирования поражений ШМ. Найдена корреляция между высоким содержанием анелловирусов и папилломавирусов и выявлением LSIL и РШМ. При этом содержание анелловирусов было значительно выше у женщин с РШМ. Более того, преобладание анелловирусов часто сочеталось с низким содержанием лактобактерий и IV типом биоценоза влагалища, в связи с чем было высказано предположение о первоначальной роли анелловирусов в нарушениях влагалищного биоценоза [74]. Эта гипотеза обсуждалась Kaelin и соавт. в исследовании (2022), где взаимосвязь между изменением содержания лактобактерий и выявлением ВПЧ не обнаружилась. При этом было установлено, что именно анелловирусы ассоциированы с воспалительными процессами женских половых органов и низкими уровнями лактобактерий [13].

Роль дисбиоза в персистенции ВПЧ. Важно отметить, что в ряде работ получены данные, свидетельствующие о том, что микробиота ВПЧ-положительных женщин характеризуется более высоким разнообразием и снижением относительной численности Lactobacillus spp., а также повышенным рН вагинальной среды.

Помимо общепринятого разделения дисбиозов на аэробный, анаэробный и сочетанный ряд исследований в процессе анализа использует сравнение пяти типов состояний вагинального сообщества (CBC, в каждом из которых доминирует определенный тип микробов [30]: I — с преобладанием Lactobacillus Crispatus; II — с преобладанием Lactobacillus gasseri; III — с преобладанием Lactobacillus iners; IV — с низким количеством Lactobacillus spp. и увеличением разнообразия анаэробных бактерий (в том числе Dialister, Prevotella, Atopobium, Gardnerella, Megasphaera, Peptoniphilus, Sneathia, Eggerthella, Aerococcus, Finegoldia, Mobiluncus); V — с преобладанием Lactobacillus jensenii. Было отмечено, что в сообществах, в которых доминируют Lactobacillus spp. или Lactobacillus Crispatus (группа I), наблюдается немного более высокий рН — от 4,4 (в CBC III типа) до 5,0 (в CBC II типа), это позволяет предположить, что данные сообщества имеют возможности буферизации, отличные от остальных типов с показателями кислой среды [6].

В проведенном S. Wu проспективном контролируемом исследовании было показано, что при повышении выраженности дисплазии увеличивается разнообразие микробиома (p < 0,05) [75]. CBC III типа ассоциировано с РШМ (n = 9/13) и HSIL (n = 14/31). CBC IV типа представляет собой гетерогенную группу, характеризующуюся снижением количества Lactobacillus spp. (менее 50%) и увеличением количества строго анаэробных видов (Gardnerella, Megasphaera, Sneathia и Prevotella). Для каждой группы идентифицированы микробы-маркеры: Lactobacillus, Xanthobacter, Thermus, Flavisolibacter, Sphingorufus, Sediminibacterium, Geobacillus для LSIL, Sneathia для HSIL и Prevotella, Mycoplasma, Porphyromonas, Megasphaera, Campylobacter, Dialister, Peptoniphilus, Peptostreptococcus, Anaerococcus для РШМ. В поперечном исследовании Y. Chen и соавт. (229 пациентов 25–69 лет: 51 с LSIL, 23 с HSIL, 9 с РШМ, 68 — группа контроля; выполнено глубокое секвенирование фрагментов генов 16S рРНК (V3–4) с использованием Illumina MiSeq) [17] было показано, что III тип CBC характерен для нормоценоза, ВПЧ-инфекция преобразует структуру вагинального бактериального сообщества из CBC III в CBC IV типа, повышая разнообразие микробного пейзажа за счет анаэробов на фоне увеличения Prevotella, Bacillus, Anaerococcus, Megasphaera, Anaerococcus sneathia и Streptococcus. При LSIL одним из доминирующих микроорганизмов является Prevotella amnii. Одним из ключевых выводов исследования было заключение о том, что обеднение пула лактобактерий, повышение рН влагалища и хроническое воспаление гениталий связаны с персистенцией и прогрессированием ВПЧ.

По современным представлениям, персистенция ВПЧ, прогрессирование дисплазии и РШМ связаны не только с активным воспалительным процессом и повышенным рН влагалища, но и со стойким выраженным дисбиозом вследствие утраты лактобактерий [7] (рис. 1).

Схема, представленная на рис. 1, отображает постадийное изменение эпителия шейки матки от нормального состояния к инвазивному раку шейки матки, а также характерные для каждой цитологической стадии типы бактериальных сообществ. Нормальная цитологическая картина обычно ассоциируется с CST I, II или V, в которых доминирующими видами являются Lactobacillus (не-iners) (светло-зеленые палочки). Однако при прогрессировании диспластических изменений шейки матки относительная численность видов Lactobacillus, не относящихся к iners, начинает снижаться. Одновременно с этим увеличивается альфа-разнообразие и тип вагинальной микробиоты меняется на CST III (розовые палочки и круги) или IV (светло-голубые и розовые формы). На нижнем графике также показаны некоторые виды бактерий, увеличение численности которых по результатам нескольких исследований было связано с прогрессированием изменений шейки матки [76].

По данным продольного исследования R.M. Brotman и соавт., смещение эубиоза в сторону CBC IV типа предрасполагает к длительной персистенции ВПЧ-инфекции [41]. Аналогичные данные были получены и другими авторами [77].

В многоцентровое поперечное исследование P.Łaniewski и соавт. были включены 100 пациенток (51 NILM (20 ВПЧ–, 31 ВПЧ+), 12 LSIL, 27 HSIL, 10 РШМ), у каждой из которых были получены и проанализированы по трем образца для выделения ДНК (PowerSoil DNA Isolation) два образца: мазок-соскоб с боковых стенок влагалища с использованием системы сбора eSwab, содержащей транспортную среду Эмиса (COPAN Diagnostics, Мурриета, Калифорния), и мазок цервикально-вагинального лаважа (CVL), собранного с использованием 10 мл стерильного 0,9%-ного физиологического раствора [28]. Среди выявленных типов ВПЧ доминировали: 16 (64,6%, 51/79), 45 (21,5%, 21/79), 58 (20,3%, 16/79) и 31 (18,9%, 15/79). Было показано, что в контрольной группе наблюдаемых (NILM, ВПЧ–) значения рН чаще были в пределах нормальных (55,0%, 11/20), при этом у пациентов с дисплазией статистически значимо чаще встречались отклонения (p = 0,006): 77,8% (21/27) при HPV+ (NILM), 72,7% (8/11) при LSIL, 92,6% (25/27) при HSIL и 100% (9/9) при РШМ. При дисплазии повышена частота дисбиоза: 67% при LSIL, 56% при HSIL и 80% при РШМ. Следует отметить, что во всех группах получались более высокие концентрации Sneathia spp., а также Lactobacillus iners у женщин с ВПЧ-положительным статусом (NILM), с LSIL или HSIL. Также авторам удалось найти новые генерации бактерий (например, Shuttleworthia, Gemella и Olsenella), наличие которых сопровождало ВПЧ-инфекцию и дисплазию шейки матки (LSIL, HSIL, РШМ) наряду с БВ-ассоциированными бактериями (Gardnerella, Prevotella, Atopobium, Megasphaera, Parvimonas, Anaerococcus, Peptostreptococcus, Sneathia).

Роль дисбиоза в прогрессировании ВПЧ-ассоциированных изменений. Прогрессирование дисплазии и развитие РШМ также связывают с нарушениями состава микробиома влагалища. В 2011 г. исследователями Медицинской школы Университета Мариленда были установлены пять различных видов вагинальных сообществ (community state type, CST), выделенных по принципу наличия или отсутствия в них определенных видов лактобактерий. CST I, II и V характеризуются преобладанием L. crispatus, L. gasseri и L. jensenii соответственно. Для CST III характерно доминирование L. iners, а CST IV ассоциирован с дисбиозом и менее стабильным бактериальным составом с низким содержанием лактобацилл [30]. Эта же группа ученых в 2020 г. представила новую классификацию, включившую семь типов и 13 подтипов сообществ [79].

S. Wu и соавт. продемонстрировали, что по мере прогрессирования дисплазии шейки матки состав микроокружения вагинальной микробиоты претерпевает соответствующие изменения. В частности, для групп HSIL и РШМ отмечено снижение Lactobacillus и повышение анаэробов (Prevotella, Megasphaera) [75]. Похожие результаты были получены P.Łaniewski (p = 0,04), также авторы сообщили о повышении Lactobacillus iners у женщин с ВПЧ-положительным статусом, с LSIL и HSIL [28].

P.Łaniewski и соавт. идентифицировали Sneathia spp. при ВПЧ-инфицировании и дисплазии шейки матки и предложили данных грамотрицательных бактерий в качестве маркера прогрессирования дисплазии в РШМ [28]. Однако эти данные неоднозначны: авторы более раннего исследования А. Audirac-Chalifour и соавт. получили данные о взаимосвязи с дисплазией Sneathia spp., но не показали взаимосвязи с малигнизацией [79].

C. Guo и соавт. [81] выявили различные микробные сообщества у 149 женщин с разными статусами ВПЧ и SIL. В цервиковагинальном микробиоме (ЦВ) не-Lactobacillus преобладал у женщин с SIL по сравнению с ВПЧ-отрицательными и ВПЧ-положительными женщинами без CIN. Содержание S. oralis и неклассифицированных единиц открытой таксономии (unclassified open taxonomy units, в частности OTU265) различалось в группах пациентов с ВПЧ-положительным статусом и ВПЧ-положительными LSIL. Кроме того, это исследование выявило несколько неклассифицированных OTU, таких как OTU880, OTU893 и OTU883, преобладающих в группе ВПЧ-положительных HSIL. M. Usyk и соавт. [82] в продольном исследовании оценили цервиковагинальный микробиом у 273 женщин, инфицированных ВПЧ ВКР, и прогрессирование опухоли после двух посещений. Они кластеризировали выявленные микробиомы в четыре CST: два CST, связанные с L. iners и L. Crispatus, один кластер, содержащий высокие уровни G. vaginalis, и другие CST без значимой группы. L. iners ассоциировался с клиренсом ВПЧ, тогда как G. vaginalis коррелировал с прогрессированием CIN II после первого посещения. Два частых возбудителя БВ, Prevotella amnii и Anaerococcus prevotii, связаны с прогрессированием заболевания во время второго посещения. L. iners могут выполнять две противоположные функции в шейно-влагалищном микроокружении: одна может способствовать укреплению здоровья, а другая связана с дисбиозом и восприимчивостью к CIN [83]. Например, H.Y. Oh и соавт. [84] выявили высокую численность L. Crispatus при слабовыраженной CIN, тогда как L. iners доминировала при умеренной CIN.

Что касается инвазивного РШМ (иРШМ), влияние микробных сообществ также наблюдалось в нескольких исследованиях (табл. 1). Audirasc-Chalifour и соавт. [79] обсуждали динамику ЦВМ в зависимости от статуса ВПЧ и поражений неоплазией шейки матки. ЦВМ с доминантным L. Crispatus трансформировались в L. iners после инфицирования ВПЧ. При CIN наиболее многочисленными были Sneathia и Fusobacterium spp., что сопровождалось повышением противовоспалительных цитокинов (IL-4 и TGF-β1). Авторами сделан вывод о том, что Fusobacterium spp. может играть роль в смещении иммунитета Th1 на Th2 или оказывать прямое влияние на сигнальный путь E-кадгерин/β-катенин в инфицированных клетках. Однако этот вывод отличался от результатов Wu и соавт. [75], показавших, что Fusobacterium не является высокоточным прогностическим маркером РШМ, хотя численность этих бактерий была самой высокой среди групп. Авторы полагают, что потенциальными маркерами РШМ являются Porphyromonas, Prevotella и Campylobacter. В целом же требуется дальнейшее изучение ЦВМ при РШМ у пациентов с различными статусами ВПЧ.

Все более важной областью исследований рака в последнее время становится мультиомика. Было проведено несколько омиксных исследований, которые способствовали различному пониманию основного механизма сложного взаимодействия между РШМ и ЦВМ. Z.E. Ilhan и соавт. [85] изучили метаболомный и метагеномный профиль ЦВМ 78 женщин в Аризоне. Изменения метаболизма аминокислот и нуклеотидов были выявлены в нелактобактериальных сообществах и при дисплазии высокой степени. Отмечено, что при РШМ характерно преобладание метаболитов: 3-гидроксибутират, эйкозеноат и олеат/вакцинат [85]. В другом мультимоном исследовании также показано, что пипеколат и дезоксикарнитин в значительной степени связаны с дисбактериозом влагалища при ВПЧ-инфекции. В частности, 3-гидроксибутират был тесно связан с высокой численностью Streptococcus, Prevotella, Megasphaera, Atopobium и Sneathia [86].

Выводы

На данный момент имеется множество подтверждений ассоциации различных изменений влагалищного микробиома с персистенцией ВПЧ и прогрессированием цервикальной неоплазии. Так, получены убедительные данные о том, что при прогрессировании дисплазии шейки матки наблюдается нарушение эубизоза за счет менее благоприятного профиля микробиома с преобладанием Sneathia и Delftia (представители сообществ типов IV и II) и смещения гомеостаза регуляторных цитокиновых путей в сторону гиперэкспрессии и поддержания хронического воспаления.

Микробиологическое исследование при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях может рассматриваться в качестве направленного поиска потенциальных биомаркеров прогностического неблагополучия, поскольку своевременная коррекция дисбиоза должна рассматриваться как часть терапевтической стратегии для предотвращения прогрессирования цервикальных интраэпителиальных неоплазий, реализация которой необходима для улучшения исходов ведения пациентов с позиции профилактики рака шейки матки. Однако для идентификации точных маркеров ВПЧ-ассоциированного влагалищного дисбиоза и определения механизмов их влияния на развитие онкологических процессов необходимы дальнейшие исследования. В перспективе новые научные данные на эту тему могли бы позволить модифицировать цервикальный онкоскрининг и программу постлечебного мониторинга дополнительными микробиотическими предикторами, а также помочь выработать принципиально новое направление в профилактике ВПЧ-ассоциированных заболеваний и прогрессирования дисплазии и РШМ.

---

Таблица 1. Продолжение

Table 1. Continued

Примечание. БВ — бактериальный вагиноз; АВ — аэробный вагинит; ВВК — вульвовагинальный кандидоз.
Note. BV — bacterial vaginosis; AB — aerobic vaginitis; VVC — vulvovaginal candidiasis.

---

Таблица 2. Новые подходы к использованию бактерий в терапии рака шейки матки

Table 2. New approaches to the use of bacteria in the treatment of cervical cancer

---

Литература/References

1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71: 209–249.

2. Arbyn M., Xu L. Efficacy and safety of prophylactic HPV vaccines. A Cochrane review of randomized trials. Expert Rev Vaccines. 2018; 17: 1085–1091.

3. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2018; 68: 394–424. DOI: 10.3322/caac.21492

4. Singh. D., Vignat. J., Lorenzoni V. et al. Global Estimates of Incidence and Mortality of Cervical Cancer in 2020: A Baseline Analysis of the WHO Global Cervical Cancer Elimination Initiative. Lancet Glob. Health. 2023; 11: e197–e206.

5. Castellsaqué X. Natural history and epidemiology of HPV infection and cervical cancer. Gynecol. Oncol. 2008; Suppl. S2 (110): S4–S7. DOI: 10.1016/j.ygyno.2008.07.045

6. Gardella B., Pasquali M.F., La Verde M. et al. The Complex Interplay between Vaginal Microbiota, HPV Infection, and Immunological Microenvironment in Cervical Intraepithelial Neoplasia: A Literature Review. Int J Mol Sci. 2022; 13 (23): 7174. DOI: 10.3390/ijms23137174

7. Carter K.A., Srinivasan S., Fiedler T.L. et al. Vaginal Bacteria and Risk of Incident and Persistent Infection With High-Risk Subtypes of Human Papillomavirus: A Cohort Study Among Kenyan Women. Sex Transm Dis. 2021; 7 (48): 499–507. DOI: 10.1097/ OLQ.0000000000001343

8. McBride A.A. Human Papillomaviruses: Diversity, Infection and Host Interactions. Nat. Rev. Microbiol. 2021; 20: 95–108.

9. Bzhalava D., Eklund C., Dillner J. International Standardization and Classification of Human Papillomavirus Types. Virology. 2015; 476: 341–344.

10. Kyrgiou M., Mitra A., Moscicki A.-B. Does the vaginal microbiota play a role in the development of cervical cancer? Translational Research. 2017; 179: 168–182. DOI: 10.1016/j.trsl.2016.07.004

11. Shanmugasundaram S., You J. Targeting Persistent Human Papillomavirus Infection. Viruses 2017; 9: 229.

12. Ковчур П.И., Бахлаев И.Е. Рак шейки матки: пособие для врачей. 2-е изд., доп. Петрозаводск: Изд-во ПетрГУ, 2011: 160. [Kovchur P.I., Bakhlaev I.E. Cervical cancer: a manual for doctors. 2nd ed., add. Petrozavodsk: PetrGU Publishing House, 2011: 160. (In Russ.)].

13. Kaelin E.A., Skidmore P.T., Łaniewski P. et al. Cervicovaginal DNA Virome Alterations Are Associated with Genital Inflammation and Microbiota Composition. mSystems. 2022; 7: e00064–22.

14. Aldunate M., Srbinovski D., Hearps A.S. et al. Tachedjian Antimicrobial and immune modulatory effects of lactic acid and short chain fatty acids produced by vaginal microbiota associated with eubiosis and bacterial vaginosis Front. Physiol. 2015; 6: 164. DOI: 10.3389/fphys.2015.00164

15. Alizon S., Murall C.L., Bravo I.G. Why Human Papillomavirus Acute Infections Matter. Viruses. 2017; 9: 293.

16. Graham S.V. The Human Papillomavirus Replication Cycle, and Its Links to Cancer Progression: A Comprehensive Review. Clin. Sci. 2017; 131: 2201–2221

17. Chen Y., Qiu X., Wang W. et al. Human papillomavirus infection and cervical intraepithelial neoplasia progression are associated with increased vaginal microbiome diversity in a Chinese cohort. BMC Infect Dis. 2020; 1 (20): 629. DOI: 10.1186/s12879- 020-05324-9

18. Castellsagué X. Natural history and epidemiology of HPV infection and cervical cancer, Gynecologic Oncology. 2008; 3 (110): S4–S7. DOI: 10.1016/j.ygyno.2008.07.045

19. Caruso S., Bruno M.T., Cianci S. et al. Sexual Behavior of Women With Diagnosed HPV. J. Sex Marital Ther. 2019; 45: 569–573. DOI: 10.1080/0092623X.2019.1586019

20. Schiffman M., Castle P.E. The Promise of Global Cervical- Cancer Prevention. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 2101–2104. DOI: 10.1056/NEJMp058171

21. Tommasino M. The human papillomavirus family and its role in carcinogenesis. Semin. Cancer Biol. 2014; 26: 13–21. DOI: 10.1016/j.scancerc.2013.11.002

22. Crosbie E.J., Einstein M.H., Franceschi S. et al. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet. 2013; 382: 889–899. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60022-7

23. Della Fera A.N., Warburton A., Coursey T.L et al. Persistent Human Papillomavirus Infection. Viruses. 2021; 13: 321.

24. Zhang X., Bai J., Yuan C. et al. Bioinformatics analysis and identification of potential genes related to pathogenesis of cervical intraepithelial neoplasia. J Cancer. 2020; 8 (11): 2150–2157. DOI: 10.7150/jca.38211

25. Iwata T., Fujii T., Morii K. et al. Cytokine profile in cervical mucosa of Japanese patients with cervical intraepithelial neoplasia. Int. J. Clin. Oncol. 2014; 20: 126–133. DOI: 10.1007/ s10147-014-0680-8

26. Peghini B.C., Abdalla D.R., Barcelos A.C.M. et al. Local cytokine profiles of patients with cervical intraepithelial and invasive neoplasia. Hum. Immunol. 2012; 73: 920–926. DOI: 10.1016/j. humimm.2012.06.003

27. Qingqing B., Jie Z., Songben Q. et al. Cervicovaginal Microbiota Dysbiosis Correlates with HPV Persistent Infection. Microb. Pathog. 2021; 152: 104617.

28. Laniewski P., Barnes D., Goulder A. et al. Linking cervicovaginal immune signatures, HPV and microbiota composition in cervical carcinogenesis in non-Hispanic and Hispanic women. Sci. Rep. 2018; 8: 7593. DOI: 10.1038/s41598-018-25879-7

29. Audirac-Chalifour A., Torres-Poveda K., Bahena-Román M. et al. Cervical Microbiome and Cytokine Profile at Various Stages of Cervical Cancer: A Pilot Study. PLoS ONE. 2016; 11: e0153274. DOI: 10.1371/journal.pone.0153274

30. Ravel J., Gajer P., Abdo Z. et al. Vaginal microbiome of reproductive-age women. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; Suppl 1 (108): 4680-4687. DOI: 10.1073/pnas.1002611107.

31. Song S.D., Acharya K.D., Zhu J.E. et al. Daily Vaginal Microbiota Fluctuations Associated with Natural Hormonal Cycle, Contraceptives, Diet, and Exercise. Am. Soc. Microbiol. 2020; 5: e00593-20.

32. Weinberg E.D. Iron Availability and Infection. Biochim. Biophys. Acta Gen. Subj. 2009; 1790: 600-605.

33. Jie Z., Chen C., Hao L. et al. Life History Recorded in the Vagino-Cervical Microbiome Along with Multi-Omes. Genom. Proteom. Bioinform. 2022; 20: 304-321.

34. Kroon S.J., Ravel J., Huston W.M.Cervicovaginal Microbiota, Women’s Health, and Reproductive Outcomes. Fertil. Steril. 2018; 110: 327-336.

35. Mitra A., MacIntyre D.A., Marchesi J. et al. The vaginal microbiota, human papillomavirus infection and cervical intraepithelial neoplasia: What do we know and where are we going next? Microbiome. 2016; 4: 58. DOI: 10.1186/s40168-016-0203-0

36. Kaur H., Merchant M., Haque M.M. et al. Crosstalk Between Female Gonadal Hormones and Vaginal Microbiota Across Various Phases of Women’s Gynecological Lifecycle. Front. Microbiol. 2020; 11: 551. DOI: 10.3389/fmicb.2020.00551

37. Vitale S.G., Ferrari F., Cieberia M. et al. The Role of Genital Tract Microbiome in Fertility: A Systematic Review. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23: 180. DOI: 10.3390/ijms23010180

38. Vodstriol L.A., Hocking J.S., Law M. et al. Hormonal Contraception Is Associated with a Reduced Risk of Bacterial Vaginosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE. 2013; 8: e73055. DOI: 10.1371/journal.pone.0073055.

39. Liang Y., Chen M., Qin L. et al. A meta-analysis of the relationship between vaginal microecology, human papillomavirus infection and cervical intraepithelial neoplasia. Infect. Agent. Cancer. 2019; 14: 4-11. DOI: 10.1186/s13027-019-0243-8

40. Lebeau A., Bruyere D., Roncarati P. et al. HPV Infection Alters Vaginal Microbiome through Down-Regulating Host Mucosal Innate Peptides Used by Lactobacilli as Amino Acid Sources. Nat. Commun. 2022; 13: 1076.

41. Brotman R.M., Shardell M.D., Gajer P. et al. Interplay Between the Temporal Dynamics of the Vaginal Microbiota and Human Papillomavirus Detection. J. Infect. Dis. 2014; 210: 1723-1733. DOI: 10.1093/infdis/jiu330

42. Lee J.E., Lee S., Lee H. et al. Association of the Vaginal Microbiota with Human Papillomavirus Infection in a Korean Twin Cohort. PLOS ONE. 2013; 5 (8): e63514. DOI: 10.1371/journal.pone.0063514

43. Muzny C.A., Taylor C.M., Swords W.E. et al. An updated conceptual model on the pathogenesis of bacterial vaginosis. J. Infect. Dis. 2019; 9 (220): 1399-1405.

44. Donmez H.G., Sahal G., Akgor U. et al. The relationship between the presence of HPV infection and biofilm formation in cervicovaginal smears. Infection. 2020; (48): 735-740.

45. Lin W., Zhang Q., Chen Y. et al. Changes of the Vaginal Microbiota in HPV Infection and Cervical Intraepithelial Neoplasia: A Cross-Sectional Analysis. Sci. Rep. 2022; 12: 2812.

46. Bradshaw C.S., Morton A.N., Hocking J. et al. High Recurrence Rates of Bacterial Vaginosis over the Course of 12 Months after Oral Metronidazole Therapy and Factors Associated with Recurrence. J. Infect. Dis. 2006; 193: 1478-1486.

47. Menard J.P. Antibacterial treatment of bacterial vaginosis: Current and emerging therapies. Int. J. Womens. Health. 2011; 3: 295-305.

48. Bertuccini L., Russo R., Iosi F. et al. Effects of Lactobacillus rhamnosus and Lactobacillus acidophilus on bacterial vaginal pathogens. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2017; 30: 163-167.

49. Ozen M., Dinleyici E.C. The History of Probiotics: The Untold Story. Benef. Microbes. 2015; 6: 159-165.

50. Markowiak P., Slizewska K. Effects of Probiotics, Prebiotics, and Synbiotics on Human Health. Nutrients. 2017; 9: 1021.

51. Heczko P.B., Tomusiak A., Adamski P. et al. Supplementation of standard antibiotic therapy with oral probiotics for bacterial vaginosis and aerobic vaginitis: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. BMC Womens Health. 2015; 15: 115.

52. Recine N., Palma E., Domenici L. et al. Restoring vaginal microbiota: Biological control of bacterial vaginosis. A prospective case-control study using Lactobacillus rhamnosus BMX 54 as adjuvant treatment against bacterial vaginosis. Arch. Gynecol. Obstet. 2016; 293: 101-107.

53. Laue C., Papazova E., Liesegang A. et al. Effect of a yoghurt drink containing Lactobacillus strains on bacterial vaginosis in women-a double-blind, randomised, controlled clinical pilot trial. Benef. Microbes. 2018; 9: 35-50.

54. Verdenelli M.C., Cecchini C., Coman M.M. et al. Impact of Probiotic SYNBI0® Administered by Vaginal Suppositories in Promoting Vaginal Health of Apparently Healthy Women. Curr. Microbiol. 2016; 73: 483-490.

55. Tomusiak A., Strus M., Heczko P.B. et al. Efficacy and safety of a vaginal medicinal product containing three strains of probiotic bacteria: A multicenter, randomized, double-blind, and placebo-controlled trial. Drug Des. Devel. Ther. 2015; 9: 5345-5354.

56. Palma E., Recine N., Domenici L. et al. Long-term Lactobacillus rhamnosus BMX 54 application to restore a balanced vaginal ecosystem: A promising solution against HPV-infection. BMC Infect. Dis. 2018; 18: 13.

57. Verhoeven V., Renard N., Makar A. et al. Probiotics enhance the clearance of human papillomavirus-related cervical lesions. Eur. J. Cancer Prev. 2012; 22: 46-51.

58. Wang K.D., Xu D.J., Wang B.Y. et al. Inhibitory Effect of Vaginal Lactobacillus Supernatants on Cervical Cancer Cells. Probiotics Antimicrob. Proteins. 2018; 10: 236-242.

59. Sungur T., Aslim B., Karaaslan C. et al. Impact of Exopolysaccharides (EPSs) of Lactobacillus Gasseri Strains Isolated from Human Vagina on Cervical Tumor Cells (HeLa). Anaerobe. 2017; 47: 137-144.

60. Pawar K., Aranha C. Lactobacilli Metabolites Restore E-Cadherin and Suppress MMP9 in Cervical Cancer Cells. Curr. Res. Toxicol. 2022; 3: 100088.

61. Cha M., Lee D., An H. et al. Antiviral Activity of Bifidobacterium Adolescentis SPM1005-A on Human Papillomavirus Type 16. BMC Med. 2012; 10: 72.

62. Motevaseli E., Shirzad M., Raoofian R. et al. Differences in Vaginal Lactobacilli Composition of Iranian Healthy and Bacterial Vaginosis Infected Women: A Comparative Analysis of Their Cytotoxic Effects with Commercial Vaginal Probiotics. Iran. Red Crescent Med. J. 2013; 15: 199-206.

63. Pourmollaei S., Barzegari A., Farshbaf-Khalili A. et al. Anticancer Effect of Bacteria on Cervical Cancer: Molecular Aspects and Therapeutic Implications. Life Sci. 2020; 246: 117413.

64. Azad M.A.K., Sarker M., Wan D. Immunomodulatory Effects of Probiotics on Cytokine Profiles. Biomed Res. Int. 2018: 8063647.

65. Van Baarlen P., Troost F., Van Der Meer C. et al. Human Mucosal in Vivo Transcriptome Responses to Three Lactobacilli Indicate How Probiotics May Modulate Human Cellular Pathways. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; 108: 4562-4569.

66. Sun Y., Xu J., Zhou H. et al. Influence of Lactobacillus Vaginal Capsules plus Rh-IFN- 2b on Efficacy, Vaginal Microecology, and Safety of Patients with HPV Infection. Evid.- Based Complement. Altern. Med. 2022: 3632053.

67. Negi D., Singh A., Joshi N. et al. Cisplatin and Probiotic Biomass Loaded Pressaries for the Management of Cervical Cancer. Anticancer Agents Med. Chem. 2019; 20: 589-598.

68. Haghighi D., Yazdani S., Farzanehpour M. et al. Combined Extract of Heated TC1, a Heat-Killed Preparation of Lactobacillus Casei and Alpha-Galactosyl Ceramide in a Mouse Model of Cervical Cancer. Infect. Agent. Cancer. 2022; 17: 51.

69. Linn Y.H., Thu K.K., Win N.H.H. Effect of Probiotics for the Prevention of Acute Radiation-Induced Diarrhoea Among Cervical Cancer Patients: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Study. Probiotics Antimicrob. Proteins. 2019; 11: 638–647.

70. Lev-Sagie A., Goldman-Wohl D., Cohen Y. et al. Vaginal Microbiome Transplantation in Women with Intractable Bacterial Vaginosis. Nat. Med. 2019; 25: 1500–1504

71. Rodriguez-Arrastia M., Martinez-Ortigosa A., Rueda-Ruzafa L. et al. Probiotic Supplements on Oncology Patients’ Treatment-Related Side Effects: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2021; 18: 4265.

72. Plisko O., Zodzika J., Jermakova I. et al. Aerobic Vaginitis-Underestimated Risk Factor for Cervical Intraepithelial Neoplasia. Diagnostics. 2021; 11: 97. DOI: 10.3390/diagnostics11010097

73. Kumari S., Bhor V.M. A literature review on correlation between HPV coinfection with C. trachomatis and cervical neoplasia — coinfection mediated cellular transformation. Microbiol Pathogenesis. 2022; 168: 105587. DOI: 10.1016/j. micpath.2022.105587

74. Yanpeng Li, Le Cao, Xiao Han et al. Altered vaginal eukaryotic virome is associated with different cervical disease status. Virologica Sinica. 2023; 2 (38): 184–197. DOI: 10.1016/j. virs.2022.12.004

75. Wu S., Ding X., Kong Y. et al. The feature of cervical microbiota associated with the progression of cervical cancer among reproductive females. Gynecol. Oncol. 2021; 163: 348–357. DOI: 10.1016/j.ygyno.2021.08.016

76. Curty G., de Carvalho P.S., Soares M.A. The Role of the Cervicovaginal Microbiome on the Genesis and as a Biomarker of Premalignant Cervical Intraepithelial Neoplasia and Invasive Cervical Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21: 222.

77. Duchi S., Onofrillo C., O’Connell C.D. et al. Characterization of cervico-vaginal microbiota in women developing persistent high-risk Human Papillo-mavirus infection. Sci. Rep. 2017; 7: 5837. DOI: 10.1038/s41598-017-05699-x

78. France M.T., Ma B., Gajer P. et al. VALENCIA: A nearest centroid classification method for vaginal microbial communities based on composition. Microbiome. 2020; 1 (8): 166.

79. Audirac-Chalifour A., Torres-Poveda K., Bahena-Román M. et al. Cervical Microbiome and Cytokine Profile at Various Stages of Cervical Cancer: A Pilot Study. PLoS ONE. 2016; 11: e0153274. DOI: 10.1371/journal.pone.0153274

80. Nguyen H.D.T., Le T.M., Lee E. et al. Relationship between Human Papillomavirus Status and the Cervicovaginal Microbiome in Cervical Cancer. Microorganisms. 2023; 11: 1417. DOI: 10.3390/ microorganisms11061417

81. Guo C., Dai W., Zhou Q. et al. Cervicovaginal Microbiota Significantly Changed for HPV-Positive Women with High-Grade Squamous Intraepithelial Lesion. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2022; 12: 973875.

82. Usyk M., Zolnik C.P., Castle P.E. et al. Cervicovaginal Microbiome and Natural History of HPV in a Longitudinal Study. PLoS Pathog. 2020; 16: e1008376.

83. Jakobsson T., Forsum U. Lactobacillus Iners: A Marker of Changes in the Vaginal Flora? J. Clin. Microbiol. 2007; 45: 3145.

84. Oh H.Y., Kim B.S., Seo S.S. et al. The Association of Uterine Cervical Microbiota with an Increased Risk for Cervical Intraepithelial Neoplasia in Korea. Clin. Microbiol. Infect. 2015; 21: 674.e1–674.e9.

85. Ilhan Z.E., Laniewski P., Thomas N. Deciphering the Complex Interplay between Microbiota, HPV, Inflammation and Cancer through Cervicovaginal Metabolic Profiling. EBioMedicine 2019; 44: 675–690.

86. Bokulich N.A., Laniewski P., Adamov A. et al. Multi-Omics Data Integration Reveals Metabolome as the Top Predictor of the Cervicovaginal Microenvironment. PLoS Comput. Biol. 2022; 18: e1009876.

---

Вклад авторов. М.В. Юрова, А.А. Кордыс, Г.Ш. Султанова, П.Р. Абакарова, Е.Г. Сычева, В.Н. Прилепская: разработка исследования, получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи, статистический анализ полученных данных, написание текста рукописи.
Authors contributions. M.V. Iurova, A.A. Kordys, G.S. Sultanova, P.R. Abakarova, E.G. Sycheva, V.N. Prilepskaya: research development, obtaining data for analysis, reviewing publications on the topic of the article, statistical analysis of the obtained data, article writing.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Conflict of interest. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 10.10.2023. Принята к публикации: 18.11.2023.
Article received: 10.10.2023. Accepted for publication: 18.11.2023.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Юрова Мария Владимировна, к.м.н., врач — акушер-гинеколог, онколог, научный сотрудник, ассистент кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) Министерства здравоохранения РФ. ORCID: 0000-0002-0179-7635117997.
Кордыс Арина Алексеевна, врач-ординатор. ORCID: 0009-0003-9170-706X.
Султанова Гюнель Шахрузовна, врач — акушер-гинеколог, ординатор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФГАОУ ВО «Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Министерства здравоохранения РФ.
Абакарова Патимат Рапиевна, к.м.н., врач акушер-гинеколог, старший научный сотрудник научно-поликлинического отделения. ORCID: 0000-0002-8243-5272.
Сычева Елена Геннадьевна, к.м.н., врач. ORCID: 0000-2527-7853.
Прилепская Вера Николаевна, д.м.н., профессор, руководитель научно-поликлинического отделения*, президент международной общественной организации «Ассоциация по патологии шейки матки и кольпоскопии». ORCID: 0000-0002-7643-8346.

• ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: +7 (495) 531-44-44. E-mail: secretariat@oparina4.ru.

AUTHORS INFORMATION

Iurova Mariia Vladimirovna, Candidate of Medical Sciences, obstetrician-gynecologist, oncologist, research fellow, assistant at the Department of Obstetrics, Gynecology, Perinatology and Reproducology of Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University) of the Ministry of Health of Russia. ORCID: 0000-0002-0179-7635117997.
Kordys Arina Alekseevna, resident. ORCID: 0009-0003-9170-706X.
Sultanova Gunel Shakhruzovna, Obstetrician-gynecologist, Resident of the Department of Obstetrics, Gynecology, Perinatology and Reproducology, First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov (Sechenov University) of the Ministry of Health of the Russian Federation.
Abakarova Patimat Rapievna, Candidate of Medical Sciences, Obstetrician-gynecologist, Senior Researcher at the Scientific and Outpatient Department. ORCID: 0000-0002-8243-5272.
Sycheva Elena Gennadievna, Ph.D., doctor. ORCID: 0000-0002-2527-7853.
Prilepskaya Vera Nikolaevna, Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Scientific Outpatient Department*, President of the international public organization «Association for Cervical Pathology and Colposcopy». ORCID: 0000-0002-7643-8346.

• National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov of the Ministry of Health of the Russian Federation. Address: 117997, Moscow, 4, Akademika Oparina St. Phone: +7 (495) 531-44-44. E-mail: secretariat@oparina4.ru.