Л.М. Гордиенко¹,², к.м.н., доцент, А.А. Вялкова¹, д.м.н., профессор, Д.М. Галактионова³, Ю.Е. Плужник¹
¹ ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Оренбург, Россия
² ООО «Медгард», г. Оренбург, Россия
³ ГАУЗ ДГКБ, поликлиника № 2, г. Оренбург, Россия
РЕЗЮМЕ. Проведены литературный обзор, ретроспективный анализ медицинской документации (форма № 112, 003/у), протоколов консультаций эксперта-педиатра-гастроэнтеролога, представлены клинические случаи пациента с внекишечными проявлениями целиакии. Целиакия является актуальной проблемой современного мира и требует своевременной диагностики, эффективных методов лечения и осведомленности врачей различного профиля. К каждому пациенту необходим индивидуальный подход с учетом его метаболических изменений и особенностей его микробиоты, состав и видовое разнообразие которой зависят от рациона питания, зрелости ферментных систем, иммунной составляющей. Необходимо расширять круг дифференциально-диагностического поиска не только среди детей с синдромом мальабсорбции, но и в группах риска с учетом коморбидности состояния. Строгое соблюдение безглютеновой диеты с коррекцией дефицита витамина D, микроэлементов и вторичной непереносимости лактозы позволит улучшить качество жизни ребенка.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ЦЕЛИАКИЯ, ДЕТИ, СТУЛ, ИНФЕКЦИИ, ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА Д, ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ
ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ / FOR CITATION: Гордиенко Л.М., Вялкова А.А., Галактионова Д.М., Плужник Ю.Е. Внекишечные проявления целиакии в практике врача-педиатра. Медицинский оппонент. 2025; 4 (32): 48–52 [Gordienko L.M., Vyalkova A.A., Galaktionova D.M., Pluzhnik Yu.E. Extra-intestinal manifestations of celiac disease in the practice of a pediatrician. Meditsinskiy opponent = Medical Opponent. 2025; 4 (32): 48–52 (In Russ.)].
UDC 616.34-008.6-056.7-07-053.2
DOI: 10.64831/2619-0001.2025.4.324852
L.M. Gordienko¹,², A.A. Vyalkova¹, D.M. Galaktionova³, Yu.E. Pluzhnik¹
¹ Оренбург State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Оренбург, Russia
² Medgard LLC, Оренбург, Russia
³ GAU DGKB, polyclinic No. 2, Оренбург, Russia
SUMMARY. To conduct a literary review, a retrospective analysis of medical documentation (form No. 112, 003/y), consultation protocols of an expert pediatrician-gastroenterologist, to present a clinical case of a patient with extra-intestinal manifestations of celiac disease. Celiac disease is an urgent problem in the modern world and requires timely diagnosis, effective treatment methods and awareness of doctors of various profiles. An individual approach is necessary for each patient, taking into account his metabolic changes and the characteristics of his microbiota, the composition and species diversity of which depend on the diet, the maturity of enzyme systems, and the immune component. It is necessary to expand the range of differential diagnostic search not only among children with malabsorption syndrome, but also in risk groups, taking into account the comorbidity of the condition. Strict adherence to a gluten-free diet with correction of vitamin D deficiency, trace elements and secondary lactose intolerance will improve the quality of life of the child.
KEYWORDS: CELIAC DISEASE, CHILDREN, STOOL, INFECTIONS, VITAMIN D DEFICIENCY, GASTROINTESTINAL TRACT
В современном мире актуальность проблемы целиакии обусловлена ростом распространенности заболевания среди детского населения [1]. По данным Всемирной ассоциации гастроэнтерологов, частота глютеновой энтеропатии в различных популяциях колеблется от 1:100 до 1:300 [2]. Углубленные исследования целиакии привели к появлению широкого спектра заболеваний, связанных с употреблением в пищу глютена. В настоящее время проявление атипичных форм целиакии приводит к диагностическим трудностям, поздней диагностике и назначению лечения [3].
Целиакия — хроническая генетически детерминированная аутоиммунная Т-клеточная опосредованная энтеропатия, характеризующаяся стойкой непереносимостью специфических белков эндосперма зерна нескольких злаковых культур с развитием атрофической энтеропатии и связанного с нею синдрома мальабсорбции [4].
Основной генетический аспект целиакии с антигенами главного комплекса гистосовместимости человека (HLA), расположенными на хромосоме 6p21, гаплотипы HLA-DQ2 и HLA-DQ8 [5]. Пептиды глютена при целиакии активизируют Т-лимфоциты, приводящие к выработке ряда цитокинов, которые, в свою очередь, способствуют самоподдерживающемуся воспалению [6].
В настоящее время обсуждается роль вирусов в развитии провоспалительной реакции слизистой оболочки тонкой кишки, которая приводит к нарушению толерантности к пероральным антигенам. R. Bouziat было сделано важное открытие — штамм реовируса может привести к развитию целиакии [7]. Реовирус серотипа 1 (тип Lang; TL1) — бессимптомный вирус, блокирующий дифференцировку pTreg и повышающий Th1-тип иммунного ответа к пищевому антигену [8].
Ротавирус (от А до I) — принадлежит к семейству реовирусов и является основной причиной острого гастроэнтерита у младенцев и детей раннего возраста во всем мире. Доказана связь между ротавирусом, развитием аутоиммунных заболеваний, в том числе целиакии [7]. Установлено, что TL1 может нарушать механизм апоптоза, стимулируя воспалительный процесс с выработкой IFN I, нарушая иммунологическую толерантность к пищевому белку и способствуя развитию провоспалительных фенотипов в дендритных клетках [8]. Антитела против ротавируса моделируют гены, участвующие в апоптозе и воспалении, изменяют целостность эпителиального барьера кишечника. Ротавирусная инфекция может поражать широкий спектр мишеней, включая нервную систему, печень, поджелудочную железу и т.д. [9].
Клиническая картина целиакии отличается многообразием (табл. 1), возникновением как гастроэнтерологических, так и внекишечных симптомов. Усложняют диагностику клинический полиморфизм и случаи бессимптомного течения болезни, поэтому целиакия часто остается не диагностированной [6].
Герпетиформный дерматит Дюринга — один из самых ярких и характерных специфических симптомов целиакии, который проявляется выраженным зудом и полиморфными, папулезно-везикулезными высыпаниями на неизмененных или отечных эритематозных участках кожи, при этом типичные симптомы мальабсорбции могут отсутствовать [10]. У пациентов с целиакией целый ряд неспецифических признаков поражения кожных покровов, характерных для полигиповитаминоза: нарушение трофики кожи в виде ксероза, шелушения, снижения тургора.
При нарушении всасывания витаминов А, В, С, К и жирных кислот кожа становится сухой, шероховатой, развивается фолликулярный гиперкератоз, возникают трещины (особенно часто на подошвах), застойная гиперемия [10]. Вследствие дефицита железа в организме происходит повреждение, ломкость волос и ногтей. Ногтевые пластинки становятся атрофичными, замедляется их рост, образуются поперечные борозды («линии Бо»). Ногти тусклые, истонченные, с поперечной исчерченностью, расслаиваются. Могут возникать изменения формы ногтей по типу часовых стекол и утолщение дистальных фаланг пальцев рук — «симптом барабанных палочек» [11].
Наряду с тяжелым началом заболевания у детей младшего возраста часто наблюдается задержка физического и полового развития. Патогенез задержки роста при целиакии до сих пор остается до конца неизученным. Предполагается, что к задержке роста приводит комбинация факторов: мальабсорбция, нарушения гипоталамо-гипофизарной системы и нечувствительность к гормону роста [12]. У пациентов с целиакией возможно аутоиммунное поражение гипофиза (аутоиммунный гипофизит), приводящее к гипопитуитаризму и задержке роста [13]. Исследованиями доказано обнаружение аутоантител к гипофизу и гипоталамусу у детей с целиакией и дефицитом гормона роста, у которых не наблюдалось ожидаемых прибавок в росте после назначения элиминационной диеты [14]. Iughetti L. et al. предположили наличие аутоиммунного поражения гипофиза у этих детей с целиакией [15]. Delvecchio M. et al. также связывают высокие титры антител к гипофизу и задержку роста у детей с диагнозом целиакия [16].
Можно использовать различные стратегии скрининга учитывая опыт зарубежных и российских коллег: это может быть и массовый скрининг детей, и скрининг детей из групп риска. Диагноз целиакии основывается на сочетании клиники, позитивных результатов серологических исследований и характерной гистологической картины при биопсии двенадцатиперстной кишки на глютеновой диете. Диагноз целиакии у детей и подростков с клиникой, предполагающей целиакию, может быть выставлен без биопсии при условии высокого уровня антител к тканевой трасглутаминазе (более 10 раз от верхней границы нормы), наличии положительных антител к эндомизию (IgA-EMA) и наличии HLA-DQ2/8 гаплотипа. Диагноз подтверждается снижением антител и клиническим ответом на безглютеновую диету [4].
В настоящее время ведущим методом лечения целиакии и профилактики ее осложнений является строгая пожизненная безглютеновая диета. Даже небольшое количество глютена (около 50 мг/сут), полученное с пищей, способно спровоцировать рецидив симптомов у пациента с ранее контролируемым течением заболевания, а также вызвать изменения в слизистой оболочке тонкой кишки даже при отсутствии симптомов [17]. Безглютеновая диета служит эффективным способом длительного поддерживающего лечения, корректирует витаминный, электролитный и гидролитический баланс, нарушенный вследствие мальабсорбции [18].
«Скрытый» глютен могут содержать (зависит от рецептуры производителя): вареные колбасы, сосиски, полуфабрикаты из измельченного мяса и рыбы; многие мясные, рыбные консервы, в особенности в томатном соусе; многие овощные и фруктовые консервы, в том числе томатные пасты, кетчупы, баклажанная и кабачковая икра; некоторые сорта мороженого, йогуртов, творожные сырки и пасты, мягкие и плавленые сыры, маргарины с глютеносодержащими стабилизаторами; некоторые виды уксусов и салатных соусов, майонезов; соевые соусы; многокомпонентные сухие приправы и пряности; концентрированные сухие супы, бульонные кубики, картофельное пюре быстрого приготовления; картофельные и кукурузные чипсы; замороженный картофель «фри»; некоторые виды чая, кофе и какао-смеси для быстрого приготовления (быстрорастворимые); кукурузные хлопья при использовании ячменного солода; имитации морепродуктов — «крабовые палочки», «крабовое мясо»; карамель, соевые и шоколадные конфеты с начинкой, восточные сладости, повидло промышленного производства [4].
У пациентов с целиакией строгое и пожизненное соблюдение безглютеновой диеты вызывает ремиссию и приводит к частичному или полному заживлению слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки [19]. Также существуют некоторые свидетельства того, что данная диета может даже снизить риск злокачественных новообразований у этих пациентов. Однако эти преимущества сопровождаются некоторыми недостатками, включая негативное воздействие на качество жизни, психологические проблемы, страх перед непроизвольным/необратимым потреблением глютена, возможную нехватку витаминов и минералов, метаболический синдром, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний и часто сильные запоры [20].
При целиакии медикаментозная терапия носит вспомогательный характер, в ряде случаев жизненно необходима. В основном она направлена на коррекцию метаболических нарушений, развившихся на фоне синдрома мальабсорбции. Коррекция процессов переваривания проводится назначением препаратов высокоактивных микрокапсулированных панкреатических ферментов (панкреатин). При необходимости рекомендуется проведение коррекции нарушений кишечной микрофлоры [21].
Пациентов с впервые установленным диагнозом целиакии рекомендуется обследовать и своевременно скорректировать дефициты микронутриентов (железа, кальция, фолиевой кислоты, витамина D, витамина В₁₂) (табл. 2).
У детей при различной патологии дефицитные состояния являются риском развития целиакии. Витамин D может препятствовать развитию и течению целиакии благодаря своим иммунотропным свойствам. При целиакии пептиды глиадина, оказывая действие на актин и ZO-1, приводят к повышению проницаемости кишечника и поступают в собственную пластинку его слизистой оболочки, где дезаминируются тканевой трансглутаминазой и связываются с лейкоцитарными антигенами человека (HLA-DQ2 и HLA-DQ8) на антигенпрезентирующих клетках CD4+. Т-клетки активируются, и возникает воспалительная реакция за счет секреции цитокинов Th1, что приводит к классическим поражениям слизистой оболочки. На эти иммунные изменения может существенно влиять витамин D, снижая стимулирующую способность Т-клеток и возвращая ответ Th1 к более толерантному варианту [5].
Эссенциальным микроэлементом, определяющим важнейшие биологические функции в организме человека, является железо. Началом развития целиакии являются дистрофические изменения покровных тканей, миалгия и мышечная гипотония вследствие дефицита миоглобина и снижения активности ферментов дыхательной цепи, сидеропенический субфебрилитет, извращенное обоняние и вкус [11].
Дефицит кальция у детей способствует возникновению синдрома мальабсорбции, вторичной лактазной недостаточности, целиакии, аллергии к белкам коровьего молока [22].
Распространенность дефицита цинка составляет порядка 10 и 20%, однако отдельные страны или отдельные группы лиц характеризуются более высокими показателями. Коррекция дефицита цинка снижает заболеваемость диареей, целиакией, пневмонией и задержку физического развития [23]. Профилактическое применение цинка рассматривается в качестве высокоэффективного и экономически выгодного мероприятия для улучшения здоровья детей [13].
При нарушениях белкового и водно-электролитного обмена рекомендована посниндромная парентеральная коррекция.
Авторами установлена клинико-параклиническая характеристика детей с целиакией.
Половая характеристика: пять девочек (71%) и два мальчика (29%). Распределение по возрасту: преобладают дети от 3 до 7 лет — 57,1%, от 1 года до 3 лет — 42,9%.
Анализ факторов риска показал (n=7), что наследственная отягощенность по патологии желудочно-кишечного тракта (99), нарушение микробиоты кишечника с рождения (90%), раннее искусственное вскармливание (65%), пищевая аллергия к белкам коровьего молока (50%), острые кишечные инфекции (ротавирусная инфекция, вирус Эпштейн–Барра, энтеровирус) (45%), хроническая гипоксия плода (анемии и токсикозы при беременности) (40%), раннее введение глютеносодержащих продуктов (25%), антибактериальная терапия до 3 лет (16,8%) в определенной степени влияют на развитие целиакии у детей.
В структуре форм целиакии преобладает атипичная (57% детей), типичных было меньше (43% детей). Гастроэнтерологический статус представлен следующими нозологиями: функциональная диспепсия (78%), СРК с абдоминально-болевым синдромом (63%), младенческие колики (29%), запоры (24%).
У пациентов установлены внекишечные проявления в виде: железодефицитной анемии (ЖДА) — пять пациентов (71,4%), дефектов зубной эмали, кариеса — четыре пациента (57,1%), кожного синдрома (атопический дерматит, псориаз) — четыре пациента (57,1%), задержка физического развития — один пациент (14,2%).
Проведено клинико-параклиническое обследование данной группы пациентов с серологическим исследованием — семь пациентов (100%), эндоскопическое обследование — шесть пациентов (85,7%), генетическое исследование — один пациент (14,2%).
Таким образом, авторами установлено наряду с данными генетического обследования с антигенами главного комплекса гистосовместимости человека (HLA), расположенными на хромосоме 6p21, гаплотипы HLA-DQ2 и HLA-DQ8 многофакторное влияние, а также различные гастроэнтерологические нарушения в дебюте заболевания в сочетании с внекишечными проявлениями.
Клинический случай, пациентка А. — 6 лет 11 месяцев с диагнозом: целиакия. Маломанифестная. Атипичная форма. Атопический дерматит, детская форма. Ксероз. Железодефицитная анемия, гипохромная, средней степени тяжести. Недостаточность витамина D. Жалобы: на периодические боли в животе вокруг пупка, снижение аппетита, малую прибавку в весе.
Анамнез жизни: Ребенок от второй беременности, вторых срочных родов, физиологические роды, беременность протекала на фоне анемии, токсикоза. Масса при рождении — 3940 г, рост — 55 см. Апгар 7/8. Росла и развивалась соответственно возрасту, привита по возрасту. Отягощен аллергологический анамнез (до года атопический дерматит, младенческая форма), генетический анамнез по патологии ЖКТ — у мамы гастрит. Отсутствовало динамическое медицинское наблюдение за ребенком в связи с профессией отца — военнослужащий (наблюдались в дальних гарнизонах). Масса на момент осмотра — 14 кг 980 г, рост — 106 см. ИМТ =14, 2.
Анамнез заболевания. Дебют заболевания на втором году жизни, после перенесенной острой кишечной инфекции у ребенка длительно сохранялся диарейный синдром, а также мама отметила увеличение в объеме живота. У ребенка в течение последующего времени имели место рецидивирующий абдоминальный синдром (чаще боли в проекции пупка), диспептический синдром в виде жидкого стула с примесью слизи и неперевариваемых кусочков пищи, сниженный аппетит, дефицит веса и анемия. Впервые к гастроэнтерологу обратились в мае 2023 г. в возрасте 6 лет 11 месяцев. Проведено обследование на предмет исключения паразитарной инфекции и глютеновой непереносимости. Паразитоз исключен.
Объективно. Состояние средней тяжести за счет диспептического, абдоминального болевого, сидеропенического синдромов. Кожные покровы бледного цвета, сухость вокруг носогубного треугольника, периорбитальные тени. Подкожно-жировая клетчатка распределена равномерно, истончена на передней брюшной стенке. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Дыхание через нос свободное. Зев не гиперемирован. В легких дыхание везикулярное. Хрипов нет. Область сердца не изменена. Тоны сердца ясные, громкие, ритмичные. Аппетит снижен. Язык «географический», умеренно обложен белым налетом по всей поверхности. Гнилостный запах из ротовой полости не определяется. Живот умеренно увеличен в размере. Край печени мягкий, эластичный, не выступает из-под края реберной дуги. Пузырные симптомы отсутствуют. Селезенка не пальпируется. Стул полуоформленный, 6 раз в сутки, по Бристольской шкале № 5 с примесью слизи. Физическое развитие: низкая масса при нормальной длине тела. ИМТ = 14,2 — снижен.
Результаты лабораторного исследования: общий анализ крови: гемоглобин — 97 г/л, эритроциты — 3,2*10^12 /л, цветной показатель — 0,80 –гипохромная анемия легкой степени тяжести. Копрограмма: стеаторея, амилорея, креаторея. 25(ОН)Д3 = 15 нг/мл — дефицит.
Результаты серологического исследования: АТ к тканевой трансглютаминазе IgA=54 (норма интерпретации: 0–10 Ед/мл); АТ к тканевой трансглютаминазе IgG=85 (норма интерпретации: 0–10 Ед/мл); АТ к эндомизию, IgA титр < 1:10; Определение anti-tTG в сыворотке крови у детей: — anti-tTG Ig A >10, Ig M, IgG >10.
Родители отказались от эндоскопического обследования, в связи с этим была проведена генетическая диагностика (HLA-типирование): наличие аллелей HLA-DQ2/DQ8 — результат положительный.
На фоне безглютеновой диеты, коррекции микробиоты, дефицита витамина D, железа — положительная динамика.
Особенностью клинического случая являются: отягощенный аллергологический анамнез в раннем возрасте и генетический анамнез; поздняя диагностика и отсутствие динамического медицинского наблюдения за пациентом; маломанифестная клиническая картина с преобладанием внекишечных проявлений.
К каждому пациенту необходим индивидуальный подход с учетом метаболических изменений и особенностей его микробиоты, состав и видовое разнообразие которой зависят от рациона питания, зрелости ферментных систем, иммунной составляющей. Необходимо расширять круг дифференциально-диагностического поиска не только среди детей с синдромом мальабсорбции, но и в группах риска с учетом коморбидности состояния. Строгое соблюдение безглютеновой диеты с коррекцией дефицита витамина D, микроэлементов и вторичной непереносимости лактозы позволит улучшить качество жизни ребенка [24, 25].
| Заболевания эндокринной системы | Сахарный диабет 1-го типа Аутосомные заболевания щитовидной железы Болезнь Аддисона Нарушения репродуктивной функции |
| Заболевания сердечно-сосудистой системы | Идиопатическая дилактационная кардиомиопатия Аутоиммунный миокардит |
| Заболевания гепатобилиарной системы | Первичный билиарный цирроз Аутоиммунный гепатит Аутоиммунный холангит Болезнь Коновалова-Вильсона |
| Другие заболевания | IgA-нефропатия (нефрит Берже) Ревматоидный артрит Псориаз Синдром Шенгрена Рассеянный склероз Болезнь Крона Язвенный колит Селективный дефицит IgA |
| Хромосомные аномалии | Синдром Дауна Синдром Шершевского-Тернера Синдром Вильмса |
| Другое | Родственники первой степени родства (родители, сибсы) больного целиакией |
| Нозологии | Витамин D₃ Недостаточность | Витамин D₃ Дефицит | Fe Ферритин | Zn | Mg |
| ПАКБ n=38 | 38,4% | 17,7% | 15,4% | 5,2% | 7,1% |
| Запоры n=36 | 39,4% | 24,4% | 38,5% | 12,1% | 1,8% |
| Атопический дерматит n=32 | 41% | 32,4% | 24,4% | 34,4% | 1,4% |
| СДК и абдоминальный синдром n=30 | 66,4% | 54,2% | 28,4% | 21,4% | 42,4% |
Вклад авторов. Л.М. Гордиенко, А.А. Вялкова, Д.М. Галактионова, Ю.Е. Плужник: разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи, статистический анализ полученных данных, написание текста рукописи.
Contribution of the authors: L.M. Gordienko, A.A. Vyalkova, D.M. Galaktionova, Yu.E. Pluzhnik: development of research design, obtaining data for analysis, review of publications on the topic of the article, statistical analysis of the data obtained, writing the text of the manuscript.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Financing. The study was conducted without sponsorship.
Статья поступила: 02.12.2024. Принята к публикации: 10.01.2025.
Article received: 02.12.2024. Accepted for publication: 10.01.2025.
Гордиенко Любовь Михайловна, к. м. н., доцент кафедры педиатрии имени В.А. Архиреевой. ORCID: 0009-0000-6123-3180, **.
Вялкова Альбина Александровна, д. м. н., профессор кафедры педиатрии имени В.А. Архиреевой. ORCID: 0000-0002-6608-7888.
Галактионова Дарья Михайловна, участковый врач-педиатр. ORCID: 0000-0002-9505-2414**.
Плужник Юлия Евгеньевна, студент группы 20п-06 (506п) педиатрического факультета. ORCID: 0009-0003-9933-6427.
Gordienko Lyubov Mikhailovna, PhD, Associate Professor of the Department of Pediatrics named after V.A. Arkhireeva. ORCID: 0009-0000-6123-3180, **.
Vyalkova Albina Alexandrovna, MD, Professor of the Department of Pediatrics named after V.A. Arkhireeva. ORCHID: 0000-0002-6608-7888.
Galaktionova Darya Mikhailovna, district pediatrician. ORCHID: 0000-0002-9505-2414**.
Pluzhnik Yulia Evgenievna, student of group 20p-06 (506p) of the pediatric faculty. ORCHID: 009-0003-9933-6427.
*Orenburg State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. Address: 6 Sovetskaya str., Orenburg, 460000. Russia. Phone: +7 (3532) 77-61-03. E-mail: orgma@esoo.ru.
**Medgard LLC, Orenburg, Bereg Ural str., 4. Tel.: +7 (3532) 50-03-03.