Особенности внутрипеченочного холестаза у беременных

В.Н. Кузьмин, д.м.н, профессор

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения РФ, г. Москва, Россия

РЕЗЮМЕ. В статье систематизированы современные сведения, касающиеся проблемы внутрипеченочного холестаза у беременных. Представлены варианты и причины развития этого заболевания. Показаны различные методы его лечения. Уделено особое внимание тактике ведения беременности и родов у женщин с внутрипеченочным холестазом.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: БЕРЕМЕННОСТЬ, ЖЕЛТУХА, ВНУТРИПЕЧЕНОЧНЫИ ХОЛЕСТАЗ БЕРЕМЕННЫХ

ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ: Кузьмин В.Н. Особенности внутрипеченочного холестаза у беременных. Медицинский оппонент 2020; 3 (11): 36–41.

UDC 618.-06:616.3-008.51

Features of Intrahepatic Cholestasis in Pregnant Women

V.N. Kuzmin

A.S. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia

SUMMARY. The article systematizes modern information on the problem of intrahepatic cholestasis in pregnant women. The options and reasons for the development of this disease are presented. Various methods of its treatment are shown. Special attention is paid to the tactics of prenatal care and childbirth in women with intrahepatic cholestasis.

KEYWORDS: PREGNANCY, YELLOW SICKNESS, INTRAHEPATIC CHOLESTASIS IN PREGNANT WOMEN

FOR CITATION: Kuzmin V.N. Features of intrahepatic cholestasis in pregnant women. Meditsinskiy opponent = Medical opponent 2020; 3 (11): 36–41.

Введение

Cреди причин возникновения нарушения функции печени у женщин является внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ). Этиология ВХБ неизвестна, предполагается, что в его основе лежит генетическая предрасположенность к необычной холестатической реакции на продуцируемые во время беременности эстрогены [8]. Внутрипеченочный холестаз беременных считается относительно доброкачественным холестатическим заболеванием, поскольку характеризуется обратимой печеночной дисфункцией и самостоятельно разрешается через 1–3 недели после родов. Может развиться на любом сроке беременности, но чаще в третьем триместре, когда особенно высока концентрация эстрогенов в крови [2,3]. В некоторых случаях кожный зуд, являющийся основным симптомом заболевания, возникает уже на сроке 6−12 недель [4]. Его появление ранее третьего триместра наблюдается у женщин, которые имели признаки внутрипеченочного холестаза во время предыдущих беременностей или же применяли гормональные контрацептивы.

Основными факторами риска развития ВХБ считаются многоплодная беременность, отягощенный семейный анамнез (отмечается в 40−45 % случаев), наличие признаков холестаза в период предыдущей беременности или при приеме оральных гормональных средств контрацепции [16]. Если во время первой беременности женщина заболевает ВХБ, то вероятность его повторения при последующих беременностях составляет 45−70 %. Внутрипеченочный холестаз беременных может развиться и после нескольких беременностей с нормальным течением [4,5].

ВХБ характеризуется началом, как правило, в третьем триместре (реже — во втором), нарастанием клинических проявлений к родам и исчезновением их сразу после них, рецидивирующим характером (не всегда) при повторных беременностях, нередко наличием кожного зуда во время беременностей у матери, сестер. Основное клиническое проявление ВХБ — кожный зуд, опережающий появление желтухи (которая может не развиться). Последняя в основном не интенсивная, сопровождается потемнением мочи, осветлением кала.

Диагностика ВХБ, как правило, не вызывает больших затруднений, особенно при наличии анамнестических данных о рецидивирующем характере холестаза или наследственной предрасположенности. Круг состояний, с которыми должен проводиться дифференциальный диагноз, ограничен болезнями, характеризующимися синдромом холестаза: обтурационной желтухой (ОЖ), холестатической формой острого вирусного гепатита, лекарственным гепатитом, некоторыми формами хронических заболеваний печени. ОЖ исключается на основании клинической картины (отсутствие при ВХБ болевого абдоминального синдрома) и результатов ультразвукового исследования желчевыводящих путей. Острый вирусный гепатит помогают исключить незначительное при ВХБ изменение показателей цитолиза (АСТ/АЛТ) и отсутствие сывороточных вирусных маркеров. Наибольшие трудности представляет дифференциальный диагноз ВХБ с дебютом во время беременности до того латентно протекавшего хронического заболевания печени (ХЗП) — первичного билиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита, хронического гепатита с синдромом холестаза. Нередко диагноз «ХЗП» может быть установлен лишь после разрешения беременности на основании нехарактерного для ВХБ сохранения клинических и лабораторных признаков холестаза и морфологического исследования печени. Проведение биопсии печени во время беременности в таких случаях, как правило, не требуется, так как не влияет на тактику ведения беременной. При ВХБ и при ХЗП прерывание беременности в третьем триместре не показано.

Следует подчеркнуть, что при холестатических формах поражения печени, а также при хроническом гепатите различной этиологии (аутоиммунном, вирусном или лекарственном), сопровождающемся синдромом холестаза, нарастание проявлений холестаза, обусловленное влиянием эстрогенов, наблюдается во втором-третьем триместрах. Нарастание признаков ВХБ приводит к увеличению риска недонашивания плода, мертворождений.

ВХБ характеризуется развитием клинических и лабораторных (с высоким уровнем желчных кислот в сыворотке крови) признаков холестаза, развивающихся, как правило, в третьем триместре беременности и полностью исчезающих после родов.

Связь ВХБ с многоплодной беременностью, при которой риск заболевания возрастает в 5 раз, объясняется большей, чем при одноплодной беременности, продукцией половых гормонов [5].

Исходя из разноречивости имеющихся данных, следует признать, что на сегодняшний день этиология и патогенез внутрипеченочного холестаза беременных изучены недостаточно. Наиболее распространены гормональная и генетическая теории развития патологии, согласно которым в ее основе лежат, во-первых, генетическая предрасположенность к необычной холестатической реакции на продуцируемые во время беременности эстрогены и прогестерон [6], во-вторых, нарушение метаболизма эстрогенов в печени, снижающих образование и выделение желчи. Установлено, что при внутрипеченочном холестазе беременных уровень конъюгированных эстрогенов в сыворотке крови повышен, а экскреция их с желчью и мочой снижена. Эта точка зрения подтверждается данными о частом развитии заболевания на фоне гиперэстрогении при многоплодной беременности [2].

Имеются работы, авторы которых связывают развитие патологии с повышением секреции прогестерона и плацентарных гормонов [7]. В пользу роли данных гормональных факторов свидетельствуют следующие наблюдения [8]: развитие ВХБ в период наивысшей гормональной активности; его исчезновение через несколько суток после рождения ребенка; рецидивы кожного зуда при повторных беременностях, а также в связи с менструациями и приемом эстрогенов; более частое развитие у женщин, применявших до беременности пероральные контрацептивы.

Исследованиями последних лет продемонстрирована генетическая гетерогенность внутрипеченочного холестаза беременных [6, 9]. Не исключается связь заболевания с острой или хронической инфекцией, в т. ч. с вирусными гепатитами С, В, цитомегаловирусной и аденовирусной инфекциями. В частности, отмечают похожие иммунологические изменения при внутрипеченочном холестазе беременных и вирусном гепатите С [10]. Активно изучается роль дефицита витамина Dв развитии ВХБ [11].

Внутрипеченочный холестаз беременных в большинстве случаев относительно не опасен для матери и ребенка. Однако кожный зуд, особенно в ночное время, может привести к расстройству сна, а анорексия и тошнота — к нарушению нормального питания и снижению массы тела беременной. У 20 % женщин с ВХБ развиваются послеродовые кровотечения вследствие дефицита витамина К и нарушения синтеза витамин-K-зависимых факторов свертывания [11].

Избыточное количество желчных кислот в крови пациенток с внутрипеченочным холестазом беременных может стимулировать выделение простагландинов, повышать чувствительность миометрия к окситоцину и его контрактильность, что в 12–44 % случаев вызывает преждевременные роды [5].

ВХБ способствует ухудшению состояния плода (гипоксии, недоношенности, низкому весу при рождении, развитию респираторного дистресс-синдрома (в 10−44 % случаев), патологии печени) или даже его гибели (в 1−3 % случаев) [5]. Механизм токсического воздействия внутрипеченочного холестаза беременных на ребенка в утробе связывают с нарушением плацентарного клиренса фетальных желчных кислот и их отложением в печени плода [14]. Делается предположение, что при ВХБ в результате оте­ка трофобластов ухудшается сцепление плаценты со стенкой матки. Согласно гипотезе итальянских ученых [1], высокие (>10 ммоль/л) уровни желчных кислот у женщин с внутрипеченочным холестазом беременных изменяют действие фосфолипазы A2 в альвеолах младенцев, что приводит к несостоятельности сурфактанта и развитию респираторного дистресс-синдрома у новорожденных.

В послеродовом периоде у пациенток, перенесших ВХБ, повышен риск образования камней в желчном пузыре и клинического манифестирования желчнокаменной болезни. В последующем у них чаще развиваются гепатит С, неалкогольный цирроз печени, холецистит и панкреатит. Риск сочетанных поражений печени у этих женщин также более высокий, чем в популяции [15].

У пациенток с ВХБ более часто встречаются инфекции мочевыводящих путей (ИМП). Имеются данные о том, что около 50 % всех беременных с диагностированной ИМП страдают внутрипеченочным холестазом [13].

В сыворотке крови у пациенток наблюдается значительное увеличение концентрации желчных кислот, что может быть первым и единственным патологическим изменением при ВХБ. Возрастает уровень сывороточной ЩФ (в 7–10 раз), прямого билирубина (в 2−5 раз), ГГТП, холестерина, триглицеридов. Активность трансаминаз чаще нормальная, реже — умеренно увеличенная (в 2−3 раза). Хотя иногда может повышаться значительно (в 8−10 раз). Увеличение активности трансаминаз коррелирует с тяжестью недуга и требует дифференциальной диагностики с рядом других заболеваний печени. Уровень трансаминаз может нарастать на первые-вторые сутки после родов. Это связано с усилением цитолиза на фоне гиперэстрогении. Усиление цитолиза после родов на фоне дефицита витамина К может привести к развитию или манифестации коагулопатии, которая проявляется нарастанием протромбинового времени и АЧТВ.

Все биохимические изменения обычно нормализуются у женщины через 2−6 недель после рождения ребенка. К четырнадцатым-пятнадцатым суткам после родов постепенно снижается уровень транс­аминаз, а к концу первого месяца — уровень холестерина и ЩФ. Тем не менее через год после родов у некоторых женщин уровень холестерина и ЩФ может находиться на верхних границах нормы (или слегка повышен), а также отмечается умеренная гипербилирубинемия. Косвенные признаки внутрипеченочного холестаза беременных (расширение внутрипеченочных желчных ходов и изменение акустической плотности печени) выявляются при проведении УЗИ.

При ведении беременных с ВХБ и определении вида родоразрешения следует исходить из того факта, что состояние и возможность гибели плода напрямую не зависят от тяжести заболевания. В связи с этим большинство клиницистов во многих странах предпочитают выжидательную тактику родоразрешения с тщательным наблюдением за беременной (начиная с 34-й недели). Это еженедельный мониторинг уровня желчных кислот, трансаминаз, билирубина, ЩФ, ГГТП, а также других показателей, характеризующих функциональное состояние печени [2, 14].

Прогноз состояния благоприятный, однако увеличивается частота преждевременных родов. В связи с нарушением всасывания витамина К возможны гипопротромбинемия и повышение риска послеродовых кровотечений.

Беременную с ВХБ необходимо тщательно инструктировать о симптомах преждевременных родов. При сроке 26−28 недель рекомендуется обращать внимание на признаки повышения сократительной активности матки (ее напряжение, тянущая или схваткообразная боль внизу живота). Каждые 3−4 недели с помощью УЗИ оцениваются гестационный возраст и развитие плода. Оптимальный срок родоразрешения пациенток с ВХБ на сегодняшний день не определен. Рекомендуется родовозбуждение на сроке 37−38 недель с предварительной оценкой зрелости легких плода путем исследования околоплодных вод. Но при тяжелом холестазе, протекающем с интенсивной желтухой, выраженными биохимическими изменениями крови, родоразрешение может быть показано уже на 36-й неделе. Другие авторы, напротив, считают, что досрочное родоразрешение следует проводить лишь при появлении признаков гипоксии плода. Роды через естественные родовые пути при внутрипеченочном холестазе беременных не противопоказаны. Кесарево сечение этой категории беременных может быть выполнено в связи с угрожающей или начавшейся асфиксией плода [17].

Тактика лечения

Лечение женщин с ВХБ направлено на ликвидацию симптомов холестаза. Это уменьшение кожного зуда, желтухи, уровня ЩФ, трансаминаз, билирубина и желчных кислот в сыворотке крови, которые способны оказывать патологическое воздействие на организм плода. Эффективное лечение холестаза позволяет пролонгировать беременность и уменьшить риск внутриутробной гибели плода.

Женщинам с ВХБ рекомендуется полноценное 4–5-разовое питание с ограничением содержания жиров, острой и жареной пищи, с обогащением рациона пищевыми волокнами, белком (до 120 граммов в сутки), липотропными ферментами (овсяная и гречневая каши, творог), витаминами группы В, жирорастворимыми витаминами, линолевой и фолиевой кислотами. Важную роль играет достаточный отдых.

В прежние годы для лечения внутрипеченочного холестаза беременных использовались антигистаминные препараты, малые транквилизаторы, фенобарбитал, холестирамин и даже дексаметазон (в тяжелых случаях). В настоящее время они считаются недостаточно эффективными и к тому же имеют значительное число побочных эффектов.

Так, например, антигистаминные препараты, бензодиазепины и малые транквилизаторы уменьшают зуд, но не влияют на биохимические маркеры холестаза и состояние плода [17]. Установлено, что прием дексаметазона при нетяжелом ВХБ нормализует уровень желчных кислот и трансаминаз, значительно снижает зуд. В то же время (с учетом системности эффектов глюкокортикоидов) его использование для лечения внутрипеченочного холестаза беременных требует дальнейшего всестороннего изучения и обсуждения [19].

Снижению уровня желчных кислот в сыворотке крови и уменьшению зуда при ВХБ способствует назначаемый с этой целью после 20–24 недель беременности холестирамин, особенно в сочетании с фитоменадионом и фолиевой кислотой [18]. Он связывает желчные кислоты в кишечнике, препятствуя реабсорбции и способствуя увеличению их выделения с калом. Однако на сегодняшний день установлено, что препарат не влияет на улучшение биохимических показателей печени у беременных с ВХБ и не улучшает состояние плода. Кроме того, побочным действием холестирамина может быть нарушение всасывания жиров, жирорастворимых витаминов и некоторых лекарственных средств. Поэтому у некоторых беременных, принимающих длительно данный препарат, развивается стеаторея, ухудшается усвоение в кишечнике жирорастворимых витаминов, особенно K, нарушается свертываемость крови, усиливается гипопротромбинемия [18]. В связи с этим при назначении холестирамина рекомендуется дополнительно применять витамин К за неделю до предполагаемых родов. Кроме того, необходимо тщательно наблюдать за показателями свертываемости крови.

В некоторых исследованиях последних лет продемонстрирован положительный эффект S-аденозин-L-метионина при выраженной астенизации беременных с внутрипеченочным холестазом. Описана способность S-аденозин-L-метионина подавлять секрецию и отрицательное воздействие эстрогенов на обмен желчных кислот, способствовать не только уменьшению зуда, но и нормализации биохимических показателей крови [19].

Положительный эффект наблюдается у некоторых пациенток с ВХБ при применении препаратов артишока. Однако все гепатопротекторы, в т. ч. растительные, нужно назначать чрезвычайно осторожно, под контролем активности ЩФ, ГГТП, трансаминаз, АЧТВ (не реже двух раз в неделю), поскольку их применение (особенно фосфолипидсодержащих гепатопротекторов) может способствовать нарастанию холестаза, цитолитического синдрома, повышению кровоточивости и развитию ДВС-синдрома во время беременности или в раннем послеродовом периоде.

Так как у женщин с ВХБ повышен риск послеродовых кровотечений из-за сниженной абсорбции витамина К, в схему лечения рекомендуется включать препараты витамина К в инъекциях за 3 дня до родов и в раннем послеродовом периоде. При развитии кровотечения в раннем послеродовом периоде по показаниям проводится переливание свежезамороженной плазмы и эритроцитарной массы.

В последние десятилетия накоплен значительный опыт по использованию урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) для лечения заболеваний, сопровождающихся холестазом, в том числе для лечения внутрипеченочного холестаза беременных. Установлено, что благодаря своей гидрофильности УДХК способствует защите от повреждения желчных протоков гидрофобными желчными кислотами и стимулирует экскрецию всех гепатотоксичных компонентов [20]. Тем самым устраняются предпосылки для клинического манифестирования внутрипеченочного холестаза беременных. В качестве основного патогенетического средства при внутрипеченочном холестазе применяется урсодеоксихолевая кислота (препарат «Урсосан»). В последнее десятилетие проведен целый ряд исследований (в том числе контролированных, включивших десятки беременных женщин) клинического и биохимического эффекта урсодезо­ксихолевой кислоты при этом состоянии. При биохимических исследованиях показано, что общий уровень желчных кислот (и в первую очередь уровни токсичных конъюгированных холевой и дезоксихолевой кислот) существенно ниже у пациенток, которым назначался препарат «Урсосан», не только в сыворотке крови, но и в пуповинной крови и амниотической жидкости, а также в молозиве по сравнению с соответствующими уровнями у  женщин с холестазом беременных, не получавших ранее лечения. Применение данного средства в третьем триместре беременности облегчает зуд, улучшает состояние матери, не вызывая при этом побочных эффектов, и существенно улучшает прогноз для плода [21].

Урсодезоксихолевая кислота — это естественная нетоксичная гидрофильная желчная кислота, являющаяся составной частью пула желчных кислот человека. Механизмы ее действия многообразны и до конца не изучены. Основными являются цитопротективный и холеретический эффекты, обусловленные изменением пула желчных кислот с вытеснением урсодезоксихолевой кислотой токсичных первичных желчных кислот (таких как хенодезоксихолевая, дезоксихолевая, литохолевая), всасывание которых в кишечнике тормозится. Кроме того, урсодезоксихолевая кислота обладает иммуномодулирующим действием. Показано, что ее применение приводит к снижению экспрессии антигенов HLA I и II классов на гепатоцитах, клетках билиарного эпителия, к сокращению продукции провоспалительных цитокинов [20, 21]. Урсодезоксихолевая кислота обладает также антиапоптозным и антиоксидантным эффектами. Благодаря торможению всасывания холестерина в кишечнике, подавлению его синтеза в печени и уменьшению секреции в желчь урсодезоксихолевая кислота снижает насыщенность желчи холестерином. Она повышает растворимость холестерина в желчи и уменьшает литогенный индекс желчи. Препараты УДХК включены в обязательный перечень назначений, утвержденный Минздравом России в клинических рекомендациях по лечению внутрипеченочного холестаза у беременных (2019).

Выбор медикаментозных средств, которые могут быть применены во время беременности, крайне ограничен. Тем важнее узаконить использование препаратов, экспериментально и клинически доказавших свою эффективность и безопасность.

Сегодня для лечения заболеваний печени с успехом используют энтеросорбенты. Энтеросгель имеет ряд преимуществ по сравнению с другими сорбентами и лишен присущих им недостатков. Его высокая сорбционная активность сочетается с избирательностью действия [22]. Препарат связывает и выводит только среднемолекулярные токсические вещества (включая билирубин и его производные, холестерин), а также болезнетворные микробы и некоторые вирусы. Он не травмирует слизистую оболочку желудка и кишечника, в отличие от угольных энтеросорбентов, не накапливается в организме, не имеет противопоказаний и побочных эффектов [23]. То есть является безопасным препаратом. Все это позволило ему занять лидирующие позиции среди средств сорбционно-детоксикационного действия. Использование лекарственного препарата «Энтеросгель» при лечении холестаза привело к статистически достоверному сокращению продолжительности желтухи, а также к уменьшению активности АлАТ. У беременных, применяющих это средство, не отмечено побочных эффектов и осложнений терапии, связанных с данным лекарством [24]. С появлением новой лекарственной формы энтеросгеля — пасты для перорального применения, обладающей улучшенными лечебными и потребительскими свойствами, открываются новые возможности для применения энтеросорбции в гепатологии.

При включении энтеросорбентов в комплексную терапию больных с неинфекционным гепатитом и гепатохолециститом быстрее нормализуются биохимические показатели: уровень холестерина, липопротеидов, билирубина, мочевины, трансаминаз, щелочной фосфатазы, острофазовых белков, СОЭ, устраняется лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево и т. д. [25]. Это сопровождается и клиническим улучшением cостояния больных: повышается аппетит, исчезают кожный зуд и слабость, нормализуется стул. При хронических заболеваниях печени положительное действие обусловлено адсорбцией желчных кислот. Применяются энтеросорбенты курсом — по 10–15 дней с перерывами на один-полтора месяца. Наибольший эффект достигается при сочетании стимуляции желчеотделения и энтеросорбции.

Выводы

Таким образом, при развитии внутрипеченочного холестаза во время беременности прогноз состояния благоприятный, однако увеличивается частота преждевременных родов. В связи с нарушением всасывания витамина К возможны гипопротромбинемия и повышение риска послеродовых кровотечений. Кроме того, следует подчеркнуть, что при холестатических формах поражения печени, а также при хроническом гепатите различной этиологии (а­утоиммунном, вирусном или лекарственном), сопровождающемся синдромом холестаза, нарастание его проявлений, обусловленное влиянием эстрогенов, наблюдается во втором-третьем триместрах. Нарастание признаков этого заболевания у беременных приводит к увеличению риска невынашивания плода, мертворождений.

Развитие нарушений функции печени во время беременности может быть обусловлено заболеваниями, различными не только по этиологии, но и по степени тяжести и, соответственно, по прогнозу для матери и плода. Дифференциальный диагноз при разных формах холестаза у беременных чрезвычайно важен для определения тактики ведения и лечения таких пациенток с целью успешного исхода беременности.

Литература/References

1. Zecca E. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and neonatal respiratory distress syndrome. Pediatrics 2006; 117: 1669–1672.
2. Lammert F. Intrahepatic cholestasis of pregnacy: molecular pathogenesis, diagnosis and management. J. Hepatol. 2000; 33: 1012–1021.
3. Beuers U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Orphanet J. Rare Dis. 2007; 2: 26.
4. Fagan E.A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Clin. Liver Dis. 2002; 3: 603–632.
5. Roponen A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy — genetic background, epidemiology and hepatobiliary consequences. Academic Dissertation. Helsinki University Central Hospital. 2006; 10: 22–25, 42.
6. Pauli-Magnus C., Meier P.J., Stieger B. Genetic determinants of drug- induced cholestasis and intrahepatic cholestasis of pregnancy. Semin. Liver Dis. 2010; 30 (2): 147–59.
7. Reyes H., Sjövall J. Bile acids and progesterone metabolites in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Ann. Med. 2003; 32 (2): 94–106.
8. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. М., 1999. 815 с. [Shekhtman M.M. Guide to extragenital pathology in pregnant women. M., 1999. 815 p.
   (In Russ.)].
9. Painter J.N., Savander M., Ropponen A. et al. Sequence variation in the ATP8B1 gene and intrahepatic cholestasis of pregnancy. Eur. J. Hum. Genet. 2005; 13: 435–439.
10. Paternoster D.M., Fabris F., Palu G. et al. Intra-hepatic cholestasis of pregnancy in hepatitis C virus infection. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2002; 81: 99–103.
11. Wikström S.E., Marschall H.U. Decreased 1,25-dihydroxy vitamin D levels in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2010; 89 (11): 1420–3.
12. Beuers U., Pusl T. Intrahepatic cholestasis of pregnancy — a heterogeneous group of pregnancy-related disorders? Hepatology 2006; 43: 647–649.
13. Riely C.A., Bacq Y. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy. Clinics in Liver Disease 2004; 8: 167–176.
14. Rioseco A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. A retrospective case — control study of perinatal outcome. Obstet. Gynecol. 2002; 170: 890–895.
15. Ropponen A., Sund R., Riikonen S. et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy as an indicator of liver and biliary diseases: a population-based study. Hepatology 2006; 43: 723–728.
16. Горшкова З.А. Внутрипеченочный холестаз беременных. Med. Amicus 2005; 5: 36. [Gorshkova Z.A. Intrahepatic cholestasis in pregnant women. Med. Amicus 2005; 5: 36. (In Russ.)].
17. Bacq Y. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. In: Rose B.D., editor. UpToDate. Waltham, MA; 2006.
18. Kondrackiene J. Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid versus cholestyramine in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology 2005; 129: 894–901.
19. Glantz A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial comparing dexamethasone and ursodeoxycholic acid. Hepatol. 2005; 42: 1399–1405.
20. Mazzella G. Ursodeoxycholic acid administration in patients with cholestasis of pregnancy: effect on primary bile acids in babies and mothers. Hepatology 2001; 33: 504–508.
21. Zhang L., Liu X.H., Qi H.B. et al. Ursodeoxycholic acid and S-adenosylmethionine in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: a multi-centered randomized controlled trial. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sciences 2015; 19 (19): 3770–6.
22. Козлов П.В. Применение пероральных энтеросорбентов в акушерской практике. Медицинский оппонент 2019; 3 (7): 77–79. [Kozlov P.V. The use of enterosorbents in obstetric practice. Meditsinskiy opponent = Medical opponent 2019; 3 (7): 77–79. (In Russ.)].
23. Гусак Ю.К., Чикин В.Г., Хованов А.В. и др. Антенатальная гибель плода: клинико-биохимические параллели и особенности родоразрешения. Эффективная фармакотерапия 2020; 16 (22): 38–43. [Gusak Yu.K., Chikin V.G., Khovanov A.V. at al. Antenatal fetal death: clinical and biochemical parallels and features of delivery. Effective pharmacotherapy 2020; 16 (22): 38–43.
    (In Russ.)].
24. Павлов А.И., Хованов А.В., Хаваншанов А.К. и др. Место современной энтеросорбции в лечении и профилактике алкогольной болезни печени. Эффективная фармакотерапия 2019; 15 (18): 36–41. [Pavlov A.I., Khovanov A.V., Khavanshanov A.K. et al. The place of modern enterosorption in the treatment and prevention of alcoholic liver disease. Effective pharmacotherapy 2019; 15 (18): 36–41. (In Russ.)].
25. Howell C.A., Mikhalovsky S.V., Markaryan E.N., Khovanov A.V. Investigation of the adsorption capacity of the enterosorbent Enterosgel for a range of bacterial toxins, bile acids and pharmaceutical drugs. Scien. Rep. 2019; 1 (9): 5629.

Вклад автора. В.Н. Кузьмин: разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи, статистический анализ полученных данных, написание текста рукописи.

Author contribution. V.N. Kuzmin: development of research design, obtaining data for analysis, reviewing publications on the topic of the article, statistical analysis of the data obtained, paper writing.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Financing. The study was performed without external funding.

Статья поступила: 16.11.2020.

Принята к публикации: 19.11.2020.

Article received: 16.11.2020.

Accepted for publication: 19.11.2020.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Кузьмин Владимир Николаевич, д.м.н., профессор кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; президент Европейского общества
по инфекционным заболеваниям в акушерстве
и гинекологии (ESIDOG) в России.
Адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Телефон: +7 (495) 609-67-00. E-mail: msmsu@msmsu.ru.

AUTHOR INFORMATION

Kuzmin Vladimir Nikolaevich, PhD, Professor
of the Department of Reproductive Medicine
and Surgery, A.S. Yevdokimov Moscow State University
of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia; President
of the European Society for Infectious Diseases
in Obstetrics and Gynecology (ESIDOG) in Russia.
Address: 127473, Moscow, Delegatskaya St., 20, building 1.
Phone: +7 (495) 609-67-00. E-mail: msmsu@msmsu.ru.